Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
Reducción incierta de la mortalidad cardiovascular, con riesgos establecidos e injustificados
No es aceptable
Un ensayo clínico aleatorizado de doble ciego comparó al icosapento de etilo con la parafina líquida; incluyó a más de 8.000 pacientes tratados con estatinas que padecían hipertrigliceridemia y que tenían factores de riesgo cardiovascular. El icosapento de etilo (que libera un ácido graso omega-3 en el tubo digestivo) pareció reducir levemente la mortalidad cardiovascular sin reducir la mortalidad por todas las causas. Pero estos resultados pierden solidez por haber elegido a la parafina líquida como fármaco comparativo, ya que podría haber favorecido al icosapento de etilo. No se dispone de resultados detallados sobre los pacientes con un riesgo particularmente alto por haber padecido episodios cardiovasculares previos. Para la prevención primaria cardiovascular, el icosapento de etilo no parece mejorar los resultados clínicos. Sus efectos adversos incluyen arritmias (fibrilación auricular y flutter auricular) y hemorragias que pueden ser graves. En la práctica, es mejor evitar estos riesgos en vista de la evaluación poco favorecedora del icosapento de etilo; también es mejor evitar los suplementos de omega-3 y adoptar en su lugar una dieta de tipo mediterránea.
VAZKEPA – icosapento de etilo cápsulas blandas
Amarin Pharmaceuticals
Comparar antes de decidir
Generalmente, la hipertrigliceridemia se define como una concentración plasmática mayor a 1,7 mmol/l (1,5 g/l). Uno de sus riesgos es que puede provocar pancreatitis aguda, en especial cuando los niveles de triglicéridos sobrepasan los 5,6 mmol/l (5 g/l). La mayoría de los pacientes con hipertrigliceridemia también tienen niveles altos de colesterol LDL en sangre y niveles bajos de colesterol HDL. La hipertrigliceridemia se suele asociar a un riesgo mayor de episodios cardiovasculares, aunque no se ha establecido claramente un vínculo causal. Por ejemplo, en los pacientes con algunas formas genéticas de hipertrigliceridemia, el riesgo cardiovascular no aumenta [1].
Para reducir el riesgo de episodios cardiovasculares en un paciente con o sin hipertrigliceridemia que tiene un riesgo alto, las primeras medidas que se deben implementar no son farmacológicas: incluyen la dieta mediterránea, la actividad física, etc. [2,3].
Para los pacientes que ya han padecido un episodio cardiovascular (es decir, en la prevención secundaria), se ha demostrado que la pravastatina y la simvastatina son eficaces para reducir el riesgo de un nuevo episodio cardiovascular en pacientes con un colesterol LDL sérico mayor a 2,6 mmol/l (1,0 g/l) antes del tratamiento, sobre todo entre los que tienen un historial de cardiopatía coronaria [3]. Varios reductores de lípidos reducen los niveles séricos de triglicéridos y se suelen ofrecer como complemento de un tratamiento con estatinas, aunque su beneficio clínico es, como mucho, modesto. Combinar una estatina con ezetimiba, un inhibidor de la absorción intestinal del colesterol, reduce levemente el riesgo de infarto del miocardio (no mortal) en comparación con la simvastatina sola, pero sin reducir la mortalidad por todas las causas o la mortalidad cardiovascular [4]. Combinar una estatina con un fibrato (incluyendo el gemfibrozil) puede provocar efectos adversos graves, en especial musculares, y no se ha demostrado que reduzca la incidencia de los episodios cardiovasculares [5]. Añadir evolocumab o alirocumab (anticuerpos monoclonales que se dirigen contra la proteína PCSK9) a una estatina parece reducir levemente el riesgo de episodios cardiovasculares, pero no se ha demostrado claramente que reduzca la mortalidad por todas las causas o la mortalidad cardiovascular [6,7].
Para los pacientes que no tienen historia de enfermedad cardiovascular, el beneficio del tratamiento preventivo con estatinas (es decir, prevención primaria) no es tan claro [8].
Varios ensayos clínicos que incluyeron a decenas de miles de pacientes no descubrieron evidencia de que los medicamentos que contienen ácidos grasos omega-3 —por lo general, una combinación de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA)— sean eficaces para la prevención primaria o la secundaria, pero sí pueden provocar fibrilación auricular o flutter auricular [2,9,10]. En la UE, los permisos de comercialización de estos medicamentos se revocaron a finales de 2018 [11].
¿Qué hay de nuevo?
El icosapento de etilo es un éster del EPA que se obtiene del aceite de pescado. Tras su administración oral, se hidroliza durante el proceso de absorción, después de lo cual el EPA, su metabolito activo, se absorbe en el torrente sanguíneo [12].
Se asegura que el icosapento de etilo produce varios efectos sobre el metabolismo de los lípidos, y que también tiene efectos como antiagregante plaquetario, antioxidante y antiinflamatorio [12]. Ha sido autorizado en la UE, en combinación con el tratamiento con estatinas, para reducir el riesgo de episodios cardiovasculares en adultos con hipertrigliceridemia y con un historial de episodios cardiovasculares (prevención secundaria), o con diabetes y al menos un factor de riesgo cardiovascular más (prevención primaria) [12].
Además de reducir los triglicéridos, cuando se usa para la prevención primaria o secundaria ¿el icosapento de etilo reduce la incidencia de episodios cardiovasculares y muerte en estos pacientes? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
No produce efectos en la mortalidad por todas las causas. La mayoría de los datos de las evaluaciones clínicas del icosapento de etilo provienen del ensayo clínico aleatorizado de doble ciego llamado “Reduce-it”, en el que se lo comparó con la parafina líquida; incluyó a 8.179 pacientes de diferentes lugares del mundo [12]. En el informe de evaluación que se hizo público, la EMA señaló que, en este ensayo clínico, la elección del fármaco comparativo puede haber favorecido al icosapento de etilo, ya que es posible que la parafina líquida tenga un impacto negativo sobre el riesgo cardiovascular [7,12].
La mitad de los pacientes tenían 64 años o más. Todos estaban tomando una estatina y tenían niveles plasmáticos de triglicéridos de entre 1,53 mmol/l (1,35 g/l) y 5,64 mmol/l (5 g/l), y niveles de colesterol LDL de entre 1,04 mmol/l (0,40 g/l) y 2,60 mmol/l (1 g/l). Aproximadamente el 70% de los pacientes ya habían padecido un episodio cardiovascular (incluyendo infarto del miocardio, angina inestable o ictus). Los demás pacientes no tenían un historial de episodios cardiovasculares, pero sí padecían diabetes (por lo general, tipo 2) y se consideraba que tenían un riesgo cardiovascular mayor porque tenían al menos un factor de riesgo más (a). Antes de la aleatorización, se dividió a los pacientes en subgrupos basándose en si habían padecido un episodio cardiovascular o no (estratificación) [7,12,13].
Después de dar seguimiento a la mitad de los pacientes durante al menos cinco años, la mortalidad por todas las causas (un criterio de valoración secundario) era de aproximadamente un 7% en ambos grupos (sin diferencias estadísticamente significativas) [7,12,13]. El 17,2% de los pacientes en el grupo tratado con icosapento de etilo —frente al 22,0% en el grupo que recibió parafina líquida— había padecido al menos un episodio cardiovascular “grave” (el criterio de valoración principal, que se define como la ocurrencia de cualquiera de los siguientes episodios, y solo se toma en cuenta el primero que haya ocurrido: muerte cardiovascular, infarto del miocardio que no provocó la muerte, ictus que no provocó la muerte, revascularización coronaria o angina inestable) (p<0,001). La diferencia se debe principalmente a que hubo menos casos no mortales de infarto de miocardio y revascularización coronaria [7,12-14].
Durante el ensayo clínico, la mortalidad cardiovascular (en cualquier momento durante el seguimiento) fue del 4,3% en el grupo tratado con icosapento de etilo, frente al 5,2% en el grupo que recibió parafina líquida (p=0,032; diferencia estadísticamente significativa de acuerdo con el protocolo del estudio). En otras palabras, fue necesario tratar a aproximadamente 110 pacientes durante cinco años para prevenir una muerte cardiovascular [7,12-14].
En la prevención secundaria, aproximadamente un 19% de los pacientes en el grupo tratado con icosapento de etilo padeció un episodio cardiovascular “grave”, frente al 26% en el grupo de parafina líquida, es decir, un cociente de riesgo de 0,73 (intervalo de confianza de 95% [IC95] 0,65-0,81). Los documentos que identificamos no informaron la mortalidad cardiovascular en este subgrupo. En la prevención primaria, aproximadamente un 13% de los pacientes padecieron un episodio cardiovascular “grave”, sin una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos [7,12].
En resumen, los resultados de este ensayo clínico son poco sólidos y no se han confirmado con otro ensayo clínico que compare al icosapento de etilo con un placebo.
Arritmias auriculares. Los principales efectos adversos de los ácidos grasos omega-3, incluyendo el EPA y el DHA, son: trastornos gastrointestinales, como náuseas, vómitos y diarrea; acné y eccema; transaminasas elevadas; y hemorragias. Durante diferentes ensayos clínicos, ocurrieron más casos de fibrilación auricular y flutter auricular en los pacientes que recibían los ácidos grasos omega-3 EPA y DHA en dosis de 1 g o más por día [10].
En el ensayo clínico Reduce-it, se informaron arritmias auriculares en el 7,3% de los pacientes en el grupo tratado con icosapento de etilo, frente al 5,8% en el grupo que recibió parafina líquida. Las más frecuentes fueron la fibrilación auricular y el flutter: 5,8% frente al 4,5% (p=0,0079). El porcentaje de pacientes hospitalizados a causa de esos trastornos durante al menos 24 horas fue del 3,1% frente al 2,1% (p=0,0037), respectivamente, aunque se desconoce si todos los centros de investigación aplicaron los mismos criterios para la hospitalización [12].
En algunos casos, hemorragias graves. Durante el ensayo clínico, se informaron hemorragias en el 11,8% de los pacientes en el grupo de icosapento de etilo, frente al 9,9% en el grupo de parafina líquida (p=0,0055); ocurrieron hemorragias —sobre todo, digestivas— que se consideraron graves en el 2,7% de los pacientes frente al 2,1% (p=0,0605). La proporción de pacientes que tomaron antiagregantes plaquetarios durante el ensayo clínico fue similar en ambos grupos [12-14].
Edema periférico, trastornos musculoesqueléticos, trastornos cutáneos. En el ensayo clínico, los eventos adversos informados más frecuentemente en el grupo tratado con icosapento de etilo fueron principalmente: edema periférico (en el 6,5% de los pacientes, frente al 5% en el grupo de parafina líquida); dolor musculoesquelético (4,3% frente al 3,2%); gota (4,2% frente al 3,1%); y dermatitis y eccema (3,6% frente al 2,9%). La constipación también fue más frecuente en el grupo de icosapento de etilo (5,4% frente al 3,6%), pero la diferencia se puede deber al efecto laxante de la parafina líquida [12].
Reacciones alérgicas. En el ensayo clínico, se informaron reacciones alérgicas en el 2,4% de los pacientes en el grupo de icosapento de etilo, frente al 1,7% en el grupo control, y erupciones cutáneas en el 2,8% frente al 2% [12]. Desde que se empezó a comercializar, se han informado dos casos de inflamación de la faringe que podrían estar asociados al icosapento de etilo [15]. Según el resumen de las características del producto europeo (RCP), los pacientes que son alérgicos al pescado, los mariscos, los cacahuetes o la soja no deberían usar este medicamento porque el principio activo se obtiene del aceite de pescado y las cápsulas contienen lecitina de soja [16].
Interacciones farmacodinámicas. El icosapento de etilo se metaboliza principalmente por oxidación en el hígado, y las isoenzimas del citocromo P450 no tienen mucha participación en su metabolismo. Por lo tanto, las interacciones farmacocinéticas son poco probables [12,16].
Sin embargo, las interacciones farmacodinámicas son probables, sobre todo con medicamentos que pueden provocar arritmias o aumentar el riesgo de hemorragias.
Embarazo: pocos datos. En estudios con animales, no se detectó que el icosapento de etilo fuera teratogénico o que produjera efectos nocivos sobre el desarrollo. El RCP europeo señala que se dispone de pocos datos sobre su uso en mujeres embarazadas [12,16].
Dado que no hay certeza sobre los beneficios clínicos hipotéticos del icosapento de etilo y que sus riesgos están documentados, es recomendable evitar su uso en mujeres que están embarazadas o que podrían quedar embarazadas.
Evaluaciones en otros sitios
Los siguientes fragmentos se tomaron de las conclusiones a las que llegaron otros equipos que trabajan con independencia de la industria farmacéutica y el Comité de Transparencia de la Autoridad de Salud de Francia tras haber analizado los datos de las evaluaciones clínicas del uso del icosapento de etilo para prevenir los episodios cardiovasculares en adultos tratados con estatinas que tienen un riesgo alto de padecer episodios cardiovasculares y un nivel de triglicéridos de 150 mg/dl o superior.
Autoridad de Salud de Francia (HAS). “Tomando en cuenta: la superioridad de Vazkepa (icosapento de etilo) sobre un placebo para reducir el número de episodios cardiovasculares en los pacientes tratados con una estatina, que se demostró en el estudio Reduce-it (…); su modesta eficacia para reducir la mortalidad cardiovascular (una diferencia de 0,9 puntos porcentuales); la ausencia de un beneficio probado para reducir la mortalidad por todas las causas, y la falta de certeza sobre las diferencias observadas al compararlo con un placebo (que podrían estar sesgadas a favor de Vazkepa debido a que no se puede descartar la posibilidad de que el placebo elegido [parafina/aceite mineral] tenga un impacto negativo sobre el riesgo de episodios cardiovasculares), el Comité de Transparencia de la HAS considera que Vazkepa no representa un avance terapéutico en el manejo clínico de los pacientes tratados con una estatina en la dosis máxima tolerada, que tienen un riesgo cardiovascular muy alto debido a una enfermedad cardiovascular diagnosticada (prevención secundaria) e hipertrigliceridemia moderada (≥150 mg/dl y <500 mg/dl)”. El Comité también consideró que su valor terapéutico es insuficiente para los pacientes con diabetes y otro factor de riesgo cardiovascular (prevención primaria) y para los pacientes con hipertrigliceridemia ≥500 mg/dl [7].
Arznei-Telegramm (Alemania). “Se requiere otro ensayo clínico controlado con un placebo apropiado para determinar los beneficios y riesgos del icosapento de etilo. Se desconoce su mecanismo de acción y no se dispone de datos confiables. La prevención cardiovascular con ácidos grasos omega-3 no es aconsejable” [17].
Ge-Bu (Países Bajos). “Ge-Bu recomienda no prescribir Vazkepa debido a su dudosa eficacia, porque se usó un aceite mineral en el grupo control, los criterios de inclusión no fueron representativos y los efectos adversos fueron frecuentes” [18].
En la práctica
A finales de 2022, a pesar de que se han ejecutado ensayos clínicos que incluyeron a decenas de miles de personas, no se ha demostrado que los ácidos grasos omega-3 mejoren los resultados clínicos en la prevención cardiovascular. Los datos de las evaluaciones del icosapento de etilo, que es solo una fuente del ácido graso omega-3 ácido eicosapentaenoico, no modifican esta conclusión. En un ensayo clínico que incluyó a más de 8.000 pacientes con hipertrigliceridemia tratados con estatinas, el icosapento de etilo pareció reducir la mortalidad cardiovascular muy levemente en comparación con la parafina líquida administrada diariamente, pero no redujo la mortalidad por todas las causas. No se ha descartado la posibilidad de que la parafina aumente el riesgo cardiovascular, lo que favorecería al icosapento de etilo. Los resultados disponibles sobre la prevención secundaria están incompletos, por lo que los resultados generales son poco sólidos. No se ha demostrado que el icosapento de etilo mejore siquiera levemente los resultados clínicos en la prevención primaria. Por el otro lado, sus riesgos incluyen la fibrilación auricular, el flutter auricular y hemorragias que pueden ser graves. En resumen, su balance riesgo-beneficio es desfavorable. Los pacientes que tienen un historial de enfermedades cardiovasculares se beneficiarían más de seguir una dieta variada de tipo mediterráneo.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Amarin Pharmaceuticals nos envió información administrativa y datos publicados.
Notas
Revisión de la literatura hasta el 13 de septiembre de 2022