Ensaios Clínicos e Ética

Resumo
Antecedentes: A fluoxetina foi aprovada para depressão em crianças e adolescentes com base em dois estudos controlados por placebo, X065 e HCJE, com 96 e 219 participantes, respectivamente.

Objetivo: Revisar esses estudos, que parecem ter sido relatados erroneamente.

Métodos: Revisão sistemática dos relatórios e publicações de estudos clínicos. Os desfechos primários foram as variáveis de eficácia nos protocolos dos estudos, eventos suicidas e precursores de suicídio ou violência.

Resultados:Faltavam informações essenciais e havia inconsistências numéricas inexplicáveis. (1) Os resultados de eficácia foram tendenciosos em favor da fluoxetina devido a desistências diferenciais e dados ausentes. A eficácia na Escala de Avaliação da Depressão Infantil-Revisada foi de 4% da pontuação basal, o que não é clinicamente relevante. As avaliações dos pacientes não consideraram a fluoxetina eficaz. (2) Faltaram eventos suicidas nas publicações e nos relatórios dos estudos. Os precursores do suicídio ou da violência ocorreram com mais frequência com a fluoxetina do que com o placebo. Para o estudo HCJE, o número necessário para causar danos foi de 6 para eventos no sistema nervoso, 7 para danos moderados ou graves e 10 para danos graves. A fluoxetina reduziu a altura e o peso durante 19 semanas em 1,0 cm e 1,1 kg, respectivamente, e prolongou o intervalo QT.

Conclusões:Nossa reanálise dos dois estudos principais mostrou que a fluoxetina é insegura e ineficaz.

Nota de Salud y Fármacos. MaryAnne Demasi escreveu em um blog em 10 de maio intitulado “Prozac “unsafe & ineffective” for young people, analysis finds” (https://maryannedemasi.substack.com/p/prozac-unsafe-and-ineffective-for),dizendo o seguinte:

As discrepâncias
Quando Gøtzsche e Healy compararam os relatórios de estudos clínicos (CSRs) dos dois estudos com fluoxetina com os publicados em periódicos médicos, eles identificaram vários problemas.

Muitos episódios suicidas de pessoas tratadas com fluoxetina não foram incluídos nos relatórios publicados ou foram rotulados incorretamente.

Por exemplo, no estudo 1, o CSR descreveu dois pacientes que tentaram suicídio 12 e 15 dias depois de tomar fluoxetina, mas esses eventos foram excluídos do artigo de um periódico.

Foram detectados problemas de “cegamento” em ambos os estudos, o que significa que os pesquisadores provavelmente sabiam quais pacientes estavam tomando o medicamento e quais estavam tomando o placebo.

Eles também descobriram que as pessoas recrutadas para o estudo, que já estavam tomando um antidepressivo, tiveram apenas uma semana para “eliminar” o medicamento de seus corpos antes do início do processo de randomização.

Isso causou sintomas graves de abstinência em alguns dos participantes do grupo placebo, dificultando a determinação do verdadeiro nível de dano no grupo de tratamento.

Por fim, quando Gøtzsche e Healy analisaram os dados sobre o desfecho primário – depressão – não foi observado nenhum benefício significativo da fluoxetina em comparação com o placebo.

Os periódicos fazem vista grossa?
Escrevi para ambos os periódicos perguntando se os editores considerariam a possibilidade de corrigir as discrepâncias e delinear claramente os efeitos adversos que não foram relatados nos artigos publicados por meio de uma errata.

Nenhum dos periódicos fez isso.

O editor da Arch Gen Psychiatry (agora JAMA Psychiatry) descartou as preocupações sobre as duas tentativas de suicídio que foram omitidas em sua publicação do Estudo 1 e não fez nenhuma correção ou esclarecimento.

Em resposta, Gøtzsche disse: “Isso é totalmente inaceitável. Quando tentativas de suicídio são omitidas de artigos de periódicos, como aconteceu em muitos desses estudos, isso altera completamente o perfil de segurança dos medicamentos. Essa é uma informação importante que os pacientes devem ter antes de pensar em tomar os comprimidos.

Gøtzsche traçou semelhanças com outro estudo controlado por placebo em adolescentes envolvendo o medicamento Paxil (paroxetina).

O Estudo 329 da GlaxoSmithKline afirmou que “a paroxetina é geralmente bem tolerada e eficaz”, mas quando os pesquisadores restauraram os dados do estudo usando documentos enviados às agências reguladoras, o oposto se confirmou.

“Uma restauração dos dados do Estudo 329 mostrou que a paroxetina não era segura nem eficaz no tratamento da depressão em crianças e adolescentes”, disse Gøtzsche.

“Muitos episódios suicidas não foram registrados com a paroxetina ou foram mascarados com outros nomes, como labilidade emocional. Considero isso uma fraude”, acrescentou.

O editor do J Am Acad Child Adolesc Psychiatry (JAACAP), que publicou o Estudo 2 sobre a fluoxetina, disse que não responderia às críticas até que as discrepâncias documentadas por Gøtzsche e Healy fossem publicadas em um periódico revisado por pares.

O processo levou mais de um ano, mas o artigo de Gøtzsche e Healy foi agora publicado em um periódico revisado por pares e enviado à JAACAP para revisão.

A JAACAP disse em um comunicado:

“A JAACAP leva muito a sério sua responsabilidade de garantir a integridade científica. Conforme declarado na orientação para autores, a revisão das revisões pós-publicação será tratada de acordo com as diretrizes do Committee on Publication Ethics (COPE). Nós lhe comunicaremos o resultado do processo de revisão…

Por que é importante?
A restauração de estudos antigos revelou a pacientes e clínicos que muitos dos dados publicados em periódicos revisados por pares são incompletos, tendenciosos e, muitas vezes, escolhidos a dedo.

A exclusão de tentativas de suicídio e de suicídios distorce a literatura médica e as instruções de prescrição a tal ponto que não são confiáveis. Elas também podem reduzir as opções de uso de intervenções mais seguras e eficazes, como a psicoterapia.

“Já ouvi falar de famílias cujos filhos cometeram suicídio por causa de antidepressivos. Não deveríamos estar prescrevendo-os aos jovens”, diz Gøtzsche.

“Nossa meta-análise de dez estudos mostrou que a psicoterapia reduziu pela metade a incidência de novas tentativas de suicídio em pacientes internados após uma tentativa de suicídio. O que eles deveriam estar recebendo é psicoterapia, não comprimidos”, acrescentou.

Em última análise, são os pacientes que pagam o preço, às vezes com suas vidas, por dados clínicos distorcidos e periódicos que se recusam a corrigir erros óbvios.

Os antidepressivos, como a fluoxetina, dobram o risco de suicídio e de comportamento agressivo em crianças e adolescentes, geralmente diminuem a qualidade de vida, causam disfunção sexual em cerca de 50% dos usuários, e esses danos podem permanecer por muito tempo após as tentativas de parar.

Em conclusão, o uso da fluoxetina em jovens para tratar a depressão não parece ser justificado: a nova análise conclui que o medicamento não é seguro e é ineficaz.