Ensayos Clínicos y Ética

Intervienen por la revista de la Asociación de Acceso Justo a los Medicamentos, Fernando Lamata y Ángel María Martín.

El 18 de abril, el Prof. Joan Ramon Laporte, catedrático jubilado de Terapéutica y Farmacología Clínica de la Universidad Autónoma de Barcelona, y ex jefe del Servicio de esta especialidad en el Hospital Vall d’Hebron, desde Barcelona, mantuvo una conversación por videoconferencia con Ángel María Martín Fernández-Gallado, inspector Farmacéutico del Servicio de Salud de Castilla La Mancha y miembro de la Comisión de Redacción de esta revista, y Fernando Lamata, presidente de su Comisión Editorial.

Laporte aportó numerosas reflexiones recogidas en su último libro, “Crónica de una sociedad intoxicada” en el que, sin renunciar al rigor del método científico, hace una excelente divulgación del estado de la cuestión en torno a ensayos clínicos fraudulentos y falta de seguimiento de efectos adversos de los medicamentos. Por otra parte, de acuerdo con el leitmotiv de esta revista, el acceso justo a los medicamentos señaló, aprovechando la ficción de Robert Louis Stevenson sobre El extraño caso del doctor Jekyll y el señor Hyde, que, desde su punto de vista, “la industria farmacéutica se comporta siempre como el señor Hyde, aprovechando las patentes y la Organización Mundial del Comercio, para vender y vender cuanto más mejor y al precio más alto posible, sin importarle los derechos humanos de los pacientes”.

El vídeo íntegro de este encuentro se puede visionar en https://www.youtube.com/watch?v=PgTSPQsGh8s&t=14s

…Me gustaría empezar por el tema de investigación en medicamentos. Es evidente tu preocupación por el sesgo, a veces voluntario, en el análisis de los resultados de la investigación, por la adulteración de estos ¿Cuál es la dimensión del problema, y cuáles son los efectos y las posibles soluciones?

Joan-Ramon Laporte
Muchísimas gracias a la revista por la oportunidad de esta entrevista. Me preguntas cuáles son los efectos de esta adulteración de los resultados de la investigación clínica. Quizá, antes de decir lo que me parece que son los efectos, que pueden ser muchos, posiblemente vale la pena recordar, como hago en el libro, que las preguntas de la ciencia no son neutrales.

Se dice que el método científico es neutral, bueno, hay que advertir que el método científico es neutral en el interior de un trabajo o de un proyecto de investigación cuando está bien diseñado y realizado. Pero las preguntas no son nunca neutrales. Las preguntas de la investigación las formula el promotor de la investigación. El investigador, después, las convierte en preguntas actuables para tener respuestas concretas a preguntas más concretas. Por ejemplo, si el promotor es una compañía farmacéutica, la pregunta es ¿mi fármaco es más efectivo que los de la competencia potencial? o ¿más efectivo y seguro? Y, el investigador, lo que hace es convertir eso en un diseño de ensayo clínico, que tiene unas preguntas más específicas que las que pueden hacer inicialmente el promotor. Dado que el principal promotor de los ensayos clínicos en el mundo es la industria farmacéutica, las preguntas de la investigación clínica con medicamentos vienen, podríamos decir, sesgadas. En todo caso, son las formuladas por el interesado en vender medicamentos, no tanto por el interesado en curarse o en evitar una determinada enfermedad.

¿Cuáles son las consecuencias? La primera, que me parece gravísima y muy complicada, y que después se traduce en otros aspectos, es que no podemos confiar en la investigación publicada. Los ensayos clínicos publicados en revistas de prestigio, que hasta hace unos años considerábamos fiables, (no porque lo contaran todo, pero sí por lo menos porque nos decían que los ensayos eran revisados en la revisión por pares, que solo un dos o un tres por ciento de los trabajos presentados a tal o cual revista eran finalmente aceptados), daban una idea de pureza y de calidad que es falsa.

Es decir, lo que se ha demostrado es que esto es más o menos lo que pasó con el Vioxx, con el rofecoxib, que citabas tú antes, del que se conocían los riesgos cardiovasculares un año antes de su comercialización. Se conocían en 1999, pero la compañía los estuvo escondiendo, yo creo que con la colaboración de la FDA, porque se ha demostrado que la FDA también los conocía desde el mismo momento en que aprobó el fármaco. La compañía lo seguía conociendo, pero los escondió, y esto, que parecía un escándalo enorme, se ha convertido en una práctica generalizada. También se conocieron, por cierto, las irregularidades en la investigación sobre el desarrollo del fármaco competidor de rofecoxib, el celecoxib. También entre 2000 y 2005 salió a la luz el fraude de la investigación con antidepresivos, o mejor llamarlos fármacos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), porque no son específicamente antidepresivos, no son antagonistas de nada específico que ocurra en la depresión, ahí se empezó a sospechar que el fraude era más que anecdótico

Hay una iniciativa en la que están Peter Doshi, de los editores del British Medical Journal, y, por ejemplo, Juan Erviti, de Pamplona, que intenta restaurar ensayos clínicos de nuevos medicamentos (Iniciativa RIAT), que explico en el libro. Lo que hacen estos investigadores es pedir a los autores de los ensayos clínicos que les den el conjunto de los datos de cada uno de los pacientes participantes con los datos de cada uno. Cuando se hace un ensayo clínico la propia compañía (“el promotor”) elabora un informe de estudio clínico, mucho más detallado que los artículos publicados, de entre 50 y 2.000 e incluso 4.000 páginas.

Lo que piden los investigadores de la RIAT es no solo el informe clínico, sino también los datos individuales de cada paciente participante en el ensayo clínico. Y los resultados son alarmantes: en casi todos los ensayos clínicos que han revisado, han identificado no pequeños detalles, sino irregularidades de gran calibre. Pondré el último ejemplo.

Habréis oído hablar de que para los pacientes que no reducen suficientemente su colesterol con estatinas, ahora se recomiendan unos anticuerpos monoclonales: alirocumab y evolocumab. Pues bien, la Iniciativa RIAT revisó el ensayo clínico sobre evolocumab, que es el que más se vende, y concluyó que, contrariamente a lo que se dice el artículo publicado en el New England Journal of Medicine y en el resumen del artículo, los pacientes que fueron aleatorizados a placebo, tenían más muertes cardíacas y también más muertes de cualquier causa, y esto no se contaba en el artículo publicado. Lo único que decía el ensayo publicado es que el colesterol disminuía más en los tratados con el evolocumab. Bueno, cuando se publican los datos de manera selectiva, cuando se manipulan, cuando se cambian códigos diagnósticos, cuando se omiten partes importantes de los resultados, estamos ante un problema gravísimo. Como dice Richard Smith, no podemos confiar en la investigación publicada porque es selectiva, porque está manipulada y porque es fraudulenta.

Esto ¿qué implica? me preguntabas. Para empezar, implica una crisis de la confianza en lo que se ha mal llamado Medicina Basada en Pruebas o Medicina Basada en la Evidencia, que sitúa los ensayos clínicos en la cúspide de la pirámide de la “evidencia”, entre comillas, o en el poder de convicción de las pruebas.

Se dice que los ensayos clínicos son metodológicamente más fiables que los de los estudios observacionales, porque hay distribución aleatoria, pero, en realidad, desde el momento en que un ensayo clínico es fraudulento ya no vale nada de todo esto. Se derrumba el castillo construido de la Medicina Basada en las Pruebas, con todas las consecuencias que pueda tener esta conclusión.

Además, hay otras consecuencias.

Siempre hemos juzgado los medicamentos, por lo menos los farmacólogos clínicos, sobre la base de cuatro criterios, que son los que también adoptó la Organización Mundial de la Salud (OMS) para su calificación y sus listas de medicamentos denominados esenciales: primero, la eficacia demostrada en ensayos clínicos; segundo, la seguridad evaluada en la farmacovigilancia; tercero, la conveniencia o comodidad del tratamiento, es decir, menos tomas al día, vía oral en vez de vía parenteral, etc.; y, cuarto, el coste.

Si los datos sobre eficacia no son fiables, o quizá como podremos comentar después, o como cuento en el libro, los datos de farmacovigilancia tampoco son fiables por la falta de transparencia y por la falta de investigación, los pilares de la evaluación de medicamentos, tal como los habíamos entendido en los últimos 50 o 60 años, entran claramente en crisis.

Otra consecuencia es que el desarrollo clínico de los medicamentos, yo creo que el básico también, está en manos de las compañías. Esto ya lo sabíamos, pero lo que me ha quedado muy claro al revisar materiales para escribir el libro, es que no es posible comprobar los resultados detallados sobre la mayoría de los fármacos más allá de los artículos publicados, porque los datos, quedan en poder de las compañías. En Europa, la Agencia Europea Medicamento, ni siquiera los examina, y da por buenos los datos los que presentan las compañías. La FDA los examina, pero muy a menudo no hace publicidad de lo que encuentra, tal como cuento con varios ejemplos en el libro.

Finalmente, quizá para responder tu pregunta sobre que se puede hacer, te diría que hay una lucecita de esperanza. La nueva directiva de Ensayos Clínicos de la Unión Europea de 2014, que parece que entró en vigor en 2020 o 2021, abre la posibilidad de transparencia, porque exige que todos los resultados individuales de todos los pacientes que han participado en ensayos clínicos de medicamentos que autoricen la Comisión Europea, a partir del año de entrada en vigor, sean públicos y estén a disposición de quien quiera revisarlos. Esto es un avance, pero es un avance que ya sentencia que no vamos a conocer los resultados de los ensayos clínicos sobre medicamentos autorizados antes de 2021, que son los que estamos usando en la actualidad. De manera que es una victoria, pero es una pequeña victoria, en un mar de falta de transparencia, de opacidad y, yo diría también, en términos más generales, de negación de la ciencia. La primera condición que exige el método científico, que los resultados sean reproducibles con un nuevo experimento, es la transparencia. Desde el momento en que no hay transparencia, es difícil poder hablar de realmente de ciencia.