Ensaios Clínicos e Ética

Resumo
Antecedentes: A aprovação da fluoxetina para o tratamento da depressão em crianças e adolescentes foi baseada nos resultados de dois ensaios controlados por placebo, X065 e HCJE, com 96 e 219 participantes, respectivamente.

Objetivo: Revisar esses ensaios, que parecem ter sido relatados erroneamente.

Métodos: Revisão sistemática de relatórios de ensaios clínicos e publicações. Os critérios primários de avaliação foram variáveis de eficácia incluídas nos protocolos dos ensaios, eventos suicidas e precursores de tendências suicidas ou violência.

Resultados: Faltavam informações essenciais e havia inconsistências numéricas inexplicáveis. (1) Os resultados de eficácia foram tendenciosos a favor da fluoxetina devido a diferenças nas desistências e aos dados ausentes.

Sua eficácia usando a Children’s Depression Rating Scale-Revised foi de 4% da pontuação inicial, o que não é clinicamente relevante. (2) Os eventos suicidas não foram incluídos nas publicações nem nos relatórios dos ensaios clínicos. Precursores de tendências suicidas ou violência ocorreram com mais frequência no grupo tratado com fluoxetina do que no grupo placebo. No ensaio HCJE, o número necessário para causar danos foi de 6 para eventos no sistema nervoso, 7 para danos moderados ou graves e 10 para danos graves. Após 19 semanas de tratamento, a fluoxetina reduziu a altura e o peso em 1,0 cm e 1,1 kg, respectivamente, e prolongou o intervalo QT.

Conclusões: Nossa reanálise dos dois ensaios pivotaismostrou que a fluoxetina não é segura e é ineficaz.

Nota de Salud y Fármacos.MaryAnne Demasi escreveu um blog em 10 de maio intitulado “Prozac “unsafe & ineffective” for young people, analysis finds” (https://maryannedemasi.substack.com/p/prozac-unsafe-and- ineffective-for), que constava do seguinte:

As Discrepâncias
Quando Gøtzsche e Healy compararam os relatórios de ensaios clínicos (CSRs) dos dois ensaios com fluoxetina com aqueles publicados em periódicos médicos, eles identificaram vários problemas.

Muitos episódios suicidas em pessoas tratadas com fluoxetina não foram incluídos nos relatórios publicados ou foram erroneamente rotulados.

Por exemplo, no ensaio 1, o RSC descreveu dois pacientes que tentaram suicídio 12 e 15 dias depois de tomar fluoxetina, mas esses eventos foram excluídos do artigo do periódico.

Foram detectados problemas de “cegamento” em ambos os ensaios, o que significa que os pesquisadores provavelmente sabiam quais pacientes estavam tomando o medicamento e quais estavam tomando o placebo.

Eles também descobriram que as pessoas recrutadas para o ensaio, que já estavam tomando um antidepressivo, tiveram apenas uma semana para “limpar” o medicamento de seu sistema antes de iniciar o processo de randomização.

Isso causou sintomas graves de abstinência em alguns dos participantes do grupo placebo, dificultando a determinação do verdadeiro nível de dano no grupo de tratamento.

Finalmente, quando Gøtzsche e Healy analisaram os dados sobre o critério primário – depressão – não foi observado nenhum benefício significativo da fluoxetina em comparação com o placebo.

Os periódicos fazem vista grossa?
Escrevi para os dois periódicos perguntando se os editores considerariam a possibilidade de corrigir as discrepâncias e delinear claramente os efeitos adversos que não foram relatados nos artigos publicados por meio de uma errata.

Nenhum dos periódicos o fez. O editor do Arch Gen Psychiatry (agora JAMA Psychiatry) descartou as preocupações sobre as duas tentativas de suicídio que foram omitidas em sua publicação do ensaio 1 e não fez nenhuma correção ou esclarecimento.

Em resposta, Gøtzsche disse: “Isso é totalmente inaceitável. Quando as tentativas de suicídio são omitidas dos artigos de periódico, como aconteceu em muitos desses testes, isso muda completamente o perfil de segurança dos medicamentos. Essa é uma informação importante que os pacientes devem saber antes de pensar em tomar os comprimidos.

Gøtzsche traçou semelhanças com outro ensaio controlado por placebo em adolescentes envolvendo o medicamento Paxil (paroxetina).

O ensaio 329 da GlaxoSmithKline afirmava que “a paroxetina é geralmente bem tolerada e eficaz”, mas quando os pesquisadores restauraram os dados do ensaio usando documentos enviados às agências reguladoras, o oposto era verdadeiro. “A restauração dos dados do ensaio 329 mostrou que a paroxetina não era segura nem eficaz no tratamento da depressão em crianças e adolescentes”, disse Gøtzsche. “Muitos episódios suicidas não foram registrados com a paroxetina ou foram mascarados com outros nomes, como labilidade emocional. Considero isso uma fraude”, acrescentou.

O editor do J Am Acad Child Adolesc Psychiatry (JAACAP), que publicou o ensaio 2 sobre fluoxetina, disse que não responderia às críticas até que as discrepâncias documentadas por Gøtzsche e Healy fossem publicadas em um periódico revisado por especialistas.

O processo levou mais de um ano, mas o artigo de Gøtzsche e Healy foi agora publicado em um periódico revisado por especialistas e enviado à JAACAP para revisão. A JAACAP informou em um comunicado:

A JAACAP leva muito a sério sua responsabilidade de garantir a integridade científica. Conforme declarado nas diretrizes para autores, a análise de revisões pós-publicação será tratada de acordo com as diretrizes do Committee on Publication Ethics (COPE). O resultado do processo de revisão será comunicado a você.

Por que é importante?
A restauração de ensaios antigos revelou a pacientes e médicos que muitos dos dados publicados em periódicos revisados por pares são incompletos, tendenciosos e, muitas vezes, escolhidos a dedo.

A exclusão de tentativas de suicídio e suicídios distorce a literatura médica e as diretrizes de prescrição de tal forma que não se pode confiar nelas. Elas também podem reduzir as opções de uso de intervenções mais seguras e eficazes, como a psicoterapia.

“Já ouvi falar de famílias cujos filhos cometeram suicídio por causa de antidepressivos. Não deveríamos prescrevê-los aos jovens”, diz Gøtzsche.

“Nossa meta-análise de dez ensaios mostrou que a psicoterapia reduziu pela metade a incidência de novas tentativas de suicídio em pacientes internados após uma tentativa de suicídio. O que eles deveriam estar recebendo é psicoterapia, não comprimidos”, acrescentou.

Em última análise, são os pacientes que pagam o preço, às vezes com suas vidas, por dados clínicos deturpados e periódicos que se recusam a corrigir erros óbvios.

Os antidepressivos, como a fluoxetina, dobram o risco de suicídio e de comportamento agressivo em crianças e adolescentes, geralmente diminuem a qualidade de vida, causam disfunção sexual em cerca de 50% dos usuários, e esses danos podem permanecer por muito tempo após as tentativas de parar. Em conclusão, o uso da fluoxetina em jovens para tratar a depressão não parece ser justificado: a nova análise conclui que o medicamento é inseguro e ineficaz.