Políticas, Regulación, Registro y Diseminación de Resultados

La EMA quiere desarrollar una nueva guía y ha divulgado su propuesta de trabajo [1]. La nueva guía reemplazaría la CPMP/EWP/482/99: “Points to consider on Switching between Superiority and Non-Inferiority”, adoptada por el CHMO en el 2000; y CPMP/EWP/2158/99 “Guideline on the Choice of Non-Inferiority Margin” adoptada en 2005. A continuación, resumimos la propuesta de la EMA

Según la EMA, con frecuencia, los ensayos de Fase 3 que se utilizan para solicitar los permisos de comercialización son ensayos clínicos de no inferioridad que utilizan un comparador activo. Según la agencia, conviene actualizar y consolidar las guías existentes para incorporar los avances metodológicos que se han producido desde su publicación.

El anexo E 9 (R1) de la ICH sobre las estimaciones del efecto del tratamiento y la sensibilidad de los ensayos clínicos, evidenció la necesidad de determinar cómo estos conceptos se aplican a los estudios de no inferioridad y equivalencia terapéutica. Los ensayos de no inferioridad pretenden demostrar que la eficacia de un nuevo medicamento no es considerablemente inferior a la de un comparador activo. Como la prueba estadística de equivalencia terapéutica consiste en dos pruebas de no inferioridad, muchas de las consideraciones que se aplican a los ensayos de no inferioridad también son útiles cuando se quiere demostrar equivalencia terapéutica.

La sensibilidad de un ensayo para detectar diferencias entre tratamientos es primordial para no llegar a una conclusión falsa de no inferioridad o equivalencia. La falta de sensibilidad se puede deber al diseño y a su implementación, incluyendo a la elección de las estimaciones del efecto del tratamiento (estimand).

Las guías vigentes de la EMA exigen que dos tipos de análisis, el análisis de los datos completos y el análisis por protocolo, lleguen a conclusiones similares. Sin embargo, el anexo ICH E9 (R1) reconoce los problemas del análisis por protocolo, en concreto su desviación del principio de intención de tratar (ITT), así como las dificultades para establecer una estimación relevante con la que alinear el análisis por protocolo. Se reconoce que la motivación para utilizar un análisis por protocolo es aumentar sensibilidad para detectar diferencias entre tratamientos, evitando diluir sus efectos incluyendo las desviaciones del protocolo.

Consecuentemente, hay que establecer estimaciones del efecto del tratamiento que prioricen la sensibilidad para detectar diferencias, y análisis estadísticos libres de sesgo o conservadores en relación a las estimaciones del efecto del tratamiento correspondiente y a la hipótesis nula de una comparación de no inferioridad.

Además, la experiencia acumulada indica que en los ensayos de no inferioridad o de equivalencia terapéutica hay que tener en cuenta que estos estudios pueden tener diversos objetivos:

1. la comparación putativa con placebo para demostrar la eficacia del nuevo tratamiento,
2. la evaluación del beneficio en relación con el comparador,
3. demostrar que el nuevo tratamiento no es perjudicial (seguridad no inferior frente a placebo) y
4. la equivalencia terapéutica en el caso de los biosimilares.

Por lo tanto, el margen de no inferioridad se debe justificar en base a su objetivo, lo que requiere un debate más detallado.

Por último, se reconoce que la elaboración de una única guía sobre comparaciones de no inferioridad y equivalencia terapéutica facilitaría el cumplimiento de los requisitos reglamentarios correspondientes.

En la nueva guía se abordarán los siguientes temas:

• Los diferentes tipos y objetivos de los ensayos de no inferioridad y equivalencia;
• La calidad y sensibilidad de los ensayos;
• Las estimaciones del efecto terapéutico, incluyendo cuestiones específicas pertinentes para hacer comparaciones de no inferioridad y equivalencia;
• La justificación del margen de no inferioridad para los diferentes objetivos, incluyendo las dificultades para definir dicho margen;
• Análisis estadístico, incluyendo las bases de datos para el análisis, el tratamiento de los datos que faltan y que se relacionan con la estimación del efecto del tratamiento y el análisis de sensibilidad;
• Cuestiones de multiplicidad;
• Cambios entre comparaciones de no inferioridad y superioridad;
• Ensayos que incluyen comparaciones de no inferioridad y superioridad en los análisis estadísticos.

Ver también. Gobierno Vasco. INFAC Metodología. Ensayos De No Inferioridad, Análisis De Subgrupos. Información Farmacoterapéutica 2023; 31 (1) https://www.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_infac_2023/es_def/adjuntos/INFAC_Vol_31_1_Metodologia_ES.pdf