Precauções

• Quando tomados pela mãe durante a gravidez, os medicamentos de valproato são teratogênicos e carregam um risco de transtornos graves de neurodesenvolvimento e desenvolvimento psicomotor na infância.
• Em 2023, a Agência Francesa de Produtos de Saúde (ANSM) relatou os resultados resumidos de um estudo com base em dados de 3 países escandinavos, sugerindo que as crianças das quais o pai tinha tomado um medicamento de valproato nos 3 meses anteriores à concepção (durante o período de espermatogênese) tinham maior risco de desenvolver um transtorno do neurodesenvolvimento, incluindo transtorno do espectro autista, do que as crianças das quais o pai tinha tomado tolamotrigina ou levetiracetam.
• Um outro estudo, limitado a dados da Suécia, sugeriu um maior risco de autismo, de déficit de atenção e hiperatividade e deficiência intelectual em crianças das quais o pai foi exposto ao ácido valproico durante um período mais estreito da espermatogênese (dentro de 74 dias antes da concepção).
• Não foi estabelecido nenhum mecanismo de ação que poderia explicar essas descobertas.
• Embora esses dados epidemiológicos somente forneçam evidências fracas, eles são consistentes, e a severidade das consequências para as crianças e seus cuidadores nas próximas décadas justifica a revisão de qualquer uso de ácido valproico por um paciente do sexo masculino e, em particular, a consideração de outras opções disponíveis em cada situação. Se o uso de ácido valproico é considerado, os riscos para a prole devem ser discutidos com o paciente, independentemente de ele ser do sexo masculino ou femenino, visando à tomada de decisão compartilhada.
• A ANSM e a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) recomendam que homens tomando valproato usem anticoncepcionais eficazes e continuem a usá-los por pelo menos 3 meses após a suspensão do medicamento.

O impacto severo em crianças da exposição no útero a medicamentos de valproato (ácido valpróico, valproato de sódio, valproato semissódico ou valpromida) está bem estabelecido. Essas consequências consistem, primeiramente, em várias malformações congênitas e, segundo, em efeitos no neurodesenvolvimento que se manifestam anos após o nascimento e ocorrem com mais frequência do que em crianças não expostas ou expostas a outros antiepilépticos, como a lamotrigina. Entre eles estão: quociente de inteligência (IQ) reduzido; atraso no desenvolvimento motor, no desenvolvimento cognitivo, no desenvolvimento psicomotor e no desenvolvimento da linguagem; comportamento desadaptativo (na vida cotidiana e na socialização); transtorno do espectro autista; dispraxia; desempenho acadêmico inferior; e risco de déficit de atenção e hiperatividade [1].

Poucos estudos foram feitos sobre as consequências da exposição paterna durante o período da espermatogênese (ou seja, durante os 3 meses anteriores à concepção). Nossa pesquisa da literatura não identificou nenhum dado animal sobre a progênie de machos expostos ao ácido valpróico [2-8].

Porém, em 2023, as consequências potenciais da exposição paterna ao ácido valpróico levaram várias agências reguladoras de medicamentos ao redor do mundo a emitir várias advertências. No início de 2024, quais são os principais dados de avaliação sobre esse risco e qual é a força das evidências que eles fornecem? Até que ponto eles devem ser levados em conta na prática clínica?

Empresas farmacêuticas foram solicitadas a realizar estudos em 2018.
Em 2018, dada a severidade das consequências da exposição no útero, a EMA solicitou que empresas farmacêuticas que comercializam algum medicamento de valproato avaliassem os riscos de anormalidades congênitas e de transtornos de neurodesenvolvimento ligados à exposição paterna antes da concepção [9-11].

Em março de 2023, a Autoridade de Ciências da Saúde (Health Sciences Authority, HSA) de Cingapura foi a primeira agência reguladora de medicamentos do mundo a informar os profissionais de saúde sobre os riscos demonstrados por um estudo iniciado em 2018 [12]. Em meados de maio de 2023, a ANSM também advertiu os profissionais de saúde sobre esses riscos (9). Também em maio, juntamente com a agência reguladora de medicamentos Medsafe, da Nova Zelândia, a empresa farmacêutica Sanofi apresentou alguns resultados em uma carta aos profissionais de saúde [13].

No início de 2024, a ANSM e o Comitê de Avaliação de Risco de Farmacovigilância da EMA (Pharmacovigilance Risk Assessment Committe, PRAC) publicaram conclusões semelhantes após analisar os dados desse estudo [9,11]. Um estudo de registro usando dados de 3 países escandinavos. Até o início de 2024, os resultados detalhados do estudo estão indisponíveis. Temos acesso somente a um resumo publicado pela ANSM e à versão 5.0 do protocolo do estudo [9,10].

O estudo combinou dados de registros de nascimento na Escandinávia (da Dinamarca, da Suécia e da Noruega) com dados sobre a exposição paterna. O objetivo principal foi comparar a incidência de transtornos de neurodesenvolvimento, incluindo transtorno do espectro autista, em crianças cujo pai havia sido exposto à monoterapia com um medicamento valproato em comparação com levetiracetam ou com lamotrigina durante o período de 3 meses antes da data suposta da concepção [10]. As crianças foram acompanhadas até os 12 anos de idade. Algumas crianças foram excluídas da análise, por exemplo, aquelas com outros fatores de risco para distúrbios de neurodesenvolvimento (nascimento prematuro ou baixo peso ao nascer) ou outros fatores de risco para exposição a antiepilépticos (como um irmão ou pai com malformação congênita ou transtorno de neurodesenvolvimento) [10].

Os 3 registros foram usados para associar os registros médicos dos pais aos seus filhos [10]. Bebês nascidos de mães que tinham epilepsia ou que foram expostas a antiepilépticos durante a gravidez também foram excluídos da análise [10]. O estudo abrangeu um período de 10 a 20 anos (dependendo do registro) até o final de 2017.

Um risco maior de transtornos de neurodesenvolvimento.
De acordo com a ANSM, o risco de transtornos de neurodesenvolvimento, incluindo transtornos do espectro autista, foi maior entre as crianças das quais o pai havia sido exposto ao ácido valproico: entre 5,6% e 6,3% dessas crianças foram afetadas, em comparação com 2,5% e 3,6% nos grupos de controle. A ANSM destacou que “o risco de transtornos de neurodesenvolvimento é de aproximadamente 30% a 40% após a exposição materna ao valproato” (tradução da Prescrire) [9]. Segundo uma carta aos profissionais de saúde da Nova Zelândia, publicada na internet em maio de 2023 pela empresa farmacêutica Sanofi, o risco desses transtornos foi aproximadamente 1,5 vezes maior entre as crianças das quais o pai tinha sido exposto ao ácido valproico (taxa de risco ajustada agrupada [HR] 1,47; intervalo de confiança de 95% [95CI] 1,10-1,96) [13].

Tanto o PRAC quanto a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA) expressaram dúvidas sobre esse estudo, sem elaborar a natureza dessas preocupações [11,14]. No início de 2024, as conclusões publicadas pelo PRAC não mencionavam mais essas dúvidas, e a MHRA não publicou nenhuma nova análise [11].

A mesma sugestão foi demonstrada por uma análise de dados suecos em um período de cerca de 10 anos. Em 2020, uma análise de dados suecos foi publicada por um grupo de uma universidade sueca (o autor principal declarou conflitos de interesses envolvendo várias empresas farmacêuticas, incluindo a Sanofi) [15]. Entre as crianças nascidas após 22 semanas de gestação entre 2006 e 2016 (que provavelmente foram incluídas no estudo anterior, pois esses dados foram retirados do Registro Médico de Nascimentos da Suécia), 1.144.795 crianças nasceram de 741.726 pais sem epilepsia e 4.544 crianças nasceram de 2.955 pais com epilepsia. 2.087 crianças nasceram de pais com epilepsia que receberam um medicamento antiepiléptico nos 74 dias anteriores à data da concepção. Em 27,6% dos casos, o medicamento foi ácido valproico.

Os dados sobre diagnósticos de transtorno do espectro autista, de déficit de atenção e hiperatividade e deficiência intelectual entre essas crianças foram compilados até 31 de dezembro de 2017. As crianças nascidas de mães expostas a antiepilépticos durante a gravidez foram excluídas da análise [15].

Um terço das crianças tinha menos de 3 anos de idade no final do período de acompanhamento, limitando o alcance dos resultados. No total, entre as crianças nascidas de pais com epilepsia tratados com monoterapia com ácido valproico, a incidência de transtorno do espectro do autismo foi de cerca de 2,9 por 1.000 crianças-ano, em comparação com 2,1 entre as crianças nascidas de pais com epilepsia não expostos a um medicamento antiepiléptico. A incidência de deficiência intelectual foi de 1,4 por 1.000 crianças-ano, em comparação com 0,9. Apesar de essas diferenças não serem estatisticamente significativas, os resultados são consistentes com os do estudo dos três países escandinavos, incluindo a Suécia, que incluiu mais crianças.

Os autores também descobriram que o risco de transtorno do espectro autista parecia ser aproximadamente 30% maior entre as crianças nascidas de pais com epilepsia do que entre as nascidas de pais sem epilepsia, e o risco de déficit de atenção e hiperatividade e de deficiência intelectual foi aproximadamente 60% maior. Quais são os mecanismos subjacentes? Alguns dos transtornos observados nessas crianças podem possivelmente ser atribuídos ao transtorno para o qual o pai estava tomando ácido valproico. Outra hipótese possível é que a droga cause uma mudança epigenética, ou seja, uma modificação da expressão gênica sem alteração da sequência do DNA, que é potencialmente transmissível para a próxima geração [16]. Dados limitados de animais mostraram transtornos comportamentais semelhantes ao autismo na terceira geração (animais não expostos ao ácido valproico no útero), embora esses dados não devam ser extrapolados para humanos com segurança.

A hipótese de mutação foi rejeitada, já que o ácido valproico não é conhecido por ser mutagênico em doses terapêuticas [2,5]. Um estudo mediu as concentrações de ácido valproico no esperma após a administração de uma dose de via oral de 500 mg, mas incluiu somente dois homens. As concentrações variaram de 0,53 a 3,26 microg/ml até 39 horas após a administração. As concentrações medidas no esperma foram de 11 até 17 vezes menores do que as medidas no sangue. Dados de animais não sugerem nenhum efeito sobre a movimentação dos esperma [2,4,5].

Evite o uso de medicamentos de valproato, mesmo em homens.
A força da evidência fornecida por esses estudos é baixa. Em uma atualização publicada no final de 2023, o Centro de Referência Francês para Agentes Teratogênicos (CRAT) concluiu que “no momento, parece não haver necessidade de alterar, muito menos interromper, o tratamento com valproato de sódio/ácido valproico em homens que desejam conceber” (tradução da Prescrire) [8].

Existe, porém, uma séria dúvida sobre as consequências a longo prazo no desenvolvimento de crianças nascidas de pais expostos ao ácido valproico nos três meses anteriores à concepção. Isso significa que há uma séria dúvida sobre o risco de um impacto severo nas crianças e em seus cuidadores nas próximas décadas.

Esses dados constituem motivos para a revisão de todos os casos em que o ácido valproico está sendo usado, inclusive em homens, especialmente porque outras opções são geralmente eficazes. Elas incluem: lamotrigina ou levetiracetam para a prevenção de crises epilépticas; o betabloqueador propranolol ou o antidepressivo tricíclico amitriptilina para a prevenção de crises de enxaqueca; e lítio, que é o “estabilizador de humor” convencional usado no transtorno bipolar.

Efeitos Adversos. As recomendações emitidas pela ANSM e pelo PRAC.
Considerando esse contexto, no final de 2023, a ANSM emitiu as seguintes recomendações para os profissionais de saúde: os homens que estão tomando um medicamento de valproato devem ser informados sobre o “risco potencial” de transtornos de neurodesenvolvimento nos filhos de pais tratados com esses medicamentos, e opções alternativas de medicamentos devem ser discutidas com homens que desejam conceber; o uso de “medidas anticoncepcionais eficazes durante o tratamento”, a serem mantidas por pelo menos 3 meses após a suspensão do tratamento, deve ser discutido com homens que tomam medicamentos de valproato; e esses pacientes devem ser aconselhados a não doar esperma durante o tratamento ou por 3 meses após a suspensão do tratamento (traduções da Prescrire) [17].

A ANSM também aconselhou os profissionais de saúde a informar os pais dos quais filhos foram concebidos enquanto tomavam um medicamento de valproato sobre os riscos potenciais, para que a família possa ser encaminhada a uma Unidade de Coordenação e Orientação (Coordination and Guidance Unit, PCO) se a criança apresentasse sinais sugestivos de um transtorno neurológico de desenvolvimento (a) [17,18].

No início de 2024, as recomendações emitidas pelo PRAC em nível europeu são consistentes com as da ANSM. O PRAC também recomenda que as companheiras de pacientes tratados com ácido valproico usem métodos anticoncepcionais eficazes e que o tratamento com ácido valproico em homens seja iniciado e supervisionado por um “especialista na gestão de epilepsia, transtorno bipolar ou enxaqueca”. Também é recomendado que os pacientes do sexo masculino recebam um guia do paciente e que um cartão do paciente seja incluído na embalagem dos medicamentos em questão. Em 1º de fevereiro de 2024, as recomendações do PRAC ainda não tinham sido aprovadas pelo Grupo de Coordenação para Reconhecimento Mútuo e Procedimentos Descentralizados – Humanos (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human, CMDh) [11]. Se o uso do ácido valproico estiver sendo considerado, os riscos para a próxima geração, ou mesmo para além dela, devem ser discutidos com o paciente, independentemente de ser homem ou mulher, com vistas à tomada de decisão compartilhada.

Revisão produzida coletivamente pela equipe editorial: nenhum conflito de interesse

1. Trata-se de uma “equipe responsável por implementar uma intervenção precoce e uma via de diagnóstico para crianças entre 0 e (…) 12 anos de idade, nas quais os cuidadores e/ou médicos observam um desenvolvimento anormal. Ela reúne uma rede de centros especializados e pessoal (…)” (tradução da Prescire) (ref. 18).