Ensayos Clínicos y Ética

Resumen
Antecedentes: La aprobación de la fluoxetina para tratar la depresión en niños y adolescentes se basó en los resultados de dos ensayos controlados con placebo, X065 y HCJE, con 96 y 219 participantes, respectivamente.

Objetivo: Revisar estos ensayos, que parece que se han informado de forma errónea.

Métodos: Revisión sistemática de los informes de los estudios clínicos (Clinical Study Reports) y de las publicaciones. Los criterios primarios de valoración fueron las variables de eficacia que se incluyeron en los protocolos de los ensayos, los acontecimientos suicidas y los precursores de las tendencias suicidas o violencia.

Resultados: Faltaba información esencial y había incoherencias numéricas inexplicables. (1) Los resultados de eficacia estaban sesgados a favor de la fluoxetina por las diferencias en los abandonos y la falta de datos. Su eficacia, utilizando la Children’s Depression Rating Scale-Revised fue el 4% de la puntuación basal, lo que no es clínicamente relevante. Los pacientes valoraron a la fluoxetina como no eficaz. (2) Los eventos suicidas no se incluyeron en las publicaciones, ni en los informes de los ensayos clínicos. Los precursores de las tendencias suicidas o de la violencia ocurrieron con más frecuencia en el grupo tratado con fluoxetina que en el grupo placebo. En el ensayo HCJE, el número necesario para causar daño fue 6 para los eventos del sistema nervioso, 7 para el daño moderado o grave, y 10 para el daño grave. Tras 19 semanas de tratamiento, la fluoxetina redujo la estatura y el peso en 1,0 cm y 1,1 kg, respectivamente, y prolongó el intervalo QT.

Conclusiones: Nuestro reanálisis de los dos ensayos pivotales mostró que la fluoxetina es insegura e ineficaz.

Nota de Salud y Fármacos. MaryAnne Demasi escribió el 10 de mayo un blog titulado “Prozac “unsafe & ineffective” for young people, analysis finds” (https://maryannedemasi.substack.com/p/prozac-unsafe-and-ineffective-for) que dice lo siguiente:

Las discrepancias
Cuando Gøtzsche y Healy compararon los informes de los estudios clínicos (clinical study reports CSR) de los dos ensayos con fluoxetina con lo publicado en las revistas médicas identificaron múltiples problemas.

Muchos episodios suicidas de personas tratadas con fluoxetina o bien no se incluyeron en los informes publicados o fueron etiquetados incorrectamente.

Por ejemplo, en el estudio 1, el CSR describía a dos pacientes que habían intentado suicidarse a los 12 y 15 días de tomar fluoxetina, pero estos sucesos se excluyeron del artículo publicado en una revista.

Se detectaron problemas de “cegamiento” en ambos ensayos, lo que significa que los investigadores probablemente sabían qué pacientes tomaban el fármaco y cuales el placebo.

También descubrieron que las personas reclutadas para el ensayo, que ya estaban tomando un antidepresivo, sólo tuvieron una semana para “eliminar” el fármaco de su organismo antes de iniciar el proceso de aleatorización.

Esto provocó graves síntomas de abstinencia en algunos de los participantes en el grupo placebo, lo que dificultó la determinación del verdadero nivel de daños en el grupo que recibió el tratamiento.

Por último, cuando Gøtzsche y Healy analizaron los datos sobre el criterio primario de valoración -que era la depresión- no se observó ningún beneficio significativo de la fluoxetina en comparación con el placebo.

¿Las revistas hacen la vista gorda?
Escribí a ambas revistas preguntando si los editores considerarían corregir las discrepancias y delinear claramente los efectos adversos que no se informaron en los artículos publicados a través de una fe de erratas.

Ninguna de las dos revistas lo ha hecho.

El editor de Arch Gen Psychiatry (ahora JAMA Psychiatry) rechazó las preocupaciones sobre los dos intentos de suicidio que se omitieron en su publicación del Estudio 1, y no ha hecho ninguna corrección o aclaración.

En respuesta, Gøtzsche dijo: “Es totalmente inaceptable. Cuando se omiten los intentos de suicidio en los artículos de las revistas, como ha ocurrido en muchos ensayos de este tipo, cambia por completo el perfil de seguridad de los medicamentos. Es información importante que los pacientes deberían conocer antes de plantearse tomar las pastillas”.

Gøtzsche estableció similitudes con otro ensayo controlado con placebo en adolescentes que involucró al fármaco Paxil (paroxetina).

En el Estudio 329 de GlaxoSmithKline se afirmaba que “la paroxetina es generalmente bien tolerada y eficaz”, pero cuando los investigadores restauraron los datos del ensayo utilizando los documentos que se entregan a las agencias reguladoras, resultó lo contrario.

“Una restauración de los datos del Estudio 329 mostró que la paroxetina no era ni segura ni eficaz para tratar la depresión en niños y adolescentes”, dijo Gøtzsche.

“Se habían omitido muchos episodios suicidas con paroxetina o habían sido encubiertos bajo otros nombres, como labilidad emocional. Lo considero un fraude”, añadió.

El editor de J Am Acad Child Adolesc Psychiatry (JAACAP), que publicó el Estudio 2 sobre la fluoxetina, dijo que no respondería a las críticas hasta que las discrepancias documentadas por Gøtzsche y Healy se publicaran en una revista revisada por expertos.

El proceso duró más de un año, pero el artículo de Gøtzsche y Healy ya se ha publicado en una revista revisada por expertos y se ha enviado a la JAACAP para su revisión.

La JAACAP dijo en un comunicado:

La JAACAP se toma muy en serio su responsabilidad de garantizar la integridad científica. Como se indica en la guía para los autores, la revisión de las críticas posteriores a la publicación se gestionará de acuerdo con las directrices del Comité de Ética en las Publicaciones (COPE). Le comunicaremos el resultado del proceso de revisión…

¿Por qué es importante?
La restauración de ensayos antiguos ha revelado a pacientes y médicos que muchos de los datos que se publican en las revistas revisadas por pares son incompletos, sesgados y, a menudo, elegidos a dedo.

La exclusión de los intentos de suicidio y los suicidios distorsiona la literatura médica y las guías de prescripción hasta tal punto de no poder confiar en ellas. También pueden reducir las opciones para utilizar intervenciones más seguras y eficaces, como la psicoterapia.

“He oído de familias cuyos hijos se suicidaron a causa de los antidepresivos. No deberíamos recetarlos a los jóvenes”, afirma Gøtzsche.

“Nuestro metaanálisis de diez ensayos mostró que la psicoterapia reducía a la mitad la incidencia de nuevos intentos de suicidio en pacientes ingresados tras un intento de suicidio. Lo que deberían recibir es psicoterapia, no pastillas”, añadió.

En última instancia, son los pacientes quienes pagan el precio, a veces con sus vidas, de que los datos clínicos estén distorsionados y de que las revistas que se nieguen a corregir errores obvios.

Los antidepresivos como la fluoxetina duplican el riesgo de suicidio y de comportamientos agresivos en niños y adolescentes, a menudo disminuyen la calidad de vida, causan disfunción sexual en cerca del 50% de los usuarios, y estos daños pueden permanecer mucho después de intentar dejarlos.

En conclusión, el uso de fluoxetina en jóvenes para tratar la depresión no parece estar justificado: el nuevo análisis concluye que el fármaco es inseguro e ineficaz.