• La metadona, un opioide de acción prolongada, se usa como tratamiento para la dependencia de opioides y como analgésico. Conlleva un riesgo de sobredosis que en ocasiones pueden ser mortales, por lo que se puede requerir hospitalización. Un centro regional de farmacovigilancia francés analizó 509 notificaciones de efectos adversos, hechas durante un período de 10 años, en pacientes expuestos a la metadona: de ellas, 8 de cada 10 fueron graves.
• Algunos pacientes murieron por sobredosis, sobre todo después de combinar metadona con otros medicamentos o de haber cometido errores con la dosis (en algunos casos, durante la etapa inicial del tratamiento con metadona). También se notificó prolongación del intervalo QT (que provocó arritmias) y, en ocasiones, síntomas de abstinencia graves.
• Asimismo, se notificaron casos de intoxicación, principalmente accidental, en 24 niños, de los cuales 3 murieron.
• La semivida de eliminación plasmática de la metadona varía mucho entre las personas: a veces se prolonga decenas de horas. Es posible prever estos problemas estando atentos a las situaciones en las que el uso de metadona conlleva un riesgo de producir efectos adversos graves. Una medida útil para reducir la gravedad de una sobredosis es prescribir sistemáticamente naloxona junto con la metadona e indicar a los pacientes y, de ser necesario, a su entorno, cómo obtener este antídoto y cuándo y cómo administrarlo.

La metadona, un agonista del receptor de opioides de acción prolongada, se usa como tratamiento de reemplazo para las personas con dependencia de opioides y para tratar algunos tipos de dolor.

En Francia, según varios informes nacionales de “adictovigilancia” consecutivos, el uso de la metadona ha ido aumentando constantemente desde 2008 para el tratamiento de reemplazo de opioides y también a través de la adquisición ilegal o el uso indebido [1-4]. Este aumento del uso se asocia a un número cada vez mayor de hospitalizaciones y muertes [1-3].

Un Centro Regional de Farmacovigilancia francés (CRPV, por sus siglas en francés) hizo una investigación que se basó en los informes registrados en la base de datos nacional de farmacovigilancia francesa durante un período de 10 años (de mediados de 2012 a mediados de 2022) y en los casos graves que se notificaron a las farmacéuticas [3].

Según el informe detallado de este estudio, que se publicó a mediados de 2023, el número de pacientes tratados con metadona, sobre todo en cápsulas, aumentó alrededor de un 30% entre 2014 y 2021: llegó a aproximadamente 72.000 pacientes en 2021 [3-5].

Entre los 594 informes de efectos adversos analizados, dos tercios eran en hombres, con una mediana de edad de 36 años. De los casos notificados, 8 de cada 10 fueron graves, y ocasionando su hospitalización. Murieron 59 pacientes, incluyendo a 13 que comenzaban el tratamiento con metadona [3,5].

Sobredosis. Se notificaron un total de 91 casos de sobredosis. Casi todos fueron graves, y cinco fueron mortales. En casi la mitad de los casos, la sobredosis ocurrió al comienzo del tratamiento con metadona: en pacientes que no eran dependientes de opioides; cuando se usó para manejar la dependencia del alcohol o la cocaína; cuando se reemplazó el jarabe con la cápsula; o cuando el prescriptor o el paciente aumentaban la dosis muy rápido [3].

La sobredosis de opioides conlleva un riesgo de efectos adversos graves, incluyendo depresión respiratoria o incluso paro respiratorio, hipotensión, convulsiones, coma, rabdomiólisis, edema pulmonar y trastornos cardíacos [2]. Seis pacientes padecieron neumonía por aspiración [3].

Un total de 118 casos involucraron una interacción farmacológica o un problema clínico que representaba una contraindicación. Al igual que con otros opioides, se sabe que combinar metadona con gabapentina o, sobre todo, con pregabalina, aumenta el riesgo de depresión respiratoria y de muerte. Se notificó está combinación en 12 casos de sobredosis. Muchos inhibidores enzimáticos conllevan un riesgo de que aumente la concentración plasmática de metadona porque enlentecen su metabolismo. Estos incluyen a los inhibidores de la isoenzima CYP3A4 —como algunos antifúngicos azólicos y algunos macrólidos— y los inhibidores de la isoenzima CYP2D6 —como los antidepresivos sertralina o venlafaxina—. Suspender un inductor enzimático (rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan, ritonavir o algunos antiepilépticos) también crea un riesgo de padecer una sobredosis de metadona [2,3,6,7].

De los 73 casos de sobredosis de metadona que se notificaron a los CRPV y que se registraron en la base de datos de farmacovigilancia francesa, 10 ocurrieron por errores. Hubo equivocaciones de pacientes, errores en la prescripción, uso de un software inapropiado para prescribir, errores del paciente al manipular el medicamento respecto a la dosis prescrita o no haber tomado en cuenta los factores de riesgo para padecer efectos adversos [3]. En total, 64 pacientes consumieron intencionalmente una sobredosis de metadona, de los cuales 7 murieron y 21 fueron ingresados a una unidad de cuidados intensivos [3].

Síndrome de abstinencia. Entre los 119 casos de síndrome de abstinencia registrados en la base de datos nacional de farmacovigilancia francesa o notificados a las farmacéuticas, 75 pacientes fueron hospitalizados, de los cuales ocho fueron trasladados a cuidados intensivos y dos murieron. Las circunstancias que provocaron el síndrome de abstinencia fueron la interrupción del tratamiento (por ejemplo, por estar detenidos o por tener el alta hospitalaria sin una prescripción para metadona), mal cumplimiento del tratamiento (por ejemplo, no tomar la metadona, no tomarla a horario o usarla en exceso), mudanza a otra región (sin una prescripción) o que los pacientes decidieran por sí mismos disminuir la dosis [3].

En muchos casos, se notificó una interacción farmacológica que, en particular, involucró el uso simultáneo de un antagonista del receptor de opioides, por ejemplo: nalmefeno, autorizado para disminuir el consumo de alcohol (1 de cada 2 casos); naltrexona, autorizada para la dependencia de opioides y para el mantenimiento de la abstinencia en pacientes dependientes del alcohol (1 de cada 8 casos); o naloxegol, autorizado para el estreñimiento inducido por opioides (1 caso). Tres pacientes tomaban etifoxina, un psicotrópico que se comercializa en Francia como ansiolítico y que se sabe que provoca el síndrome de abstinencia de metadona. En estos tres, los síntomas de abstinencia se resolvieron después de interrumpir la etifoxina [8]. Los inductores enzimáticos aumentan el metabolismo hepático de la metadona y exponen al paciente a un riesgo de padecer síntomas de abstinencia.

Intoxicación en niños, principalmente accidental. En la base de datos de farmacovigilancia francesa, se registraron 24 casos de niños intoxicados, de entre 8 meses y 4 años de edad; 18 casos fueron accidentales. Tres niños murieron, y uno padeció secuelas neurológicas. Ocho niños fueron intubados en terapia intensiva, y tres padecieron neumonía. En algunos casos se supo que las cápsulas o botellas del jarabe de metadona prescritas para un miembro de la familia se habían dejado al alcance de los niños [3].

Se informó a las farmacéuticas de otros nueve casos de niños intoxicados, incluyendo seis accidentales y tres mortales [3]. Además, 87 recién nacidos de madres que tomaban metadona fueron tratados por síndrome de abstinencia neonatal, en algunos casos con morfina. Dos fueron intubados [3]. El informe del CRPV no abordó otros efectos de la exposición a la metadona en el útero, como malformaciones o trastornos del desarrollo neurológico [9].

Prolongación del intervalo QT. Entre los 22 casos de prolongación del intervalo QT notificados a los CRPV, un paciente murió por arritmia, doce fueron hospitalizados y seis fueron tratados con cardioversión por fibrilación ventricular o taquicardia ventricular. Se notificaron tres casos graves a las farmacéuticas.

La prolongación del intervalo QT conlleva un riesgo de arritmias ventriculares mortales. Los factores predisponentes son las dosis de metadona mayores a 100 mg por día (que ocurrió en seis casos), el uso simultáneo de otro medicamento que prolongue el intervalo QT y, en particular, de medicamentos que provoquen hipopotasemia o bradicardia —lo que aumenta el riesgo de torsade de pointes—, así como de neurolépticos y antidepresivos [3,10]. Es necesario monitorear el ritmo cardíaco, el intervalo QT y los niveles séricos de potasio, aunque no se ha establecido una frecuencia óptima para el monitoreo [10,11]. Según el resumen francés de las características del producto (RCP) de los productos que contienen metadona, “el monitoreo ECG se debe realizar en todos los pacientes antes de empezar a tomar metadona, y se debe hacer uno más al estabilizar la dosis. Se debe continuar el monitoreo ECG durante todo el tratamiento, sobre todo después de cada aumento de la dosis o en los pacientes con riesgo de prolongación del intervalo QT” [7].

Ginecomastia. Los opioides conllevan un riesgo de hipogonadismo femenino y masculino, disminución de la libido, disfunción eréctil, hiperprolactinemia y disrupción del ciclo menstrual [2,12]. Entre los 12 casos de ginecomastia masculina atribuida a la metadona que se notificaron a los CRPV, tres se consideraron graves, y se informaron otros tres a las farmacéuticas. Estos eventos adversos ocurrieron tras varios años de tratamiento [3].

Misceláneos. Se notificaron ocho casos de trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo cinco casos graves: delirios (cuatro casos), descompensación de la esquizofrenia, trastornos disociativos, alucinaciones y alteraciones del sueño. Otros informes involucraron somnolencia (once casos, incluyendo cuatro pacientes hospitalizados), apnea del sueño (tres casos), sonambulismo (un caso), mareos (dos casos) y convulsiones (dos casos). El informe no consideró la posible presencia de drogas ilegales que se usaran en combinación con la metadona [3].

Se notificaron 20 casos de trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos, estreñimiento, etc.), de los cuales nueve fueron graves. También se notificaron 14 casos de edema en los miembros inferiores, de los cuales siete fueron graves. A menudo, el edema reapareció después de reducir la dosis de metadona. Dos pacientes presentaron pancreatitis aguda y uno padeció una citólisis hepática [2,3].

Otros informes contenían casos de retención urinaria y disuria (seis casos en total), de los cuales uno fue grave, y también casos de prurito y erupciones cutáneas (ocho casos) [3].

En la práctica, cuando se comienza un tratamiento con metadona, se debería aumentar la dosis gradualmente de manera escalonada cada cierta cantidad de días debido a su semivida de eliminación larga, que varía mucho de persona a persona (de aproximadamente 12 horas hasta varias decenas de horas). Se necesitan varios días para alcanzar una concentración plasmática estable. Existe un riesgo de que se acumule durante este período, y de que aumenten súbitamente las concentraciones plasmáticas entre el cuarto y el sexto día de tratamiento (debido a la liberación de las reservas de los tejidos), lo que provoca una sobredosis [2].

Se pueden anticipar estos problemas prestando atención a las situaciones que conllevan un riesgo de efectos adversos graves. Estas incluyen el uso de dosis demasiado altas para problemas que no sean la dependencia de opioides, el uso simultáneo de un medicamento que induzca el síndrome de abstinencia de metadona, antecedentes de prolongación del intervalo QT o uso simultáneo de medicamentos que se sabe que conllevan este riesgo, y que se dejen el jarabe o las cápsulas al alcance de los niños.

También se puede reducir la gravedad de una sobredosis prescribiendo sistemáticamente naloxona junto con la metadona y proporcionando las instrucciones para obtener este antídoto en una farmacia o un centro especializado e indicando cuándo y cómo administrarla.

En Europa, la naloxona está autorizada en un kit para inyección intramuscular y en un aerosol nasal [13].