Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Demasiado tóxico, dado que no se ha demostrado que alargue la supervivencia
No es aceptable
A diferencia de otros esquemas de tratamiento farmacológico disponibles, no existe evidencia de que incluir selinexor en el tratamiento alargue la supervivencia de los pacientes con mieloma múltiple. Por otro lado, selinexor tiene efectos adversos frecuentes y graves.
NEXPOVIO – selinexor en comprimidos
Stemline Therapeutics
Comparar antes de decidir
Breve resumen del mieloma múltiple recidivante o refractario
Los medicamentos que se usan para tratar el mieloma múltiple pertenecen principalmente a cuatro clases: corticoesteroides (por lo general, dexametasona), “inmunomoduladores” (lenalidomida, pomalidomida o talidomida), inhibidores de la proteasoma (bortezomib, carfilzomib o ixazomib) y anticuerpos monoclonales anti-CD38 (daratumumab o isatuximab). En ocasiones, se añaden otros medicamentos, sobre todo citotóxicos, como la ciclofosfamida o el melfalán [1,2].
Cuando el mieloma múltiple es sintomático, se suelen usar diferentes combinaciones farmacológicas, aunque no existe consenso sobre la combinación que se debe elegir. La decisión se basa en varios factores, que incluyen: si se cumplen o no los requisitos para recibir un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas; la “agresividad” de la enfermedad; la edad del paciente, su estado físico y comorbilidades; y los tratamientos previamente recibidos. Los diferentes protocolos suelen incluir de dos a cuatro medicamentos [1-4].
En los pacientes con mieloma múltiple refractario o recidivante, los ensayos clínicos han demostrado que diferentes combinaciones de antineoplásicos alargan la supervivencia, por ejemplo, las de carfilzomib + dexametasona, daratumumab + bortezomib + dexametasona, y daratumumab + lenalidomida + dexametasona [4,5]. Desde mediados de 2024 se suele ofrecer la combinación de bortezomib + dexametasona [2].
Cuando el mieloma progresa tras varias líneas de tratamiento, es posible que el tratamiento con células CAR T dirigidas contra el antígeno de maduración de células B (B-Cell Maturation Antigen, o BCMA) alargue la supervivencia de los pacientes que están relativamente bien como para tolerar sus efectos adversos graves [6].
¿Qué hay de nuevo?
El primer inhibidor de la exportina 1 autorizado en la Unión Europea
El selinexor inhibe la exportina 1, una proteína que facilita la salida de muchas otras proteínas desde el núcleo celular hasta el citoplasma, incluyendo las proteínas supresoras de tumores y los reguladores de ciclos celulares. Algunas células cancerosas, entre ellas las células del mieloma múltiple, sintetizan grandes cantidades de exportina 1 [7,8].
En la UE, se ha autorizado al selinexor para tratar el mieloma múltiple en combinación con bortezomib y dexametasona tras al menos una línea de tratamiento, y en combinación con dexametasona tras al menos cuatro líneas de tratamiento [3].
En pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario que ya han recibido al menos una línea de tratamiento, la combinación de los tres medicamentos selinexor + bortezomib + dexametasona ¿alarga la supervivencia más que otros tratamientos, en especial otras terapias combinadas de tres fármacos? La combinación de selinexor + dexametasona, ¿prolonga la supervivencia de los pacientes que ya han recibido varias líneas de tratamiento? ¿Cuáles son los efectos adversos confirmados o previsibles del selinexor?
¿Es eficaz?
No se demostró que mejore la supervivencia. Los principales datos de las evaluaciones comparativas del selinexor para tratar el mieloma múltiple provienen de un único ensayo clínico llamado “Boston” [3,7-11]. La combinación de selinexor + bortezomib + dexametasona no se comparó con otras terapias combinadas de tres medicamentos ni con tratamientos que incluyan un inmunomodulador o un anticuerpo anti-CD38.
Tras al menos una línea de tratamiento: un ensayo clínico comparativo con la combinación de bortezomib + dexametasona. El ensayo clínico aleatorizado sin enmascaramiento llamado Boston incluyó a 402 adultos con mieloma múltiple recidivante o refractario que ya habían recibido de una a tres líneas de tratamiento. El 49% de los pacientes había recibido solo una línea de tratamiento [3,7]. Se aleatorizó a los pacientes para que recibieran selinexor + bortezomib + dexametasona o bortezomib + dexametasona. Basándose en un estudio de búsqueda de dosis, los pacientes en el grupo selinexor recibieron dosis más bajas de bortezomib y dexametasona que los pacientes en el grupo control [3,7].
Los pacientes tenían entre 38 y 90 años (mediana de edad de 67 años) [3,7]. El 76% ya había recibido un inhibidor de la proteasoma, el 71% un inmunomodulador, y solo el 4% había recibido daratumumab. Alrededor de un 11% de los pacientes tenía mieloma múltiple refractario al bortezomib. Un tercio de los pacientes ya había recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas [3,7].
Después de una mediana de seguimiento de 34 meses, aproximadamente un 39% de los pacientes había muerto, sin diferencia entre los grupos [7]. La mediana del intervalo de tiempo hasta la progresión del mieloma (basándose en criterios radiológicos y de laboratorio) o la muerte fue de 13 meses en el grupo de la terapia triple, versus 9 meses en el grupo de la terapia dual (p<0,007) [7]. Como este ensayo clínico no tuvo enmascaramiento, no fue diseñado para evaluar el efecto de estos tratamientos sobre los síntomas o la calidad de vida.
Selinexor + dexametasona tras al menos tres líneas de tratamiento: solo se dispone de datos no comparativos. La combinación de selinexor + dexametasona se evaluó principalmente en el ensayo clínico “Storm”. Incluyó a 123 pacientes (mediana de edad de 65 años) que ya habían recibido al menos tres líneas de tratamiento y cuyo mieloma se consideró refractario a al menos un inmunomodulador, un inhibidor de la proteasoma y un anticuerpo anti-CD38 [3,8,9].
Dado que no hubo un control, este ensayo clínico no se diseñó para demostrar si este tratamiento representa un avance terapéutico. La mediana de la supervivencia fue de ocho meses. Aproximadamente un 25% de los pacientes respondió al tratamiento, basándose en criterios radiológicos y de laboratorio; la mediana de duración de la respuesta fue de cuatro meses. Los revisores de la FDA de EE UU consideraron que “no está claro si representa un beneficio clínico significativo para estos pacientes considerando el grado de toxicidad asociado al tratamiento con selinexor” [3,8,9].
¿Cuáles son sus daños?
Trastornos hematológicos, gastrointestinales, oculares y neurológicos, entre otros
Los datos más útiles para determinar los efectos adversos del selinexor son los del ensayo clínico Boston en 402 adultos, porque fue un estudio comparativo. Sin embargo, no tuvo enmascaramiento, lo que disminuye su calidad.
Incidencia más alta de eventos adversos graves y de modificaciones del tratamiento. En este ensayo clínico, se notificó un evento adverso grave en el 54% de los pacientes en el grupo selinexor + bortezomib + dexametasona, versus el 39% en el grupo bortezomib + dexametasona [3,7]. Se notificaron reducciones de la dosis por un evento adverso en el 72% versus el 52% de los pacientes, respectivamente. En el grupo de la terapia triple, también fueron más frecuentes los eventos adversos que provocaron una interrupción temporal del tratamiento (86% versus el 68%), al igual que los eventos adversos por los que los pacientes abandonaron el tratamiento permanentemente (21% versus el 17%) [7].
Trastornos de los glóbulos sanguíneos, infecciones, hemorragias. En el grupo selinexor, se notificaron trastornos hematológicos considerados graves con más frecuencia que en el grupo control, a saber: trombocitopenia (41% versus el 18%), anemia (16% versus el 10%) y neutropenia (10% versus el 4%) [3,7].
La incidencia de infecciones pareció más alta en el grupo selinexor e incluyó neumonía (19% versus el 17%), infecciones oportunistas (8% versus el 4%) y septicemia (4% versus el 1%) [3,7]. El 28% de los pacientes en el grupo selinexor padeció una infección grave, versus el 20% en el grupo control [7].
Ocurrieron episodios hemorrágicos en el 17% de los pacientes en el grupo selinexor, versus el 7% en el grupo control. Se notificaron eventos hemorrágicos graves en el 4% de los pacientes versus el 0,5% [7]. Un paciente en el ensayo no comparativo Storm murió tras padecer un hematoma subdural atribuido al selinexor [3].
Trastornos gastrointestinales. En el ensayo clínico Boston, se notificaron diferentes trastornos gastrointestinales con más frecuencia en el grupo selinexor, a saber: náuseas (50% versus el 10%), vómitos (20% versus el 5%), diarrea (33% versus el 25%), disminución del apetito y anorexia (35% versus el 5%), pérdida de peso (26% versus el 12%) y disgeusia (7% versus el 0,5%) [3,7].
Se notificaron trastornos gastrointestinales considerados graves en el 9% de los pacientes en el grupo selinexor, versus el 2% en el grupo control [7].
Cataratas y otros trastornos visuales. Se notificaron diferentes trastornos visuales con más frecuencia en el grupo selinexor, a saber: aparición de cataratas (25% versus el 12%), empeoramiento de cataratas preexistentes (23% versus el 8%), visión borrosa (14% versus el 7%) y alteraciones visuales (7% versus el 2%) [3,7].
Trastornos neuropsiquiátricos. Se notificaron trastornos neurológicos con más frecuencia en el grupo selinexor, a saber: mareos (12% versus el 4%), confusión (8% versus el 1%) y cefaleas (10% versus el 6%) [7]. El 4% de los pacientes en el grupo selinexor padeció depresión, versus ningún caso en el grupo control [7]. Se notificó neuropatía periférica con menor frecuencia en el grupo selinexor (33% versus el 48%), posiblemente debido a que en este grupo se usaron dosis más bajas de bortezomib [7].
Arritmias y prolongación del intervalo QT. Se notificaron diferentes arritmias (taquicardia, fibrilación auricular, taquicardia sinusal y extrasístoles supraventriculares) en el 11% de los pacientes en el grupo selinexor, versus el 3% en el grupo control [3,7]. En el grupo selinexor, también se notificó con más frecuencia un aumento del intervalo QT de al menos 60 ms en comparación con el valor inicial —un efecto asociado al aumento del riesgo de torsade de pointes—: ocurrió en el 10% de los pacientes versus el 2% [7].
Hiponatremia e hipofosfatemia. La incidencia de trastornos electrolíticos fue mayor en el grupo selinexor: se notificó hiponatremia grave en el 14% de los pacientes versus el 3%, e hipofosfatemia grave en el 24% versus el 10% [7].
¿Interacciones farmacológicas?
Sustrato de CYP3A4
In vitro, el selinexor es metabolizado por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 y mediante glucoronidación por diferentes enzimas [9]. Por lo tanto, se pueden prever interacciones con los inductores e inhibidores de estas enzimas. También es probable que ocurran interacciones al sumarse los efectos adversos, por ejemplo, cuando se usa simultáneamente con otros medicamentos que provocan trastornos hematológicos o prolongación del intervalo QT.
¿Y si la paciente está embarazada?
En estudios con animales, se observaron diferentes malformaciones, incluyendo trastornos de la osificación
A pesar de que el mieloma múltiple afecta principalmente a adultos mayores, se puede presentar en mujeres en edad fértil. No se dispone de datos sobre el uso de selinexor en mujeres embarazadas [12,13].
En estudios con ratas hembra se observó restricción del crecimiento fetal, trastornos de la osificación y malformaciones arteriales y renales en fetos expuestos al fármaco en el útero [8,9,13]. Por lo tanto, no se debería usar selinexor durante el embarazo ni en mujeres que pudieran quedar embarazadas, a menos que utilicen anticonceptivos eficaces. En estudios del selinexor en animales, se observó disfunción testicular y ovárica. Es probable que acarree un riesgo de disminución de la fertilidad [9].
Facilidad de uso
Se previenen las sobredosis por tomar dosis diarias por error
El selinexor se administra por vía oral, una o dos veces por semana. Para disminuir el riesgo de que los pacientes tomen el medicamento con más frecuencia que la deseada, sería útil anotar en la prescripción o en la caja el o los días de la semana en que deberían tomar la dosis, y asegurarse de que los pacientes o sus cuidadores hayan comprendido bien la pauta posológica.
Según los elementos del empaquetado británico, cada producto dentro de la gama de Nexpovio corresponde a una dosis específica, y las cajas indican la dosis de selinexor por administración y la frecuencia de la administración. Esta es una manera de disminuir el riesgo de errores.
Cada blíster de comprimidos se proporciona dentro de un envase interno “a prueba de niños” [12]. El objetivo de este diseño es prevenir el riesgo de que un niño o una persona con trastornos cognitivos lo ingiera accidentalmente.
En la práctica
A mediados de 2024, su balance riesgo-beneficio es desfavorable
Se ha demostrado que algunas combinaciones de medicamentos alargan la supervivencia de los pacientes con mieloma múltiple. Ese no es el caso, como se dijo a mediados de 2024, de la combinación de selinexor + bortezomib + dexametasona. Además, añadir selinexor a la combinación de bortezomib + dexametasona aumenta enormemente la toxicidad del tratamiento. Por lo tanto, su balance riesgo-beneficio es desfavorable.
Para los pacientes que agotaron las opciones de tratamiento, es más prudente enfocarse en los cuidados paliativos que exponerlos a todos los efectos adversos del selinexor.
Revisión producida de manera colectiva por el equipo editorial de Prescrire: sin conflictos de interés
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en un monitoreo prospectivo continuo, en la biblioteca de Prescrire, de los contenidos de las publicaciones internacionales más importantes y de los boletines que son miembro de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB), y en la consulta sistemática de los sitios en línea de la EMA y de la FDA de EE UU hasta el 12 de marzo de 2024. También investigamos en las bases de datos Embase (1980-semana 6 de 2024), Medline (1950-14 de febrero de 2024), Reprotox, la Biblioteca Cochrane (CDSR 2024, número 2; Central 2024, número 2), los sitios en línea del NICE y de la NCCN, y el registro de ensayos clínicos ClinicalTrials.gov hasta el 15 de febrero de 2024. Esta revisión bibliográfica se preparó usando la metodología estándar de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, revisión externa y múltiples controles de calidad.
En respuesta a nuestra solicitud de información, PharmaBlue (la representante de Stemline Therapeutics en Francia) no nos proveyó documentación sobre su producto.