Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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No es mejor que un agonista de GLP-1
Nada nuevo
En dos ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con diabetes tipo 2, la tirzepatida, el agonista dual del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), redujo más los niveles de glucohemoglobina (HbA1c) y el peso corporal que los agonistas de GLP-1 semaglutida o dulaglutida. Sin embargo, la dosis del agonista de GLP-1 usada en estos ensayos clínicos no se ajustó a los objetivos de HbA1c. Fue más baja que la dosis máxima autorizada, lo que pudo favorecer a la tirzepatida. Los efectos adversos de la tirzepatida parecen ser similares al perfil de efectos adversos conocido de los agonistas de GLP-1, que incluye trastornos gastrointestinales frecuentes. En la práctica, a mediados de 2024, los datos de las evaluaciones de la tirzepatida para tratar a pacientes con diabetes tipo 2 no mostraron que represente un avance terapéutico sobre los agonistas de GLP-1.
Mounjaro – tirzepatida solución para inyección subcutánea
Lilly
Comparar antes de decidir
Breve resumen de la diabetes tipo 2
Un objetivo importante del tratamiento de la diabetes tipo 2 es prevenir o enlentecer las complicaciones asociadas a la enfermedad, sobre todo las cardiovasculares [1].
Cuando se considera que las medidas dietéticas combinadas con ejercicio regular no tienen suficiente eficacia, la metformina en monoterapia es el tratamiento farmacológico de referencia. Al parecer, previene ciertas complicaciones y alarga la supervivencia, y sus efectos adversos suelen ser aceptables. Cuando la metformina no tiene suficiente eficacia o no es posible usarla, un agonista del GLP-1 —como la liraglutida, la dulaglutida o la semaglutida— puede ser una opción, sobre todo cuando el riesgo de padecer eventos cardiovasculares es alto o cuando la pérdida de peso es un objetivo importante [1].
¿Qué hay de nuevo?
Un agonista dual de GLP-1 y de GIP
La tirzepatida es un agonista tanto de los receptores de GLP-1 como de los receptores del GIP. Estos dos receptores se expresan en particular en las células endocrinas α y β y en las regiones cerebrales que participan en la regulación del apetito. La activación de los receptores de GLP-1 y de GIP produce diferentes efectos, incluyendo el aumento de la síntesis y la secreción de insulina y la alteración de la secreción de glucagón. En estudios con animales, los efectos de la tirzepatida fueron muy similares cualitativamente a los de los agonistas de GLP-1. No se han establecido claramente los efectos específicos de la activación del receptor de GIP [2,3].
En la Unión Europea, se autorizó la tirzepatida en solución para inyección subcutánea para tratar a adultos con diabetes tipo 2, ya sea en monoterapia cuando se considera que la metformina no es apropiada o en combinación con otros hipoglucemiantes. También se la autorizó para tratar a pacientes con obesidad o sobrepeso [3].
Para los pacientes con diabetes tipo 2, ¿es la tirzepatida más eficaz que un agonista de GLP-1 para prevenir las complicaciones de la diabetes? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
¿Es eficaz?
Ensayos clínicos la compararon con dosis bajas de agonistas de GLP-1
Muchos ensayos clínicos aleatorizados compararon a la tirzepatida con diferentes controles. Los agonistas de GLP-1 son los controles más relevantes para determinar si este fármaco representa un avance terapéutico. Se comparó a la tirzepatida con la semaglutida en un ensayo clínico y con la dulaglutida en otro. Ninguno de ellos se diseñó para evaluar los efectos de la tirzepatida sobre las complicaciones clínicas de la diabetes [3,4].
Ensayo clínico comparativo con 1 mg de semaglutida: mayor reducción de la glucohemoglobina y del peso corporal que con la tirzepatida, pero la relevancia clínica es incierta. El ensayo clínico comparativo versus semaglutida, que no tuvo enmascaramiento, incluyó a 1879 pacientes (mediana de edad de 57 años) con diabetes tipo 2. Se consideró que la metformina había tenido una eficacia insuficiente en estos pacientes durante los tres meses previos al ensayo clínico: su nivel inicial de glucohemoglobina (HbA1c) estaba entre el 7% y el 10,5% (mediana del 8,1%). El índice de masa corporal (IMC) inicial promedio era de 34 kg/m2. Se aleatorizó a los pacientes para que recibieran 5 mg, 10 mg o 15 mg de tirzepatida o 1 mg de semaglutida una vez a la semana, además de la metformina. El ensayo clínico favoreció a la tirzepatida porque, en el grupo de la semaglutida, la dosis semanal no se ajustó a los objetivos de HbA1c ni siguió las recomendaciones del resumen europeo de las características del producto (RCP), que especifica que “la dosis se puede aumentar a 2 mg una vez a la semana para mejorar el control de la glucemia” [3-6].
Tras 40 semanas de tratamiento, el promedio del cambio del HbA1c fue del -2,0% al -2,3% en los grupos tirzepatida, versus el -1,8% en el grupo de 1 mg de semaglutida. El promedio del cambio del peso corporal fue de -7,6 kg a -11,2 versus -5,7 kg. Todas las diferencias versus la semaglutida fueron estadísticamente significativas, pero su relevancia clínica es incierta [4].
Ensayo clínico versus 0,75 mg de dulaglutida: resultados similares a los del ensayo clínico versus semaglutida. El ensayo clínico de doble ciego versus dulaglutida incluyó a 636 pacientes con diabetes tipo 2, de los cuales el 60% nunca había recibido un tratamiento para la diabetes. Al inicio, tenían un HbA1c promedio de aproximadamente un 8,2% y un IMC promedio de 28 kg/m2. Se aleatorizó a los pacientes para que recibieran 5 mg, 10 mg o 15 mg de tirzepatida, o 0,75 mg de dulaglutida una vez por semana en monoterapia. Este ensayo clínico también favoreció a la tirzepatida por las mismas razones que el ensayo clínico versus semaglutida, ya que el RCP europeo y la información para la prescripción disponible en EE UU de la dulaglutida indican que la dosis se puede aumentar hasta 4,5 mg si se necesita controlar mejor la glucemia [7,8].
Tras 52 semanas de tratamiento, el promedio de la reducción del HbA1c fue aproximadamente un 1% mayor en los grupos tirzepatida que en el grupo dulaglutida. El promedio del cambio en el peso corporal fue de -5,8 kg a -10,7 kg en los grupos tirzepatida, versus -0,5 kg con la dulaglutida. Todas las diferencias versus la dulaglutida fueron estadísticamente significativas [3,4,9].
¿Cuáles son sus daños?
Por lo menos, los efectos adversos de los agonistas de GLP-1
Se puede esperar que la tirzepatida provoque al menos los efectos adversos de los agonistas de GLP-1, que consisten principalmente en: trastornos gastrointestinales (incluyendo náuseas, vómitos, diarrea, disminución del apetito y obstrucción intestinal); insuficiencia renal; cálculos biliares y colecistitis; pancreatitis; hipoglucemia; reacciones de hipersensibilidad; y reacciones en el lugar de la inyección. En Europa y Estados Unidos, se han reportado cientos de casos de intentos de suicidio, pensamientos suicidas o suicidio en los pacientes tratados con agonistas de GLP-1. También se han reportado casos en Corea del Sur (a) [11]. Asimismo, se debería tomar en cuenta el riesgo de cáncer, sobre todo de tiroides o de páncreas [10-12].
Los ensayos clínicos mostraron que la tirzepatida tiene un perfil de efectos adversos similar al de los agonistas de GLP-1. En los ensayos clínicos versus semaglutida o dulaglutida, una proporción más alta de pacientes interrumpió el tratamiento debido a un evento adverso en los grupos tirzepatida: del 6% al 8% en los grupos de 5 mg, del 8,5% al 10% en los grupos de 10 mg y 15 mg, versus el 4,1% en el grupo semaglutida y el 6% en el grupo dulaglutida. Con frecuencia, se debió a los trastornos gastrointestinales [3,6,9].
Trastornos gastrointestinales. En un ensayo clínico, se reportaron trastornos gastrointestinales en aproximadamente un 44% de los pacientes en los grupos tirzepatida versus el 41% en el grupo semaglutida, y en el otro ensayo clínico, en el 51% versus el 31% en el grupo dulaglutida. Las náuseas, los vómitos y la diarrea fueron efectos dependientes de la dosis [3].
Hipoglucemia. En el ensayo clínico versus semaglutida, se reportó hipoglucemia con un nivel de glucosa en sangre inferior a 54 mg/dl o que requirió la asistencia de otra persona en el 0,9% de los pacientes en los grupos tirzepatida, versus el 0,4% en el grupo semaglutida. En el otro ensayo clínico, también se reportó con una frecuencia levemente más alta en los grupos tirzepatida que en el grupo dulaglutida: en el 0,4% de los pacientes versus 0 [3,9].
¿Aumento de la incidencia de cáncer de tiroides y de páncreas? Un estudio francés de casos y controles en casi 50.000 pacientes con diabetes tipo 2 sugirió que el riesgo de padecer cáncer de tiroides es aproximadamente 1,5 veces mayor si se toma un agonista de GLP-1 durante al menos un año. Estos resultados coinciden con los datos en animales y con los casos de cáncer que ocurrieron durante los ensayos clínicos. En los ensayos clínicos, la tirzepatida aumentó los niveles en sangre de la hormona tiroidea calcitonina de manera dependiente de la dosis, algo que no ocurrió con la semaglutida y la dulaglutida. Se desconocen las consecuencias a largo plazo de este efecto [3,12].
En el ensayo clínico versus semaglutida, se reportaron cuatro casos de pancreatitis en los grupos tirzepatida, versus tres en el grupo semaglutida. Se reportaron dos casos de cáncer de páncreas durante la evaluación de la tirzepatida, aunque los investigadores no consideraron que se relacionaran causalmente con el medicamento [3].
El período de seguimiento en los ensayos clínicos fue demasiado corto para evaluar el riesgo de cáncer [3,4].
¿Interacciones farmacológicas?
Altera la absorción de los medicamentos por vía oral
Al igual que los agonistas de GLP-1, la tirzepatida enlentece el vaciamiento gástrico y retrasa la absorción intestinal de los medicamentos que se administran por vía oral. Es prudente planificar un monitoreo cuidadoso de los pacientes que también estén tomando un medicamento con un margen terapéutico estrecho, como la warfarina o la digoxina. También se debería tomar en cuenta una posible reducción de la eficacia de los anticonceptivos orales. Se puede esperar que retrase el inicio de la acción de medicamentos orales que deberían actuar rápidamente, como los analgésicos o los ansiolíticos [2,13].
El uso simultáneo de tirzepatida con una sulfonilurea o con insulina aumenta el riesgo de hipoglucemia [2].
Dado que los agonistas de GLP-1 aumentan el riesgo de aspiración pulmonar del contenido gástrico bajo anestesia, se debería interrumpir el tratamiento antes de una cirugía durante un plazo que tome en cuenta la semivida plasmática del agonista de GLP-1 [14].
¿Y si la paciente está embarazada?
Es teratogénico en animales
En estudios con animales, la tirzepatida redujo el crecimiento fetal y aumentó la incidencia de malformaciones, sobre todo viscerales y esqueléticas [13].
Ya que los datos disponibles son de menos de 30 embarazadas expuestas a la tirzepatida, no se puede descartar el riesgo de malformaciones en humanos. Este medicamento no se debería usar durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no usen anticonceptivos [2,4,13].
La información para la prescripción disponible en EE UU recomienda que las mujeres en edad fértil que reciben tirzepatida eviten el uso de anticonceptivos orales debido al riesgo de que reduzca la absorción intestinal y la eficacia. Si de todas maneras deciden usar anticonceptivos orales, se recomienda añadir un método de barrera, como un preservativo [4,13].
Evaluación en otros sitios
Los datos de las evaluaciones clínicas de la tirzepatida fueron analizados por otros equipos que trabajan con independencia de la industria farmacéutica. Debajo reproducimos algunas de sus conclusiones.
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (Alemania). “En los estudios, la pancreatitis aguda fue poco frecuente (casos confirmados: 0,2%). Se excluyó del estudio a los pacientes con antecedentes de pancreatitis. No queda claro si tomar tirzepatida expone a dichos pacientes a un riesgo mayor de recurrencia de la pancreatitis. Los estudios disponibles son demasiado cortos para evaluar el riesgo de cáncer de páncreas en los pacientes que toman tirzepatida” [15].
The Medical Letter (Estados Unidos). “Todavía se debe determinar el efecto de la tirzepatida sobre el riesgo de padecer eventos cardiovasculares graves” [16].
En la práctica
No se ha demostrado que represente un avance terapéutico sobre los agonistas de GLP-1
En dos ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con diabetes tipo 2, la tirzepatida, el agonista dual de GLP-1 y de GIP, redujo más el HbA1c y el peso corporal que un agonista de GLP-1. Sin embargo, en los grupos control de estos ensayos clínicos, se usó una dosis del agonista de GLP-1 inferior a la dosis máxima recomendada en el RCP, lo que favoreció a la tirzepatida. Además, ninguno de los estudios se diseñó para evaluar el efecto de la tirzepatida sobre las complicaciones clínicas de la diabetes. La tirzepatida parece tener un perfil de efectos adversos similar al de los agonistas de GLP-1. Los efectos relacionados con su acción sobre los receptores de GIP no están claros. Al igual que la semaglutida y la dulaglutida, se administra semanalmente mediante una inyección subcutánea.
En la práctica, a mediados de 2024, no se había demostrado que la tirzepatida representara un avance clínico tangible sobre los agonistas de GLP-1 para tratar la diabetes.
Notas
Revisión producida de manera colectiva por el equipo editorial de Prescrire: sin conflictos de interés
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basa en un monitoreo prospectivo continuo, en la biblioteca de Prescrire, de los contenidos de las publicaciones internacionales más importantes y de los boletines que son miembro de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB), y en la consulta sistemática de los sitios en línea de la EMA y de la FDA de EE UU hasta el 2 de mayo de 2024. También investigamos en las bases de datos Embase (1980-semana 14 de 2024), Medline (1950-11 de abril de 2024), la biblioteca Cochrane (CDSR 2024 número 4, Central 2024 número 3) y Reprotox, y consultamos los sitios en línea del NICE y el registro de ensayos clínicos ClinicalTrials.gov hasta el 12 de abril de 2024. Esta revisión bibliográfica se preparó usando la metodología habitual de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, la revisión externa y múltiples controles de calidad.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Lilly nos proveyó documentos administrativos.