Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Alivia los síntomas a corto plazo, pero no se dispone de muchos datos más allá de dos ciclos
Puede ser de ayuda
En un ensayo clínico aleatorizado de doble ciego en 167 pacientes con miastenia grave generalizada, mayormente leve, el inmunosupresor efgartigimod alfa fue eficaz a corto plazo: redujo el impacto de ciertos trastornos musculares sobre las actividades de la vida diaria (evaluadas según un puntaje) en aproximadamente un 40% más de pacientes que en el grupo placebo. Los principales efectos adversos del efgartigimod alfa son infecciones de las vías respiratorias y urinarias, reacciones de hipersensibilidad, mialgia y posiblemente cáncer a largo plazo. A pesar de que existe mucha incertidumbre, el efgartigimod alfa es una opción a tener en cuenta para el pequeño grupo de pacientes que siguen experimentando dificultades relacionadas con la miastenia grave a pesar de recibir otros tratamientos inmunosupresores.
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Breve resumen de la miastenia grave
La miastenia grave es un trastorno autoinmune adquirido que se debe a la presencia de anticuerpos dirigidos contra los componentes de la unión neuromuscular: altera la transmisión de impulsos nerviosos a los músculos. La mayoría de los pacientes afectados tienen anticuerpos que se dirigen contra los receptores de acetilcolina [1-3].
La enfermedad se presenta como debilidad muscular fluctuante que se agrava con la actividad y, a menudo, empeora durante el transcurso del día. Los músculos afectados difieren entre los pacientes y pueden incluir a los del ojo, el sistema respiratorio, la garganta, la lengua y las extremidades. Las primeras señales clínicas suelen ser oculares y son pasajeras, pero con el paso del tiempo, afecta a otros músculos, hasta que se alcanza la forma generalizada. La evolución habitual es variable: se caracteriza por exacerbaciones que se van alternando con períodos de remisión. Algunos pacientes experimentan una exacerbación repentina de los síntomas (crisis miasténica), que incluye debilidad muscular respiratoria grave y riesgo de insuficiencia respiratoria que pone en riesgo la vida [1-3].
Existen muchos factores que la empeoran o que aumentan el riesgo de padecerla, en particular los siguientes: intervenciones quirúrgicas, infecciones y algunos medicamentos, como antibióticos, betabloqueantes, antiarrítmicos e inmunoestimulantes de la clase de los inhibidores de los puntos de control inmunitario, como el nivolumab o el pembrolizumab [2,3].
Piridostigmina y uso a largo plazo de varios inmunosupresores, a menudo poco evaluados. El objetivo principal del tratamiento para la miastenia grave es eliminar los síntomas y prevenir las crisis miasténicas. El medicamento de elección es la piridostigmina, un inhibidor de la colinesterasa que inhibe la degradación de la acetilcolina y aumenta la cantidad presente en la unión neuromuscular. Cuando la piridostigmina no tiene suficiente eficacia, se puede considerar el uso prolongado de un inmunosupresor. Frente a este problema, a pesar de la falta de evaluaciones sólidas, las opciones principales son las siguientes: un corticoesteroide por vía oral, azatioprina o una combinación de ambas. Si fracasan, se proponen diferentes inmunosupresores, en particular ciclosporina, rituximab y eculizumab, aunque no se ha establecido claramente su eficacia [1-5].
¿Qué hay de nuevo?
Un fragmento de anticuerpo con propiedades inmunosupresoras
El efgartigimod alfa es un fragmento Fc de anticuerpo que se une al receptor neonatal para el Fc. Se cree que este receptor interviene en el mantenimiento de los niveles circulantes de inmunoglobulina de la clase IgG, previniendo su degradación. Al bloquear este receptor, se afirma que el efgartigimod alfa tiene efectos inmunosupresores inespecíficos: aumenta la degradación de IgG, incluyendo al IgG responsable de la miastenia grave [5]. En la UE, efgartigimod alfa está autorizado para tratar a adultos con miastenia grave generalizada que tienen anticuerpos dirigidos contra los receptores de la acetilcolina, como complemento de otros tratamientos propuestos [5]. ¿Es más eficaz para aliviar los síntomas que los demás tratamientos propuestos para este problema? ¿Previene las complicaciones de la enfermedad, incluyendo las crisis miasténicas? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
¿Es eficaz?
Alivio de los síntomas a corto plazo en un ensayo clínico controlado con placebo
No se ejecutaron ensayos clínicos que compararan al efgartigimod alfa con otros inmunosupresores en pacientes con miastenia grave generalizada. Los datos de las evaluaciones clínicas se obtuvieron principalmente en dos ensayos clínicos aleatorizados, de doble ciego y controlados con placebo, con una duración máxima de 26 semanas, en 167 adultos con un promedio de edad de 47 años. La enfermedad se había diagnosticado, en promedio, nueve años antes. Tres cuartos de los pacientes tenían anticuerpos contra los receptores de acetilcolina, una característica que se tomó en cuenta para la aleatorización (factor de estratificación). Todos los pacientes estaban recibiendo un tratamiento para la miastenia grave antes de inscribirse en el estudio, y lo siguieron tomando en una dosis estable durante el ensayo clínico, incluyendo un inhibidor de la colinesterasa como la piridostigmina en alrededor del 83% de los casos, un corticoesteroide en alrededor del 76%, y otro inmunosupresor como la azatioprina en el 61%. Se excluyó a los pacientes que tenían una forma leve de la enfermedad (solo trastornos oculares) o la forma grave (en particular, los que requerían ventilación mecánica) o si sus síntomas empeoraban debido a una infección o a un tratamiento farmacológico [5-8].
Se aleatorizó a los pacientes para que recibieran 10 mg/kg de efgartigimod alfa o un placebo a través de una infusión intravenosa semanal durante cuatro semanas consecutivas. Los pacientes podían recibir hasta tres ciclos de tratamiento si sus síntomas persistían, con un intervalo mínimo de siete semanas entre el comienzo de un ciclo y el siguiente [5,7,8].
El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes con anticuerpos contra los receptores de acetilcolina que habían “respondido”, según un puntaje llamado MG-AVD (Miastenia Grave Actividades de la Vida Diaria) después del primer ciclo de tratamiento. Los pacientes usaron este puntaje para evaluar el impacto de algunos trastornos musculares sobre su vida diaria. El puntaje fue de 0 (ningún impacto) a 24 (impacto máximo) [1]. Se consideró que los pacientes habían respondido si su puntaje MG-AVD era al menos dos puntos más bajo (el umbral que se consideró indicativo de una diferencia clínicamente significativa) que el puntaje inicial durante al menos cuatro semanas consecutivas. En promedio, el puntaje MG-AVD inicial fue de aproximadamente 9 [1,7].
Después del primer ciclo: había respondido alrededor de un 40% más de pacientes en el grupo efgartigimod alfa. Ninguno de los pacientes en el grupo efgartigimod alfa padeció una crisis miasténica durante el ensayo clínico, frente a un paciente en el grupo placebo [5,6].
Durante el primer ciclo del tratamiento, el 68% de los pacientes con anticuerpos contra el receptor de acetilcolina en el grupo efgartigimod alfa respondió — según su puntaje MG-AVD—, frente al 30% en el grupo placebo (p<0,0001). En la mayoría de los pacientes, el efecto del efgartigimod alfa comenzó durante las primeras dos semanas del ciclo del tratamiento y continuó durante al menos seis semanas. Durante el primer ciclo, el 40% de los pacientes en el grupo efgartigimod alfa notificó que su enfermedad tenía poco o ningún impacto sobre sus actividades diarias (puntuación MG-AVD de 0 o 1) frente al 11% en el grupo placebo (no hay un análisis estadístico). Se observaron resultados similares cuando se hizo el análisis con todos los pacientes inscritos [5,7].
Durante el segundo ciclo (que recibieron aproximadamente un 70% de los pacientes), el efgartigimod alfa pareció tener una eficacia similar a la del primer ciclo. Dado que solo 10 pacientes recibieron tres ciclos de tratamiento, es imposible asegurar si la eficacia del efgartigimod alfa persiste con el tratamiento constante [5].
Después de este estudio, se realizó un ensayo clínico no comparativo en 139 de los 167 pacientes inscritos inicialmente. Todos recibieron al menos un ciclo más de efgartigimod alfa: cuatro recibieron 11 ciclos. A pesar de que este seguimiento no comparativo solo aportó evidencia de baja calidad, la eficacia del efgartigimod alfa parece mantenerse de un ciclo al siguiente [5].
¿Cuáles son sus daños?
Principalmente, los comunes a todos los inmunosupresores, y reacciones de hipersensibilidad
Dado que el efgartigimod alfa aumenta la degradación de IgG, se esperaría que tenga los mismos efectos adversos que todos los inmunosupresores, en particular infecciones y cáncer. Al tratarse de una proteína inyectada, también es probable que provoque reacciones de hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la infusión. Ya que el receptor neonatal para el Fc participa en el mantenimiento de los niveles séricos de albúmina, se puede esperar que ocurran casos de hipoalbuminemia. Se notificó dislipidemia, incluyendo aumento de la concentración sérica de colesterol, durante la evaluación de otro anticuerpo bloqueante del receptor neonatal del Fc para tratar la enfermedad ocular tiroidea [1,7,9].
En el ensayo clínico controlado con placebo, dado que solo 84 pacientes recibieron efgartigimod alfa y la mayoría solo recibieron dos ciclos, persiste mucha incertidumbre sobre sus efectos a largo plazo o sus efectos adversos raros. Durante los ensayos clínicos para la miastenia grave generalizada, se expuso a un total de 162 pacientes al efgartigimod alfa en la dosis autorizada, y 43 recibieron al menos 7 ciclos [5,7].
Infecciones. En el ensayo clínico comparativo, se notificaron infecciones en el 46% de los pacientes en el grupo efgartigimod alfa, frente al 37% en el grupo placebo. Fueron principalmente infecciones de las vías respiratorias altas (11% frente al 5%), infecciones de las vías urinarias (10% frente al 5%) y bronquitis (6% frente al 2%) [7].
Reacciones de hipersensibilidad. Se notificaron cefaleas asociadas a la infusión en alrededor del 5% de los pacientes en el grupo efgartigimod alfa, frente al 1% en el grupo placebo. La cefalea apareció de 6 a 48 horas después de la infusión [7].
Durante la evaluación del efgartigimod alfa, se notificaron otras reacciones a la infusión, incluyendo: un caso de disnea, malestar orofaríngeo y somnolencia que ocurrieron hasta cuatro horas después de la infusión; tos; y dolor o sensación de tener un cuerpo extraño en el lugar de la inyección [7].
Después de que se empezara a comercializar el efgartigimod alfa se notificaron reacciones anafilácticas [10].
Mialgia. Se notificó mialgia en el 6% de los pacientes en el grupo efgartigimod alfa, frente al 1% en el grupo placebo. Durante la evaluación del efgartigimod alfa, algunos pacientes interrumpieron el tratamiento a causa de mialgia [7].
¿Cánceres? Se notificó un caso de cáncer rectal en el grupo efgartigimod alfa, frente a ninguno en el grupo placebo. Durante el seguimiento a largo plazo que no fue comparativo, se notificaron cinco casos de cáncer que afectaron principalmente al sistema gastrointestinal y a los pulmones [5,7].
No se dispone de datos suficientes para evaluar el riesgo de cáncer con el efgartigimod alfa, pero es un riesgo previsible dadas sus propiedades inmunosupresoras [5,7].
No se notificó hipoalbuminemia o dislipidemia en estos ensayos clínicos. No se notificaron casos de hipoalbuminemia ni un aumento de la incidencia de dislipidemia en los ensayos clínicos que evaluaron el efgartigimod alfa [7].
¿Interacciones farmacológicas?
Cuidado al usar otros inmunosupresores o vacunas. El efgartigimod alfa es una proteína. Por tanto, no interactúa con las isoenzimas del citocromo P450 o con las proteínas transportadoras. La probabilidad de que acarree interacciones farmacológicas es baja [7]. El riesgo de inmunosupresión aumenta cuando se usan varios inmunosupresores juntos, por ejemplo, al combinar efgartigimod alfa con corticoesteroides o con azatioprina [9]. Según los datos de los pacientes con pénfigo o miastenia grave que reciben efgartigimod alfa y una vacuna (en particular contra el tétanos o los neumococos), se observó una reducción de los niveles en sangre de algunos anticuerpos. Por lo tanto, es probable que estas vacunas pierdan eficacia en los pacientes que reciben efgartigimod alfa. El resumen europeo de las características del producto (RCP) recomienda administrar vacunas al menos cuatro semanas antes de empezar un ciclo de tratamiento o al menos dos semanas después de completar el ciclo. Los pacientes que toman efgartigimod alfa no deberían recibir vacunas vivas atenuadas, debido al riesgo de infección por los patógenos atenuados [5,7,10-12].
Es probable que el efgartigimod alfa reduzca los niveles en sangre de sustancias que se unen al receptor neonatal del Fc, como las inmunoglobulinas o los anticuerpos monoclonales, incluyendo los que se usan para la miastenia grave, como el rituximab o el eculizumab [1,3,10].
¿Y si la paciente está embarazada?
Tomar en cuenta una posible disminución de la inmunidad en el feto. En estudios con animales, el efgartigimod alfa no pareció tener efectos teratogénicos o fetotóxicos. No se dispone de datos de mujeres embarazadas [11]. El efgartigimod alfa atraviesa la placenta y, al reducir los niveles de inmunoglobulina circulante, es probable que disminuya las defensas inmunitarias del feto. El riesgo de inmunosupresión e infecciones en recién nacidos se debería tomar en cuenta al usar efgartigimod alfa en mujeres embarazadas [11].
Parece prudente posponer el uso de vacunas vivas atenuadas en recién nacidos expuestos al efgartigimod alfa hacia el final del embarazo, aunque el RCP europeo no menciona esta precaución [10].
En la práctica
Es una opción para algunos pacientes, a pesar de las incógnitas. En un ensayo clínico en el que participaron pacientes con miastenia grave generalizada que no obtuvieron suficiente alivio con un tratamiento previo, añadir efgartigimod alfa a su tratamiento fue eficaz: alivió los síntomas en aproximadamente un 40% más de los pacientes tratados que en el grupo placebo. Los principales efectos adversos del efgartigimod alfa son infecciones, reacciones de hipersensibilidad y mialgia. Sin embargo, dado que se expuso a un número reducido de pacientes, persisten muchas incógnitas, en particular con respecto a sus efectos adversos a largo plazo, como el cáncer.
A pesar de las incógnitas, el efgartigimod alfa es una opción que se puede proponer a algunos pacientes con miastenia grave generalizada y con anticuerpos contra el receptor de acetilcolina cuya enfermedad siga siendo problemática a pesar del uso de otros tratamientos inmunosupresores.
Revisión producida de manera colectiva por el equipo editorial: sin conflictos de interés
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en un monitoreo prospectivo continuo de los contenidos de las publicaciones internacionales más importantes y de los boletines que son miembro de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB) en la biblioteca de Prescrire, y en la consulta sistemática de los sitios en línea de la EMA y la FDA de EE UU hasta el 6 de noviembre de 2023. También investigamos en las bases de datos Embase (1980-semana 40 de 2023), Medline (1950-12 de octubre de 2023), la biblioteca Cochrane (CDSR 2023, número 10; Central 2023, número 10) y Reprotox, y consultamos el sitio en línea de la organización NICE y el registro de ensayos clínicos ClinicalTrials.gov hasta el 13 de octubre de 2023. Esta revisión bibliográfica se preparó usando la metodología estándar de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, y múltiples controles de calidad.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Argenx nos proporcionó documentos administrativos y artículos publicados, un elemento relacionado con el empaquetado e información administrativa, principalmente sobre las condiciones para prescribir el medicamento y para acceder a él.
Referencias