Los anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) representan un dilema para los médicos que quieren recetarlos. Su acción anti-inflamatoria y analgésica hace que se utilicen mucho para combatir el síndrome reumático y otros cuadros menos importantes; sin embargo son medicamentos ulcerogénicos (para estómago y duodeno) y se ha documentado que pueden aumentar el riesgo de complicaciones de úlceras, hospitalizaciones o muerte por úlcera entre tres y diez veces.

De hecho, el dilema va más allá de cuestionar si medicamentos que pueden ocasionar la muerte deben de utilizarse para paliar problemas incómodos pero que no ponen en peligro la vida. Cada vez hay más información sobre otros efectos positivos atribuibles a los AINES. El único estudio sobre los efectos de los AINES en la esperanza de vida no demostró que esa aumentase. La aspirina previene la enfermedad cardiovascular y el cáncer y parece que estos beneficios son superiores al riesgo de enfermedad gastrointestinal. Se piensa que los beneficios de la aspirina pueden también obtenerse con otros anti-inflamatorios no esteroideos.

El uso de AINES

En el Reino Unido se prescriben 24 millones de recetas anuales de AINES. La mitad son para pacientes de más de 60 años. Un 15% de la población mayor del Reino Unido está tomando AINES.

Menos del 10% de los AINES que utilizan pacientes ambulatorios son para la artritis reumatoidea, y menos de la mitad para cualquier forma de artritis. Se utilizan mucho para heridas de tejidos blandos y de forma crónica para el tratamiento del dolor de espalda y de otras partes del cuerpo. El uso crónico es más frecuente en los ancianos que en los pacientes jóvenes, y el uso profiláctico de la aspirina a dosis bajas para prevenir problemas cardiovasculares va en aumento, casi el 9.5% de la población mayor la utiliza para esos fines.

Toxicidad gastrointestinal de los AINES. Los AINEs pueden ocasionar dispepsia y úlceras (con frecuencia sin síntomas y que se descubren al complicarse). El manejo de los pacientes que toman AINES es complicado porque la dispepsia no siempre indica úlcera. Casi todos los que toman entre 300 y 600 mgr. de aspirina desarrollan una herida aguda que consiste en petequias en la mucosa y erosiones. Los AINES que no contienen aspirina producen un cuadro menos florido pero estudios endoscópicos demuestran que el 20% de los que toman AINES sin aspirina o aspirina de forma crónica a dosis anti-inflamatorias presentan úlceras gástricas o duodenales. Muchos de los pacientes que empiezan un tratamiento con AINES tendrán que interrumpirlo por dispepsia asociada al tratamiento.

Es frecuente que en los usuarios de AINES las úlceras se formen y se curen espontáneamente y generalmente no producen mucho daño. Sin embargo, en uno de cada 50-100 años-paciente se producen sangrados o perforaciones que requieren hospitalización. Como consecuencia, unos 1200 pacientes mueren anualmente en el Reino Unido.

Los factores de riesgo para complicaciones de úlcera gastroduodenal están bien definidos. La mayoría de los pacientes son mayores (más de 60 años), esto se debe a que el paciente mayor presenta con más frecuencia problemas de úlcera, es más probable que reciba tratamiento con AINES, y es posible que sea más sensible a los AINES. Una historia de úlceras (asociadas o no a los AINES) es otro factor de riesgo.

Un meta-análisis reciente demuestra que el ibuprofeno (≤1200 mgrs/día) tiene un riesgo inferior que otros AINES, mientras que el azapropazone y el piroxicam tienen un riesgo mayor. Es posible que estas diferencias se deban a las dosis que se utilizan; cuando se utilizan dosis de ibuprofeno superiores a 1200 mg los riesgos son similares a los de otros AINES. Los riesgos asociados a los AINES aumentan al aumentar las dosis.

Tal como es de esperar, el riesgo de sangrado de la úlcera es mayor cuando el paciente además de AINES recibe tratamiento con warfarina. Vale la pena notar que el uso de corticosteroides aumenta el riesgo de complicaciones de una úlcera, hasta el punto que las úlceras asociadas a esteroideos pueden ser las responsables de que algunos crean que los corticosteroides son ulcerogénicos.

El manejo de los pacientes en tratamiento con AINES. El manejo de los pacientes que necesitan AINES debe basarse más en la evaluación de riesgo que en los estudios clínicos, de laboratorio o endoscópicos. No se deben usar AINES en pacientes que presenten dos o tres factores de riesgo de complicación de úlcera, y si eso no es posible deben recibir tratamiento profiláctico.

La dispepsia asociada a los AINES es un signo débil de la presencia de úlcera, aunque con frecuencia se desarrolle dispepsia al iniciar tratamiento con AINES y eso lleve al descubrimiento de una úlcera previa asintomática. La aparición de anemia o de dispepsia puede llevar a que se descubran úlceras asociadas al consumo de AINES, pero los estudios gastrointestinales suelen ser negativos y la dependencia de estos estudios suele hacer que la gran mayoría de úlceras no se identifiquen y acaben presentando complicaciones.

Medicamentos disponibles para el tratamiento de úlceras. Estudios preclínicos en animales y humanos sugieren que hay dos componentes que contribuyen al desarrollo de úlceras asociadas al consumo de AINES. El primero es la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas al afectar las defensas de la mucosa ocasionando una erosión de la capa epitelial. El segundo componente es que el ácido péptico profundiza la erosión y la convierte en úlcera; el pH también contribuye a la absorción pasiva de AINES y a que se queden atrapados en la mucosa. Existen tratamientos preventivos para mejorar la defensa de la mucosa o el ataque ácido.

El misoprostol es un análogo estable de la prostaglandina E_1. Varios estudios han demostrado que puede prevenir el daño gástrico asociado al consumo de varios medicamentos, incluyendo AINES. En dosis de 400-800 µgrs previene el desarrollo de úlceras gástricas y probablemente también el de úlceras duodenales. Un estudio bastante grande demostró que puede disminuir la hospitalización por complicaciones gastrointestinales asociadas al consumo de AINES. Desafortunadamente, como se trata de una prostaglandina puede provocar diarrea, dolor abdominal y reflujo cuando se toma en las dosis indicadas para proteger contra las úlceras asociadas al consumo de AINES.

Los medicamentos que reducen la secreción de ácido. Los antagonistas de la H2 son poco efectivos en el tratamiento del daño asociado al uso de aspirina o de otros AINES, tanto en animales como en humanos. Dosis elevadas de antagonistas de la H2 y dosis normales de inhibidores de la bomba de protones son protectores en estudios a largo plazo y han demostrado prevenir las úlceras gástricas y las duodenales. No se han hecho estudios aleatorios sobre el efecto de la supresión de la secreción de ácido en las complicaciones asociadas a los AINES, aunque la evidencia de estudios epidemiológicos es positiva.

¿Cómo se selecciona el tratamiento?

En los pacientes con úlcera asociada a AINES. Si aparecen úlceras el tratamiento con AINES debe interrumpirse porque retrasan la curación. En pacientes que necesitan seguir tomando AINES, estudios comparativos han demostrado que el omeprazole en dosis de 20 mgrs diarios consigue que se curen más rápidamente las úlceras que con misoprostol de 200µgr cuatro veces al día o 150 mgrs de ranitidina dos veces al día; y se tolera mejor que el misoprostol.

Estudios han demostrado que cuando se consigue la curación, la úlcera recidivante asociada a AINES puede retardarse utilizando omeprazole, misoprostol o altas dosis de famotidina. Estos estudios comparativos – basados en prevenir el desarrollo de úlceras, erosiones múltiples, o dispepsia severa o moderada- han demostrado la superioridad de los 20 mgrs diarios de omeprazole comparado con el misoprostol en dosis de 200µgr dis veces por día, o ranitidia 150 mgrs dos veces al día. En estos estudios el omeprazol les protegió contra las úlceras, tanto las gástricas como las duodenales, y las erosiones. El misoprostol se asoció con la misma incidencia de formación de úlceras que el placebo pero fue útil para prevenir las erosiones múltiples. En estos estudios el lugar de la lesión inicial era un buen predictor del lugar de las recidivas.

Pacientes en tratamiento con AINES sin úlcera. Muchos estudios han demostrado que el misoprostol puede inhibir el desarrollo de úlceras en estos pacientes, así como también puede hacerlo la famotidina en dosis de 40 mgr dos veces por día o el omeprazole. La eficacia comparativa de estos medicamentos en este grupo de pacientes no se ha establecido.

Cuestiones prácticas. Los pacientes con úlceras gástricas o duodenales que necesiten seguir tratamiento con AINES deben tratarse con omeprazole en dosis de 20 mgrs diarios o con otros inhibidores de la bomba de protones hasta que se cure la úlcera. Aunque el omeprazole es el único inhibidor de la bomba de protones que se ha estudiado en ensayos grandes es muy probable que otros medicamentos del mismo grupo representen beneficios parecidos. Por el contrario, en pacientes con erosiones múltiples es mejor utilizar el misoprostol.

En general, el tratamiento de mantenimiento es probable que sea más efectivo y mejor tolerado cuando se utilice un inhibidor de la bomba de protones que con misoprostol. El manejo de estos pacientes se simplifica al reconocer que las recidivas suelen aparecer en el mismo lugar que las lesiones originales.

El tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones es apropiado en pacientes con úlcera duodenal. En el caso de pacientes con erosiones múltiples se aconseja la utilización de un tratamiento con misoprostol, si el paciente lo tolera. Hay pocos datos que ayuden a elegir entre el uso de inhibidores de la bomba de protones y el misoprostol para la prevención de las úlceras gástricas, pero los inhibidores de la bomba de protones se toleran mejor.

El papel de la erradicación del Helicobacter pylori

Este es un aspecto muy controversial. En pacientes que iniciaron tratamiento con AINES (naproxeno) sin que tuvieran historia de dispepsia o úlcera, se demostró que la erradicación de H. Pylori redujo la formación de úlceras gástricas en dos meses. En otro estudio de pacientes que habían tenido úlceras o dispepsia severa o moderada, la erradicación del H. Pylori no influyó sobre el resultado final a los seis meses. Finalmente, aunque el omeprazole es efectivo en la profilaxis de pacientes que no tienen infección por H. pylori, es más efectivo en los que presentan la infección.

Muchos médicos se sienten incómodos con la presencia de H. pylori y tienden a eliminarlo en pacientes que reciben tratamiento con AINES. En nuestra opinión esta conducta no es adecuada si estos pacientes presentan un riesgo lo suficientemente alto para ser candidatos a tratamiento con antiácidos.

Es muy probable que pronto haya una nueva generación de AINES que sean menos tóxicos. Ya están disponibles los inhibidores específicos del enzima ciclo-oxigenasa 2 (COX-2), y es posible que estos no inhiban las prostaglandinas gástricas. El meloxicam es un AINE nuevo que se tolera mejor, aunque no se sabe si es porque es un inhibidor específico de la COX-2 o porque las dosis que se utilizan son bajas. También han aparecido otros AINES que aportan óxido nítrico citoprotector a la mucosa gástrica.

Conclusión

Hay muchas opiniones sobre los niveles apropiados de prescripción de AINES y no hay una respuesta clara. En pacientes con factores de riesgo para complicaciones gastrointestinales los efectos secundarios de los AINES pueden ser más importantes que los beneficios. En estos pacientes, el omeprazole y el misoprostol pueden tener efectos protectores positivos, lo que hay que hacer es escoger entre la falta de tolerancia al misoprostol y los costos más elevados del omeprozole. Finalmente, una preocupación cada vez mayor es el uso de aspirina en dosis bajas para prevenir los problemas cardiovasculares, pero de momento no hay estudios que hayan investigado esto.