ENSAYOS CLÍNICOS

Investigaciones

Faltan resultados de los ensayos clínicos (Missing clinical trial data)
Richard Lehman, Elizabeth Loder
BMJ 2012; 344:d8158 doi: 10.1136/bmj.d8158
Traducido por Salud y Fármacos

Es una amenaza a la medicina basada en evidencia.
La medicina clínica implica tomar decisiones en situaciones de incertidumbre. La investigación clínica pretende reducir la incertidumbre generalmente experimentando con gente que acepta correr el riesgo y participar en los ensayos clínicos bajo el entendimiento de que el conocimiento que se genere beneficiará a otros. La mayor parte de clínicos asumen que el complejo sistema de regulación por el que se rige la investigación clínica garantiza que el conocimiento sea relevante, confiable, y se disemine de forma adecuada. En general, los médicos y todavía más la población general se sorprenden cuando este no es el caso.

Este grupo de artículos sobre la evidencia que no se publica deberían sorprender todavía más al lector. Estos artículos confirman que una gran proporción de la evidencia proveniente de ensayos clínicos en humanos no se publica ni reporta, y mucho de lo que se reporta, se reporta inadecuadamente. No nos estamos refiriendo al diseño del ensayo, ni a los sesgos ocultos o a problemas de análisis de datos – estamos hablando de ausencia de información. No se trata de un tema académico, porque la falta de información sobre los efectos adversos durante los ensayos clínicos puede dañar a los pacientes, y la ausencia de información sobre beneficios puede representar costos inútiles para el sistema de salud. Es más, los investigadores y otros que deliberadamente ocultan información sobre los resultados de los ensayos clínicos violan su compromiso ético con los participantes.

Esta serie de artículos analizan de cerca la magnitud, las causas y consecuencias de que no se publique la información que procede de ensayos clínicos. Hart y sus colegas incorporaron datos no publicados en los meta-análisis de nueve medicamentos aprobados por la FDA en 2001 y 2002 [1]. Estos re-análisis estimaron que la eficacia de los medicamentos era idéntica en solo 3 de los 41 casos (7%); en el resto de casos, los estimados de eficacia de los medicamentos se distribuyeron equitativamente entre más (19/41) y menos efectivos (19/41). Con frecuencia se asume que la incorporación de información no publicada contribuirá a reducir el beneficio estimado, pero este estudio demuestra que la omisión de información puede afectar los resultados en ambas direcciones. Los incrementos de información pueden cambiar el panorama general, pero en la mayoría de casos sin tener la certeza de entender todo lo que sucede.

En el 2005 se dio un paso importante para solucionar el problema cuando, como describe Chan en la sección de Métodos de Investigación e Informes de Resultados, se decidió que todos los ensayos clínicos tenían que registrarse para poder ser posteriormente publicados [2]. Chan explica con detalle como los autores de revisiones sistemáticas pueden buscar información no publicada, y añade una nota de optimismo al decir que “personajes clave – incluyendo los editores de revistas médicas, legisladores, y agencias de financiamiento- han establecido sistemas para asegurar que se cumple con este requisito y ha mejorado mucho la adherencia al requisito de registrar los ensayos”.

Sin embargo, dos de los estudios que publicamos no son tan optimistas pues prueban que no se cumple con el requisito de compartir los resultados en el tiempo determinado. Ross y sus colegas [3] hicieron una encuesta de los proyectos de investigación financiados con fondos públicos en Estados Unidos entre 2005 y 2008, y demostraron que más de la mitad de los ensayos clínicos no habían publicado un resumen de resultados a los 30 meses de haberse completado el estudio. Incluso a los tres años una tercera parte seguían sin haberlo publicado. La enmienda a la ley de la FDA de 2007 (US Food and Drug Administration Amendments Act) estableció la obligatoriedad, para todos los ensayos elegibles que se realizasen en EE UU y que estuvieran siendo implementados o se iniciaran después de Septiembre de 2007, de colgar un resumen de los resultados en Clinicaltrials.gov a los 12 meses de haberse concluido el estudio. Prayle y cols [4] analizan si se ha cumplido la ley de la FDA, y la respuesta es el 22% si cumplen. Cuando hay tan pocos que cumplen con la obligación hay que utilizar otros mecanismos para asegurar que se cumple la ley.

La mayor parte de las intervenciones clínicas que se están utilizando se basan en ensayos clínicos que se realizaron antes de que fuese obligatorio su registro, y en este caso es imposible que los que hacen revisiones sistemáticas y los asesores nacionales puedan acceder a la información. Wieseler y cols [5] muestran que los diferentes documentos que pueden utilizar los investigadores y los reguladores – informes de estudios que se producen internamente, resultados de estudios que se publican en revistas que cuentan con revisión por pares, y los resultados que se cuelgan de los registros de resultados – se suplementan, pero que la calidad de la información es mejor en los informes del estudio. Sin embargo, el trabajo que se requiere para encontrar y juntar estas fuentes es prodigiosa y pocas veces se garantiza que esté completa [5]. En la actualización reciente de Cochrane sobre los tratamientos antivíricos para la influenza, Jefferson y cols [6] describen las dificultades que tuvieron para poder localizar la información de los ensayos clínicos que no había sido publicada.

Los esfuerzos de estos investigadores recuerdan a “Alicia en el país de las maravillas”, ya que por el bien de la humanidad, buscan por todos lados, entre los documentos de las agencias reguladoras y de la industria farmacéutica para juntar información que debería estar disponible gratuitamente. Cuando se comparte información sobre algún participante individualmente, es como parte de un puzzle, y Ahmed y cols [7] describen los problemas para encajar esta información cuando se desconoce el panorama completo.

Finalmente, para encontrar los ensayos clínicos aleatorizados que se han publicado en la literatura médica, casi todos los estudiantes, clínicos e investigadores utilizan la base de datos Medline. Pero Wieland y cols [8] han encontrado que muchos de los ensayos clínicos aleatorizados que se incorporaron en Medline entre 2006 y 2011 no se han indexado como tales, además si se pone el término “randomised controlled trial” en la herramienta de búsqueda de la base de datos se pierden muchos de estos ensayos, a pesar de los mejores esfuerzos de Cochrane Collaboration y de la Biblioteca National de Medicina de EE UU.

Lo que se desprende de estos estudios es que los errores cometidos en el intento de asegurar la regulación y el registro de ensayos clínicos, y la cultura prevalente de publicar de forma un tanto casual y sin informar la totalidad de la información, impide que los que realizan revisiones sistemáticas puedan hacer una evaluación detallada de los riesgos y beneficios. Nuestros pacientes tendrán que vivir con las consecuencias de estos problemas durante muchos años. Proporcionar los datos individuales de todos los participantes de forma retrospectiva sería un paso importante para facilitar la comprensión de los beneficios y daños de muchos tipos de tratamiento. Medtronic acaba de comprometerse a divulgar los datos individuales de los participantes en los ensayos con un producto controversial para los huesos – recombinant human bone morphogenetic protein-2 – para que los puedan analizar grupos independientes; es decir que no hay ninguna razón convincente por las que otras compañías no puedan hacer publicas los datos individuales de los participantes – excepto los que puedan revelar su identidad- en los ensayos clínicos que ya se han terminado [9].

El reto es encontrar mejores sistemas para el futuro. Porque “la revisión sistemática óptima tendrá que incluir toda la información de todo el ensayo – el protocolo, el informe final del estudio, la base de datos, las publicaciones en revistas científicas, y lo que se incluya en los documentos que se entreguen a las agencias reguladoras” [2, 10], es lo mínimo que un sistema prospectivo que regule la investigación debe exigir. Esto puede requerir que se establezca una organización global con una base de todos los datos brutos de los ensayos clínicos en humanos – una tarea que debería tomar la OMS después del excelente trabajo que ha hecho para crear la plataforma de registro de ensayos clínicos. Ocultar información debería considerarse una violación ética, y los investigadores clínicos que se niegan a recelar los datos deberían ser castigados por las organizaciones profesionales. Esto podría ser más útil que la aprobación de legislación en cada uno de los países, aunque ambas cosas son deseables.

Hace tiempo que se han solicitado este tipo de cambios [11] y los atrasos ya han tenido efectos negativos. La evidencia que publicamos indica que la situación actual no ayuda a los participantes en investigación, ni a los sistemas de salud, ni a los pacientes, ni al sistema de investigación clínica.

Referencias
1. Hart B, Lundh A, Bero L. Effect of reporting bias on meta-analyses of drug trials: reanalysis of meta-analyses. BMJ2012;344:d7202.
2. Chan A-W. Out of sight but not out of mind: how to search for unpublished clinical trial evidence. BMJ2012;344:d8013.
3. Ross JS, Tse T, Zarin DA, Hui X, Zhou L, Krumholz HM. Publication of NIH funded trials registered in ClinicalTrials.gov: cross sectional analysis. BMJ2012;344:d7292.
4. Prayle AP, Hurley MN, Smyth AR. Compliance with mandatory reporting of clinical trial results on ClinicalTrials.gov: cross sectional study. BMJ2012;344:d7373.
5. Wieseler B, Kerekes MF, Vervoelgyi V, McGauran N, Kaiser T. Impact of document type on the quality of reporting of clinical drug trials: a comparison of registry reports, clinical study reports and journal publications. BMJ2012;344:d8141.
6. Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del Mar CB, Heneghan CJ, Hama R, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev2011;12:CD008965.
7. Ahmed I, Sutton AJ, Riley RD. Assessment of publication bias, selection bias, and unavailable data in meta-analyses using individual participant data: a database survey. BMJ2012;344:d7762.
8. Wieland SL, Robinson KA, Dickersin K. Understanding why evidence from randomised clinical trials may not be retrieved from Medline: comparison of indexed and non-indexed records. BMJ2012;344:d7501.
9. Krumholz HM, Ross JS. A model for dissemination and independent analysis of industry data. JAMA2011;306:1593-4.
10. Jefferson T, Doshi P, Thompson M, Heneghan C. Ensuring safe and effective drugs: who can do what it takes? BMJ2011;342:c7258.
11. Chalmers I. Underreporting research is scientific misconduct. JAMA1990;263:1405-8.