No es fácil apreciar a la institución que ha arruinado tu vida, por eso Mary Weiss era renuente a recibirme. “Usted puede entender porque vacilé en relacionarme con alguien asociado con la Universidad de Minnesota sin levantar sospechas” me escribió en un correo electrónico. Dan, un hijo de Mary de 26 años, fue inscrito en un ensayo clínico con un producto psiquiátrico que realizaba la Universidad de Minnesota, donde soy profesor de ética médica, contra la voluntad de Mary. No habían transcurrido ni siquiera seis meses y Dan había muerto, me enteré a través de una serie de noticias inquietantes que se publicaron el periódico St Paul Pioneer Press  (http://www.twincities.com/ci_9306735?nclick_check=1#_blank) en el que los periodistas Jeremy Olson y Paul Tosto sugerían que Dan había sido coaccionado para participar en un estudio que iba a beneficiar a la Universidad, y que había recibido una atención inaceptable.

Durante los meses siguientes hablé con varios colegas y administradores con el objetivo de esclarecer lo que había sucedido. Muchos dijeron que la noticia estaba sesgada y era incompleta. Sin embargo, al revisar la historia clínica y los documentos de la corte me convencí de que el caso era todavía más grave de lo que St Paul Pioneer Press había informado. El peligro no está solamente en las circunstancias específicas que condujeron a la muerte de Dan, sino en el sistema de investigación clínica, que ha sido cooptado por las fuerzas del mercado de forma que muchos estudios se han convertido en instrumentos para hacer propaganda de medicamentos. El estudio en el que murió Dan ilustra los peligros de la investigación que responde a las fuerzas del mercado, y la incapacidad de nuestros sistemas de control ético para detectar estos problemas.

Mary Weiss es una mujer delgada, de pelo blanco, de unos 60 años que sonríe tristemente a todas las preguntas, por dolorosas que sean. Es una mujer liberal que participa en campañas políticas y firma sus correos electrónicos con flores. Cuando nos encontramos por primera vez en una cafetería de St Paul, llevaba propaganda de Obama en su sweater. Mary crió a Dan sola mientras trabajaba en correos. Fotografías antiguas muestran como Dan crecía, era guapo y según Mary muy buen estudiante. En la escuela secundaria sacó la nota máxima en sus exámenes orales. Se graduó con una licenciatura en inglés en la Universidad de Michigan en el 2000, y ese otoño se trasladó a Los Angeles donde quería convertirse en actor o en guionista. Para mantenerse consiguió un trabajo como conductor de un autobús para mostrar a los turistas las casas de los artistas famosos de Holiwood.

Cuando Mary fue a Los Angeles a visitarlo durante el verano de 2003, Dan había cambiado. Se había cambiado el apellido, Markingson, y su comportamiento era raro. Según Mary, Dan dijo “No me has dicho cuando se va a llevar a cabo el evento”. Mary no tenía idea de a qué evento se refería. Al día siguiente la llevó a su apartamento. Había rodeado la cama con postes de madera, sal, velas y dinero, para que lo protegieran de los malos espíritus; y mostró una mancha en la alfombra que dijo que era una quemadura que habían hecho los extra-terrestres.

Le pregunté a Mary como había reaccionado y me dijo “Me asusté y llame al 911 (el teléfono de emergencia de la policía)”.  Cuando la policía llegó, Dan logró convencerlos de que exageraba “Dijo ‘mi madre acaba de llegar de Minnesota y está muy cansada’”, recordó. Mary, pensó que Dan estaba muy enfermo y trató de convencerlo para que volviera con ella a St Paul. Él la visitó en agosto, volvió a California durante un periodo corto de tiempo, y volvió a St Paul en octubre.

Dan estaba convencido de que los Illuminati estaban preparando un evento en Duluth, Minnesota – una “tormenta” en la que le pedirían que matase a gente, incluyendo a Mary. Esta confusión se refleja claramente en algunos de sus correos electrónicos de finales de septiembre de 2003.

“Sé que hay gente que puede hechizar y puede dañarte a distancia. Sé que hay gente que puede leer la mente. Sé que hay gente que pueden ser híbridos y no totalmente humanos”. En otro correo escribió “Tengo muchas ganas de participar en esta tormenta y matar a los que se lo merezcan, escogeré a las víctimas rápidamente. No tengo vínculos emocionales. Mato para divertirme”.

El 12 de noviembre, Dan dijo que mataría a Mary si se lo solicitaban. Ella llamó a la policía y se llevaron a Dan al hospital Regions de St Paul. Pero el hospital no tenía camas de psiquiatría disponibles, y pocas horas despés Dan fue trasladado al Centro Médico Universitario Fairview, un hospital de enseñanza vinculado al Centro Académico de Salud de Minnesota. Lo trató el Dr. Stephen C. Olson,  profesor asociado del departamento de psiquiatría de la universidad, quién le prescribió Risperdal (risperidona), un antipsicótico que se utiliza con frecuencia para tratar la esquizofrenia o la enfermedad bipolar. (En Minnesota, los médicos pueden prescribir antipsicóticos a pacientes mentalmente incompetentes durante un periodo máximo de 14 días sin su consentimiento informado, pero solamente para prevenir daños físicos graves para el paciente o para otros). Olson creyó que Dan era psicótico y peligroso, y que había perdido la capacidad para tomar decisiones sobre su tratamiento. El 14 de noviembre firmó un documento recomendando que Dan fuera ingresado involuntariamente en un centro público para enfermos mentales, diciendo que “carece de la capacidad para tomar decisiones sobre su tratamiento”. Tres días más tarde, un psicólogo clínico también recomendó el ingreso involuntario, reiterando que Dan había amenazado con cortar el cuello de su madre.

En Minnesota los pacientes que han sido ingresado involuntariamente tienen otra opción: una estancia de compromiso (stay of commitment). Los pacientes pueden evitar su institucionalización si se comprometen a seguir el tratamiento prescrito por el psiquiatra. El 20 de noviembre Dan optó por ese programa. La corte otorgó un permiso de seis meses, siempre y cuando Dan cumpliera con el tratamiento prescrito por el equipo que lo estaba tratando. Sin embargo Olson no recomendó el tratamiento médico estándar, sino que propuso que Dan participase en un ensayo clínico con antipsicóticos patrocinado por la industria. La coordinadora del estudio, Jean Kenney, solicitó que Dan firmase el consentimiento informado en ausencia de Mary, y así fue inscrito en el estudio el 21 de noviembre.

Aparentemente el estudio no era riesgoso. El objetivo era comparar la efectividad de tres antipsicóticos atípicos, todos ellos aprobados por la FDA: Seroquel (quetiapina), Zyprexa (olanzapina), and Risperdal (risperidona). AstraZeneca, el productor de Seroquel, había diseñado y estaba financiando el estudio. Se pretendía inscribir a 400 personas que hubieran sufrido su primer episodio de psicosis, y cada una de ellas sería tratada con uno de estos tres antipsicóticos durante un periodo de un año.

AstraZeneca llamó a este estudio el estudio CAFE (Comparison of Atypicals in First Episode). El manejo de este estudio se contrató a Quintiles, una CRO, y se realizaba en 26 centros de investigación, incluyendo a la Universidad de Minnesota.

Sin embargo el estudio CAFE, no estaba libre de riesgos. Prohibía que los pacientes dejasen de tomar el medicamento que se les había asignado; no permitía que se cambiara el tratamiento si el paciente no respondía al tratamiento asignado; limitaba el número de medicamentos adicionales que el paciente podía recibir para manejar los efectos secundarios y síntomas como depresión, ansiedad o agitación. Como muchos ensayos clínicos, el estudio era aleatorizado de doble ciego: un ordenador asignaba a los participantes a los diferentes grupos, y ni los participantes ni los investigadores sabían el tratamiento que estaba tomando el paciente. Estas restricciones hacían que los participantes en el estudio CAFE tuvieran menos opciones terapéuticas que los pacientes que no participaban en el ensayo.

En realidad, el estudio CAFE tenía un problema que de haberse corregido podría haber evitado la inscripción de pacientes como Dan. Los pacientes que experimentan su primer episodio psicótico, al igual que los pacientes esquizofrénicos, tienen mayor riesgo de suicidarse o matar a otros. Es por esta razón que la mayoría de los estudios con antipsicóticos prohíben que los investigadores inscriban pacientes en riesgo de cometer actos de violencia o suicidio, por miedo a que maten a alguien o se suiciden durante el estudio. Sin embargo, el estudio CAFE solo había prohibido que participaran pacientes en riesgo de suicidio, no de homicidio. Esto significa que Dan, quien había amenazado con cortar el cuello de su madre pero que no había amenazado con suicidarse, fuera elegible para participar en el mismo.

Cuando Mary se enteró de que Dan había sido reclutado para participar en un ensayo clínico se preocupó y le dijo al Dr. Olson “No quiero que participe en el ensayo”. Unos días antes, Olson había indicado en su solicitud a la corte que Dan era peligroso e incapaz de dar su consentimiento para recibir antipsicóticos. ¿Cómo era posible que ahora fuese capaz de consentir a participar en un ensayo clínico con los mismos antipsicóticos – especialmente si la alternativa era ser ingresado en una institución para enfermos mentales?

Dan permaneció en Fariview unas dos semanas tras haber sido inscrito en el estudio. Para entonces Olson pensaba que sus síntomas habían sido controlados, pero Mary estaba muy preocupada porque tenía un comportamiento errático. Mary recuerda una reunión con el médico “Olson entró y abrió su historia clínica y dijo ‘Dan va bien’ y yo respondí ‘No doctor, no está bien’. Yo creo que ha retrocedido”. A pesar de eso, el 8 de diciembre Dan fue transferido a Theo House, un centro de reinserción en St Paul. Dan tuvo que firmar un acuerdo en el que decía que sabía que si no seguía el tratamiento y acudía a todas las citas del estudio CAFE podían institucionalizarlo involuntariamente.

Mientras estaba en el centro de reinserción, con frecuencia Dan se quedaba encerrado en su habitación durante días. El 26 de marzo de 2004, casi cuatro meses después de que lo dieran de alta en Fairview, sus pensamientos todavía eran “confusos y grandiosos”, según la nota que escribió una trabajadora social. Un informe de salud ocupacional del 30 de abril explicaba la condición de Dan: “Apariencia personal descuidada. Aislado y taciturno. Poca comprensión y conciencia de sí mismo”. El diario de Dan no muestra cambios obvios, sugiriendo que si mejoraba en algo, lo hacía muy lentamente. Mary sentía que cada vez estaba más enfadado “Estaba muy tenso, a punto de explotar”.

Olson veía las cosas de otra forma “No estoy de acuerdo con que se hubiera deteriorado significativamente” testificó en 2007. Sin embargo, no se sabe si Olson había interaccionado con Dan lo suficiente para poder juzgar su estado. Los documentos muestran que Dan estaba en manos de trabajadoras sociales. Olson testificó que había visto a Dan unas seis veces desde que había sido admitido en noviembre hasta que se suicidó en mayo. Independientemente de lo que pensara, su comportamiento no muestra que Dan estuviera mejorando. A finales de abril, el compromiso de Dan (stay of commitment) estaba a punto de caducar, pero Olson recomendó prolongarlo durante seis meses – la duración del estudio CAFE. Sus notas decían, Dan tiene “poca conciencia de su problema mental…  y si se discontinua el tratamiento, Dan podría estar en riesgo de hacerse daño”.

Mary intentó sacar a Dan del estudio y solicitó que le cambiaran el tratamiento. Llamó a Olson e intentó entrevistarse con él. Escribió cartas detalladas explicando su preocupación por todo, desde la dieta y hábitos de sueño de Dan hasta los medicamentos.

En total, escribió cinco cartas al Dr Olson y al Dr Charles Schulz – el jefe del departamento de psiquiatría de la universidad y co-investigador en el estudio CAFE- comunicando su alarma por Dan, espacialmente, por su rabia interna. Solo recibió una respuesta fechada el 28 de abril del Dr Schulz quien escribió “No me queda claro como quiere que el equipo de tratamiento maneje este asunto”. Alrededor de las mismas fechas Mary dejo un mensaje en la contestadora de Jean Kenney, la coordinadora del estudio, preguntando “¿Tenemos que esperar hasta que se suicide o mate a alguien antes de que alguien haga algo?”.

Antes de que saliera el sol, durante la madrugada del 8 de mayo, un policía y un sacerdote católico llamaron a la puerta de Mary. Mike Howard, un amigo de la familia que reside en su casa respondió. Más tarde, durante su testimonio, Howard describió lo sucedido: “Mary saltó de la cama, se fue a la cocina y se quedo parada, y el sacerdote extendió la mano y dijo ‘Mary, estoy aquí para decirte que Dan ha muerto’. Y Mary se cayó arrodillada y empezó a llorar y gritar, y no hacía más que pedir, ‘por favor, no, no permitan que suceda esto’”.

Dan se había apuñalado en la bañera con una cuchilla para cortar cajas, había abierto su abdomen y casi se había decapitado. Un trabajador del centro de reinserción había descubierto el cuerpo a primeras horas de la mañana, y también había encontrado una nota en la mesilla de noche que decía “¡Abandoné esta experiencia sonriendo!”. Más tarde, se descubrió que Dan estaba siendo tratado con Seroquel, el producto de AstraZeneca, el promotor del estudio.

Durante la mayor parte de los últimos 50 años, los médicos han considerado que los antipsicóticos figuran entre los químicos más desagradables que se pueden encontrar en los botiquines de medicamentos. En primer antipsicótico Thorazine (clorpromacina) data de 1950, y mientras podía aliviar los peores síntomas de la esquizofrenia tenía efectos secundarios importantes. Los antipsicóticos no solo ocasionan que los pacientes se sientan cansados y lentos (se solían llamar tranquilizantes fuertes), sino que en pacientes que consumen estos medicamentos durante años pueden provocar síntomas extrapiramidales irreversibles, como rigidez muscular, arrastre de pies, y chasqueo de labios. Los antipsicóticos también pueden generar acatisia, una forma de desasosiego que puede ser desde desagradable hasta muy aguda. Hasta hace poco los psiquiatras se limitaban a prescribir estos medicamentos a pacientes con problemas mentales severos.

Sin embargo, durante la última década los antipsicóticos se han rehabilitado. En el 2008, eran la clase de medicamentos más lucrativa en América. Seroquel había vendido casi US$4.000 millones, lo que lo convertía en el quinto medicamento más lucrativo del país. Esta transformación se inició a mediados de los 1990s, cuando las compañías farmacéuticas empezaron a decir que los antipsicóticos atípicos como el Risperdal, Zyprexa, y Seoquel, eran más efectivos que los antipsicóticos más antiguos, y no provocaban sus desagradables efectos secundarios. Estos medicamentos también eran más caros – un estudio determinó que el costo era entre 70 y 100 veces superior al de los antipsicóticos más antiguos – pero si no producían síntomas extrapiramidales su enorme costo parecía justificable. A mediados de los 2000s, los antipsicóticos se recetaban no solo para la esquizofrenia sino también para la ansiedad, agitación, insomnio, trastornos de atención por hiperactividad y depresión. El aumentó más importante se dio en pacientes con trastorno bipolar (http://www.plosmedicine.org/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.0030185 ), que se consideraba una enfermedad rara. Una vez se logró tratar el trastorno bipolar con antipsicóticos aumentó dramáticamente el número de personas diagnosticadas, especialmente niños. Según un estudio reciente de la Universidad de Columbia (http://www.narsad.org/?q=node/390/latest-research) el número de niños y adolescentes tratados por un problema bipolar se multiplicó 40 veces entre 1994 y 2003. Otro estudio descubrió que casi uno de cada cinco niños que acudían a una consulta psiquiátrica salía con una receta de antipsicóticos, a pesar de los informes que documentaban sus alarmantes efectos secundarios (http://www.nytimes.com/2006/06/06/health/06psych.html?_r=1&th=&emc=th&pagewanted).

Durante los últimos años ha habido una reacción rebote. Lo que más perjudicó a los antipsicóticos atípicos fue el estudio financiado por el Instituto Nacional de Salud Mental en el 2005 – el llamado estudio CATIE- que demostró que los atípicos no  son mejores que otros antipsicóticos más antiguos como Trifalon (perfenazina), que se desarrolló en los 1950s. El estudio también demostró que contrariamente a lo que dice la propaganda, los efectos secundarios de los atípicos no son mejores que los de los medicamentos más antiguos. Otros estudios demostraron que los atípicos se asocian a aumento de peso, aumento del riesgo de diabetes, y mayor posibilidad de muerte en los pacientes con demencia. Otro análisis publicado en el Lancet demostró que los atípicos funcionan peor que otros medicamentos más antiguos, y dos psiquiatras británicos escribieron una editorial en el mismo número de la revista. El Dr. Peter Tyrer, editor del British Journal of Psychiatry, y el Dr Tiem Kendall del Royal College of Psychiatrist escribieron “el descubrimiento accidental de los atípicos puede verse como una invención, inteligentemente manipulada por la industria farmacéutica con intenciones de promover sus productos, y hasta ahora no había sido descubierta”.

La manipulación más inteligente es con los ensayos clínicos. Los críticos llevan años diciendo que las compañías farmacéuticas manipulan los ensayos clínicos para que sus productos aparenten ser mejores de lo que son. Una de las tácticas es no divulgar los datos que no son favorables. Uno de los ejemplos conocidos data de 1990, cuando un empleado de Wyeth cambió los archivos de la compañía, y borró los datos que indicaban que el fen-fen provocaba problemas en las válvulas cardíacas. Otra estrategia menos riesgosa es simplemente no publicar los ensayos clínicos no favorables. En el 2004, el Canadian Medical Association Journal describió un documento de GlaxoSmithKlien que se había filtrado y que indicaba que no había permitido que los reguladores accedieran a los resultados de dos estudios de su antidepresivo Paxil (paroxetina) que indicaban que podían aumentar el riesgo de suicidio en niños. La compañía ha tenido que pagar casi US$1.000 millones en acuerdos legales relacionados con Paxil, incluyendo US$390 millones por suicidios e intentos de suicidio relacionados con el consumo del medicamento. También han surgido evidencias de manipulación de la información con el medicamento Vioxx de Merck y Avandia de GlaxoSmithKline  (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1481648/ y http://harkin.senate.gov/press/release.cfm?i=326378)

Algo parecido ha ocurrido con los atípicos.  Un estudio publicado en el 2006 en el American Journal of Psychiatry, que analizó 32 ensayos clínicos comparando la eficacia de los atípicos, encontró que el 90% daban resultados positivos para la compañía que había diseñado y financiado el estudio. Esto no era un sesgo de publicación. Las compañías habían diseñado los estudios de forma que sus productos fueran beneficiados – por ejemplo reduciendo la dosis del medicamento de la competencia a niveles inefectivos o elevándola mucho para que produjera efectos indeseables. La mayor parte de la manipulación se hizo manipulando las pruebas estadísticas o complicando los diseños de tal manera que los revisores externos no lo pudieran detectar. El Dr Richard Smith, ex-editor del British Medical Journal, ha dicho “Las compañías parecen obtener los resultados deseados sin manipular los resultados, algo que sería demasiado obvio y que podrían detectar los revisores externos, sino haciendo las preguntas ‘adecuadas’”.

Al principio, la controversia de los atípicos se centró en Eli Lilly (http://www.justice.gov/usao/pae/News/Pr/2009/jan/lilly_remarks.pdf), el productor de Zyprexa. A principios de 2009, como resultado de un litigio, tuvo que pagar US$1.400 por haber hecho propaganda ilegal y ocultar los riesgos del medicamento (http://www.nytimes.com/2009/01/15/business/15drug.html?_r=1&ref=health ). Más recientemente el escándalo afectó a Seroquel (http://www.hhs.gov/news/press/2010pres/04/20100427a.html). En abril 2010, AstraZeneca aceptó pagar US$520 millones por dos investigaciones federales (http://www.justice.gov/ag/speeches/2010/ag-speech-100427.html) y dos juicios por chivatos (whistleblowers) que la acusaron de haber hecho propaganda ilegal y haber ocultado los riesgos para la salud. La compañía tiene más de 25.000 juicios civiles.

Los documentos que se han hecho públicos durante los juicios civiles sugieren que hay un patrón alarmante de engaño. Instruían a los visitadores médicos para que dijeran a los médicos que Seroquel no causa diabetes, si bien la compañía sabía desde 1997 que ese era el caso (http://industry.bnet.com/pharma/10001228/e-mail-astrazeneca-knew-in-1997-that-seroquel-caused-weight-gain/).

La correspondencia interna indica que trabajadores de la compañía discutieron como podían esconder o darle la vuelta a los estudios que podían ser contraproducentes para la compañía. El jefe de publicaciones escribió en 1999: “Hasta este momento hemos ocultado los ensayos clínicos 15, 31, y 56. La mayor preocupación es como nos defenderemos cuando nos empiecen a criticar por ocultar información”.

Uno de esos estudios que podían ser contraproducentes nos devuelve a la Universidad de Minnesota. A finales de 1990s, un ensayo clínico conocido como estudio 15, inesperadamente, no pudo demostrar que Seroquel fuese superior a Haldol (http://www.medical-look.com/reviews/Haloperidol.html). El estudio también demostró que Seroquel aumentaba el riesgo de aumento de peso y diabetes. La correspondencia interna se refiere continuamente al estudio 15, como un estudio fracasado, y los empleados de la compañía discuten la forma de darle la vuelta al estudio o enterrarlo. Richard Lawrence, empleado de AstraZeneca, escribió en 1997 “No estoy 100% cómodo con la publicación de esta información en este momento” “sin embargo entiendo que no tenemos muchas opciones… Lisa (Arvanitis, un médico de la compañía) ha hecho un gran trabajo de divulgación.” Lawrence se refería en forma positiva a la estrategia de dar la vuelta a la información para que aparente ser positiva (en términos de seguridad) en este maldito estudio. Más tarde, aparentemente esperando encontrar la forma de presentar una mejor imagen de Seroquel, el equipo comercial analizó otros estudios, pero así y todo no lograron demostrar que Seroquel fuese superior a Haldol. Sin embargo, cuando se presentó un resumen de los datos de AstraZeneca en la conferencia anual de American Psychiatric Association en el 2000, el autor dijo que Seroquel era significativamente superior a Haldol. El autor era el Dr. Charles Schulz, el jefe del departamento de psiquiatría de la Universidad de Minnesota, y había recibido financiamiento como consultor de AstraZeneca. En una declaración a la prensa sobre la superioridad del Seroquel sobre Haldol, Schulz dijo entusiasticamente que Seroquel era “el antipiscótico de elección”.

Si bien los documentos que se hicieron públicos durante el juicio de Seroquel no mencionan especificamente al estudio CAFE, en el que participó Dan, sí sugieren que AstraZeneca planeó establecer a Seroquel como “el atípico de elección para el primer episodio de esquizofrenia”, según una resumen de la estrategia de Seroquel del 2000. Un documento posterior “El plan de promoción de Seroquel 2001” discute la agenda de una reunión del comité de expertos que se iba a realizar en Hawaii. Entre los temas posibles estaba la promoción de Seroquel para el primer episodio, adolescentes y población adulta-mayor. El documento se refiere a estos grupos poblacionales como “grupos de pacientes vulnerables”.

Todavía más alarmante son los documentos internos que sugieren que AstraZeneca estaba diseñando los ensayos clínicos como estrategia de marketing de Seroquel. En 1997, cuando el Dr. Andrew Goudie, un psicofarmacólogo de la Universidad de Liverpool, solicitó que AstraZeneca financiase un estudio que estaba diseñando, un empleado de la compañía escribió “I&D ya no es responsable de la investigación de Seroquel, ahora el responsable es el departamento de promoción y ventas”. El empleado también mencionó que las decisiones sobre el financiamiento dependerían de si el estudio podía demostrar “la ventaja competititva de Seroquel”.

Otra serie de documentos de 2003 describen un estudio del metabolismo de la glucosa aparentemente diseñado para desmentir que Seroquel provocase el aumento de peso y promoviera el riesgo de diabetes. Una de las diapositivas dice que el estudio responde a dos motivaciones: una reguladora y otra de comercialización.  Por una parte el estudio debe “producir información que nos permita defender la información del etiquetado de Seroquel”, y el objetivo comercial es “producir información que nos permita generar mensajes promocionales que sean atractivos y competitivos en referencia al aumento de peso y a la diabetes”. El documento sugiere varios nombres para el estudio, incluyendo “Ensayo con dosis flexibles para respuestas metabólicas atípicas  (Flexible Dose Approach Trial for Atypical Responses to Metabolism o FATFARM). (Cuando me puse en contacto con AstraZeneca, un vocero solo me dijo que la FDA había determinado que Seroquel es seguro y efectivo, y está de acuerdo con los resultados del estudio CAFE y de los otros ensayos clínicos).

Muchos de los ensayos clínicos comportan riesgos para los participantes – como mínimo inconvenientes, y a veces dolores importantes o incluso la muerte. Los bioeticistas y reguladores invierten mucho tiempo y energía debatiendo el grado de riesgo que se puede admitir en un estudio, como estos riesgos deben comunicarse a los participantes, y la forma como estos riesgos deben analizarse en referencia a los posibles beneficios para el participante. Lo que se suele asumir, sin mayor consideración, es que la investigación se realiza para producir conocimientos científicos. Esta premisa está incluida en los documentos básicos de ética como el Código de Nuremberg, que se escribió a raíz de los experimentos que se hicieron en los campos de concentración nazis. El Código de Nuremberg estipula que un “experimento debe producir resultados que beneficien a la sociedad” y “el grado de riesgo no debe superar el que se determine adecuado, en base a la importancia humanitaria del problema a resolver durante la realización del experimento”.

Pero ¿qué sucede cuando la investigación no tiene como objetivo producir conocimiento científico? Los documentos que se hacen públicos durante los litigios sugieren que las compañías farmacéuticas están diseñando, analizando y publicando los ensayos clínicos con el objetivo de ganar una parte del mercado. Este es un tema que no está contemplado en ninguno de los códigos éticos de investigación. ¿Cuánto riesgo para los participantes se puede justificar cuando el objetivo es “generar mensajes que sean comercialmente atractivos”?

La FDA empezó a estudiar las circunstancias que llevaron a Dan al suicido en enero de 2005. En un informe publicado en julio, antes de que se publicara una gran parte de la investigación relativa a Seroquel, Sharon L Matson, una investigadora de la FDA, exoneró a la universidad.  Escribió “No encontré evidencia de conducta inadecuada, violaciones de protocolo, o de las regulaciones que rigen a los investigadores clínicos ni a los IRBs”. Matson desestimó específicamente la sugerencia de que Dan era mentalmente incompetente para dar su consentimiento informado al escribir “No hay nada que diferencie a este paciente de otros pacientes inscritos, y que sea indicativa de que no puede otorgar voluntariamente el consentimiento informado”. (La FDA rechazó mi solicitud de hablar con Matson y no respondió a mis preguntas argumentando asuntos de privacidad).  Eventualmente Mary Weiss llevó a juicio a la Universidad de Minnesota, AstraZeneca, Olson y Schulz, pero su caso ni siquiera llegó a juicio. El juez de distrito, John L Holahan lo desestimó en el 2008. Dijo que al aprobar el estudio CAFE, el IRB de la universidad estaba ejerciendo “su capacidad discrecional” que está protegida por la ley estatal (Tort Claims Act). El juicio de malapráctica contra Schultz también fue desestimado, y se llegó a un acuerdo en el juicio contra Olson por US$75.000, que según Mary no llegó a cubrir los honorarios de los expertos y el costo de los abogados (Tanto Schultz como Olson se negaron a comentar sobre el ensayo o sobre el juicio. El vocero de la universidad solo dijo “Hasta este momento no se han detectado problemas en ninguna de las investigaciones o revisiones que la universidad ha realizado en relación a este asunto”).

El juez también desestimó el juicio contra AstraZeneca. Arremetió contra los abogados de Mary diciendo que no habían establecido que AstraZeneca tuviera que poner el interés de los participantes en el estudio por delante de los intereses de la compañía y de los investigadores.  También lamentó la falta de casos legales sobre ensayos clínicos diciendo “Esta corte ha intentado, pero la investigación independiente que ha hecho no ha podido encontrar ningún caso legal o normativa que ponga en evidencia o describa esta responsabilidad”.

Además el juez determinó que los abogados de Mary no habían podido establecer una relación causal entre el Seroquel y el suicidio de Dan: un examen de drogas realizado durante la autopsia no pudo encontrar Seroquel en su sangre, sugiriendo que quizás Dan no estaba consumiendo el medicamento. Tras el juicio, Mary descubrió que el Seroquel no se puede detectar en un cribado normal de drogas; se tiene que hacer un examen especial. En la primavera de 2008 llamó al forense para ver si podían hacer la prueba específica para el Seroquel. Para su sorpresa, se enteró de que sus abogados y los acusados ya lo habían hecho. El informe tenía fecha posterior al juicio, y mostró que había 73 nanogramos de Seroquel por mililitro de sangre, sugiriendo que Dan estaba tomando el medicamento, si bien quizás se había saltado la última dosis antes de su muerte.

Si bien el juicio de Mary no fue exitoso, sí sirvió para sacar a relucir algunos temas financieros de la universidad. Como paciente en una clínica pública, el tratamiento de Dan hubiera generado pocos recursos para la universidad. Bajo este arreglo con AstraZeneca, el departamento de psiquiatría ganaba US$15.648 por cada paciente que completase el estudio CAFE. En total el estudio generó US$327.000 para el departamento. De hecho, durante los meses antes de que Dan se inscribiera, Quintiles había estado presionando para acelerar el reclutamiento. Según los correos electrónicos escritos por Jean Kenney, la coordinadora del estudio en la universidad, el departamento estaba en periodo de prueba por los problemas de reclutamiento, y seguían teniendo problemas para reclutar pacientes. En noviembre de 2001, Olson solo había logrado reclutar un paciente en seis meses. Esto empezó a cambiar en abril 2003, cuando el departamento de psiquiatría estableció una unidad de pacientes internados en el hospital Fairview, llamada estación 12, en donde cada uno de los pacientes podía ser valorado para participar en proyectos de investigación. En diciembre, Olson había reclutado a 12 pacientes, incluyendo a Dan, y Olson aparecía en un webcast del estudio CAFE como el que “había logrado transformar un lugar de investigación que no funcionaba adecuadamente en uno que sí lo hacía”. (Quintiles no quisó comentar al respecto).

Olson tenía otras razones financieras para mantener buena relación con AstraZeneca. Según su propia declaración en una conferencia del 2006, Olson con frecuencia realiza presentaciones sobre los productos de AstraZeneca y de otras compañías farmacéuticas como Eli Lilly y Janssen, los productores de los atípicos que se estaban testando en el estudio CAFE, y también de productos de Bristol-Myers Squibb y Pfizer. Si bien Olson no tenía que declarar cuanto dinero recibía de la industria, una base pública de datos que mantiene en Consejo de Farmacia de Minnesota indica que entre 2002 y 2008 recibió US$240.045 de la industria farmacéutica, de ellos US$149.344 procedían de AstraZeneca. El Dr Schulz figura en esta base de datos con cifras superiores, US$571.000 y US$112.000 de AstraZeneca. La base de datos no distingue, de forma confiable, si el dinero es por hablar en público, cuando el dinero generalmente va directamente a los bolsillos de los médicos, o si proviene de becas, que generalmente se canalizan a través de la universidad (Muchos médicos académicos tienen que generar una buena parte de su salario a través de becas de investigación).

En EE UU las instancias responsables de proteger a los que participan en investigación son los IRBs. Según la universidad de Minnesota, la misión del IRB es “proteger los derechos y el bienestar de los que participan en investigación”. Sin embargo, cuando los miembros del IRB fueron llamados a declarar bajo juramento, se negaron a admitir que su responsabilidad fuera proteger a los participantes. Gale Pearson, uno de los abogados de Mary preguntó “Es decir, no es responsabilidad del IRB proteger a los participantes en investigación ¿es esto lo que están diciendo?” “Eso es cierto” dijo Moira Keane, presidente del IRB. Sorprendido Pearson volvió a hacer la pregunta para asegurarse de que no había entendido mal. Keane no cambio su mensaje. Por el contrario, dijo que el papel del IRB era asegurar que Olson y el patrocinante tenían un plan para proteger a los participantes. (Si eso fuese así, no se necesitaría al IRB. El IRB tiene que proteger al participante del investigador y del patrocinante del estudio).

La Universidad de Minnesota no tiene un record espectacular cuando se trata de investigar problemas internos de conducta. En 1994, el Dr Barry Garfinkel, director de psiquiatría infantil y del adolescente, fue sentenciado a prisión federal por cinco delitos relacionados con investigación que involucraba al medicamento de Ciba-Geigy Anafranil (clomipramina). La asistente de investigación que lo acusó perdió su trabajo en 1989, y por un acuerdo secreto con Grafinkel, la universidad mantuvo el fraude en secreto durante cuatro años, hasta que fue declarado culpable. En 1995, la universidad fue sancionada por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) tras revelarse que el jefe de cirugía de transplantes, el Dr John Najarian, había generado millones de dólares para la universidad, produciendo y vendiendo ilegalmente un inmunosupresor que no estaba aprobado por la FDA; una investigación realizada por Minneapolis Star Tribune reveló que la universidad hacía años que estaba enterada de esta actividad ilegal.

Recientemente se han descubierto cosas todavía más escandalosas. Incluyendo una investigación del Senado que afecta al jefe de cirugía de columna vertebral, Dr David Polly, por no haber declarado que había recibido US$1,2 millones del productor de dispositivos médicos, Medtronic; y ha habido una serie de informes publicados por el New York Times documentando vínculos entre los médicos de Minnesota y la industria, algunos de ellos vinculados a la universidad (http://www.nytimes.com/2007/05/10/health/10psyche.html?pagewanted=all ). Cuando se empezaron a publicar todos estos escándalos hace unos años, la decana de la escuela de medicina Dra Deborah Powell, nombró a un grupo de trabajo para establecer una política para regular los conflictos de interés. La política se desecho cuando el Star Tribune reveló que el vice-presidente del comité, el Dr Leo Furcht, había canalizado US$500.000 de la universidad a su propia compañía, que después vendió por US$9,5 millones. Furcht sigue siendo el jefe del departamento de laboratorios y patología médica de la universidad.

En el 2007, el American Journal of Psychiatry publicó los resultados del estudio CAFE. Entre los 18 efectos adversos graves para los 400 participantes en el estudio hubo supuestamente un caso de homicidio, cinco intentos de suicidio y dos suicidios, los dos de pacientes tratados con Seroquel. Según los autores del estudio, tres empleados de AstraZeneca y siete médicos académicos, muchos que habían sido consultores de la compañía- los suicidios ocurrieron “a pesar de la buena atención otorgada durante los programas de seguimiento de la investigación clínica”. Los autores dijeron que el estudio CAFE había demostrado que Seroquel tiene una efectividad parecida a Zyprexa y a Risperdal en el tratamiento del primer episodio de los pacientes.

Según algunos expertos, el estudio no hubiera podido concluir ninguna otra cosa porque se diseñó para producir un resultado positivo para Seroquel. Cuando mostré el estudio publicado al Dr Peter Tyrer, editor del British Journal of Psychiatry, dijo “Tendría serios problemas para aceptar un manuscrito de esta naturaleza”. Según Tyrer el problema principal es el reducido tamaño de la muestra. Entre los 400 pacientes inscritos, 119 interrumpieron el tratamiento antes de completar el estudio. Con tan pocos participantes, el estudio carecía del poder estadístico para detectar diferencias en la efectividad de los tres medicamentos. El fallo en detectar diferencias permitió que AstraZeneca dijera que Seroquel es tan efectivo como otros medicamentos (o según el lenguaje del estudio, no es inferior). Tyrer me dijo “En términos científicos este estudio tiene muy poco valor”.

Este no es el único problema. El estudio CAFE se diseñó para probar la efectividad de tres antipsicóticos, pero la forma de hacerlo  fue midiendo la tasa de “interrupción por cualquier causa”.  Es decir el estudio consideró que el antipsicótico era efectivo si el participante lo seguía tomando hasta el final del estudio. Este tipo de medida es muy engañosa, el mero hecho de que el paciente siga tomando el medicamento no quiere decir que sea efectivo. Muchos psiquiatras defienden la interrupción como una forma pragmática de saber si un medicamento es aceptable, pero aún desde ese punto de vista el estudio CAFE tiene problemas. Más del 70% de los participantes en el estudio dejaron de tomar el medicamento que les había sido asignado, y la razón más frecuente para cambiar fue codificada como “decisión del paciente”. Según el Dr John Davis, profesor Gillman de psiquiatría en la Universidad de Illinois-Chicago, los autores del estudio CAFE enmascararon los resultados al no explicar las razones por las que los pacientes decidieron dejar de tomar el medicamento – si se debió a que los efectos secundarios eran demasiado severos, o pensaron que el medicamento no estaba funcionando. “Lo que me preocupa es que escondan los resultados clínicos” dijo. “No tiene sentido hacer un estudio y no medir los efectos más importantes”.

Otro problema del estudio es no comparar Seroquel con los antipsicóticos más antiguos.  El Dr Glen Spielmans, profesor asociado de psicología en la Universidad Metropolitana Estatal de Minnesota dijo “Poner a todos los pacientes del estudio CAFE en tratamiento con antipsicóticos atípicos es un ejercicio de marketing… elimina a los medicamentos más antiguos de la discusión”. Sugiere que una  razón por la que AstraZeneca puede haber hecho esto es que el estudio 15 había demostrado que el Seroquel no era inferior al antipsicótico más antiguo, Haldol.

La evaluación más directa del estudio la hizo el Dr David Haely, un psiquiatra en la Universidad de Cardiff, Gales. Healy había sido consultor para AstraZeneca, entre otras compañías farmacéuticas, y es un crítico conocido de la industria. “Este es un no-estudio de la peor clase” dijo. “Esta diseñado para no poder detectar diferencias entre los tres medicamentos. Parece ser un ejercicio de marketing”.

Si estos expertos están en lo correcto, el estudio en el que Dan Markingson se suicidó, no solo tenía problemas con el consentimiento informado, o conflictos de interés, o incluso problemas en el seguimiento del cuidado de los pacientes. Los problemas éticos formaban parte del estudio desde el primer momento. Una cosa es pedir que la gente tome riesgos en nombre de la ciencia, o el bien común, o para ayudar a otra gente. Otra cosa enteramente distinta es pedirles que pongan en riesgo su vida por las metas de comercialización de AstraZeneca.

Mary Weiss es una mujer tranquila, pero la experiencia la ha dejado amargada y resentida. No es difícil entenderlo. Desde que perdió a su hijo ha escrito cartas y ha puesto quejas a un organismo de vigilancia detrás de otro, y hasta ahora solo ha conseguido algunas cartas formales, rechazos o desestimaciones. “Bueno, no creo que la pérdida pueda ser reemplazada”, dijo Mile Howard en su testimonio. “Seguramente, en la vida de Mary, no hay un solo día en que no piense en su hijo, y probablemente llora todas las semanas”. Mary me dijo que hasta que tomamos café en St Paul el año pasado, nadie de la universidad le había pedido perdón o expresado pesar por la muerte de su hijo. De hecho, después de la muerte de Dan, Mary recibió una planta con una tarjeta del equipo del estudio CAFE con palabras de mal gusto que recurdan lo que Dan había escrito en su nota de suicidio, la tarjeta decía “Echaremos de menos la sonrisa de Dan”.

De entre todas las cosas que la Universidad de Minnesota ha hecho y que han lastimado a Mary, hay un episodio que todavía me provoca muecas de vergüenza. Cuando se desestimó el juicio sobre la muerte de Dan, la universidad llevó a Mary a juicio para que pagase los US$57.000 en gastos legales. Gale Pearson, uno de los abogados de May, dice que si bien estos juicios están permitidos, no había visto ningún caso en sus 14 años de ejercicio profesional. La universidad aceptó eliminar los cargos contra Mary a cambió de que ella se comprometiera a no apelar la decisión del juez. “Quizás quieren paralizar a los que piensen en retar a la universidad, aún cuando haya muerto un hijo/a” dijo Pearson. “Me sentí enfermo”.