ENSAYOS CLÍNICOS

Investigaciones

Diez recomendaciones para aumentar la confianza en las publicaciones sobre los resultados de la investigación clínica patrocinada por la industria: una perspectiva conjunta de los editores de revistas y la industria farmacéutica
(Ten recommendations for closing the credibility gap in reporting industry-sponsored clinical research: A joint journal and pharmaceucial insdustry perspective)
Mansi BA, Clark J, David FS, Gesell TM, Glasser S, Gonzalez J, Haller DG, Laine C, Miller CL, Mooney LA, Zecevic M.
Mayo Clin Proc. 2012; 87(5):424-9
http://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196%2812%2900298-4/fulltext
Traducido por Salud y Fármacos

Durante los últimos años, la credibilidad de la investigación clínica patrocinada por la industria se ha erosionado a raíz de informes denunciando la publicación selectiva o sesgada de los resultados de las investigaciones, la utilización de escritores fantasmas y autores invitados, y la ausencia o presentación incompleta de las declaraciones de conflictos de interés [1,2]. En respuesta a esta situación, varias compañías farmacéuticas han integrado en sus políticas internas y manuales de operaciones las buenas prácticas y las recomendaciones de grupos como el Comité Internacional de Editores de Revistas (ICMJE), las guías de Buenas Prácticas de Publicación, del Comité de Ética en Publicaciones, de la red EQUATOR (Enhancing the Quality and Transparency of Health Resources), y la iniciativa sobre Reflexiones y Práctica en las Publicaciones Médicas (Medical Publishing Insights and Practices –MPIP) [3-10].

Sin embargo, los problemas de credibilidad persisten: algunos observadores, incluyendo editores de revistas y revisores académicos, siguen teniendo una visión negativa de los estudios patrocinados por la industria [11]. Dado el papel de la industria en el desarrollo de terapias nuevas hay que restaurar la confianza en la investigación patrocinada por la industria, y para eso hay que promover mejoras adicionales en las conductas de investigación y en su divulgación, y esto se debe conseguir a través de todas las empresas participantes, es decir la industria, los investigadores y los editores.

En el 2008, representantes de la industria farmacéutica y de la Asociación Internacional de Profesionales de las Publicaciones Médicas (International Society for Medical Publication Professionals) fundaron MPIP para generar confianza, mejorar la transparencia y la integridad en la publicación de estudios patrocinados por la industria, a través de la educación y la creación de un foro de discusión entre la industria que patrocina investigación clínica y las revistas biomédicas [12,13]. En el 2010, MPIP organizó una mesa redonda en la que participaron 23 editores de revistas y representantes de la industria para caracterizar la percibida y persistente falta de credibilidad en la investigación patrocinada por la industria, e identificar estrategias para solucionar el problema. Los participantes en la reunión estuvieron de acuerdo en que durante los cinco últimos años ha mejorado la conducta de la industria y la forman como se informan los resultados de las investigaciones que patrocinan, pero también reconocieron que había espacio para seguir mejorando. En el cuadro 1 se incluyen las diez recomendaciones más importantes, que son también una llamada a la acción para que los interesados (autores, editores de revistas, patrocinadores de investigación, y otros) mejoren la calidad y la transparencia cuando informan sobre los resultados de los ensayos clínicos patrocinados por la industria. Si bien están enmarcados en el contexto del patrocinio de la industria, muchas de estas recomendaciones contribuyen a mejorar la credibilidad de las publicaciones sobre investigación clínica, independientemente de la fuente de financiamiento.

Recomendación 1. Asegurar que los estudios clínicos y sus publicaciones responden a preguntas clínicamente importantes
Muchos creen que hay una desconexión entre las hipótesis de investigación de algunos estudios patrocinados por la industria y las necesidades de la población y de los médicos clínicos para contribuir a mejorar la salud de la población. La mejor forma de evaluar la credibilidad de la investigación patrocinada por la industria es asegurar que la investigación está diseñada para responder preguntas científica y clínicamente importantes, y que se respetan los requisitos de las agencias reguladoras, que pueden afectar diferentes aspectos del diseño del estudio.

Se pierde credibilidad cuando el objetivo de la investigación es aumentar las ventas, en lugar de avanzar el conocimiento científico y médico. Los patrocinadores podrían mejorar la transparencia y su credibilidad explicando a las revistas [14], a la comunidad biomédica y al público en general el proceso de toma de decisiones que se utiliza al promover la investigación. Por ejemplo, los patrocinadores podrían ser más transparentes al explicar como las contribuciones externas y de la comunidad académica influyeron en el diseño (por ejemplo, reconociendo a los que participaron en el desarrollo del protocolo, en los comités de asesores y en otros quehaceres).

Recomendación 2. Publicar todos los resultados, incluyendo los negativos y los que no favorezcan al producto en investigación, dentro de un periodo de tiempo razonable y evitando las redundancias
Muchas de las industrias que patrocinan investigación clínica se han comprometido a publicar los resultados en registros de ensayos clínicos reconocidos. La ley de muchas regiones exige que se transparenten y publiquen todos los resultados, es una parte del compromiso adquirido con los participantes en la investigación, y es crítico para el avance de la ciencia. La capacidad para hacer referencias cruzadas de registros, bases de datos y publicaciones permite que la comunidad científica sepa si los estudios se han concluido o si todavía están en proceso, y limita la publicación selectiva de resultados. Varios estudios recientes han resaltado la necesidad de mejorar la presentación de los resultados de los estudios, independientemente del patrocinador [15-17].

Si bien los resultados de estudios bien diseñados que son negativos, confirmatorios, inconclusos o de menor interés inmediato para el médico clínico pueden ser más difíciles de publicar, hay que tener presente que estos estudios pueden contribuir al avance de la ciencia, pueden abrir la puerta a investigaciones futuras y prevenir las redundancias. Los que patrocinan los estudios y los autores deben luchar para que se publiquen en lugares apropiados, siempre y cuando los datos se enmarquen en un contexto adecuado y se clarifiquen las limitaciones del estudio.

Esto puede significar que los editores tendrán que buscar nuevas estrategias de publicación que se ajusten a estas necesidades. Por ejemplo, se pueden establecer revistas específicas para estos estudios (quizás de libre acceso), con un formato más reducido adoptado a este tipo de artículos y sistemas de revisión centrados en la validez más que en el impacto de las publicaciones. Muchas de estas soluciones están siendo exploradas por revistas y editores [12]. Finalmente, los que patrocinan la investigación y los autores podrían evitar las redundancias en la publicación. Como parte de este esfuerzo, los patrocinadores deberían ayudar a los editores a combatir el plagio [18].

Recomendación 3. Mejorar la comprensión de las declaraciones de conflictos de interés y asegurarse de que están completas
El trabajo de académicos, revistas y organizaciones como el Instituto de Medicina de EE UU (IOM) y el ICMJE ha contribuido a mejorar el proceso para divulgar los conflictos de interés de los autores de artículos. Los editores no han logrado llegar a consensuar algunos aspectos específicos, como el periodo de tiempo durante el cual se deberían informar los conflictos de interés. A parte de estos temas que se siguen debatiendo, los editores y patrocinadores de estudios deberían promover la adopción de la nueva forma de ICMJE para reportar los conflictos de interés [19] y seguir dialogando para mejorarla. Es más, todos los autores deberían utilizar el mismo formato para revelar sus conflictos de interés, independientemente de su fuente de financiamiento [20].

Para mejorar la transparencia y disminuir el trabajo burocrático de los autores, todos deberían contribuir a establecer una base de datos sobre los conflictos de interés, que estuviese centralizada y fuese accesible al público [21]. Aspectos específicos a tener en cuenta incluyen el control de calidad y el mantenimiento, determinar si el acceso debe ser público o privado, el financiamiento y la pertenencia de la información. Si se pudieran solucionar estos aspectos, una base digital sería la forma más eficiente y efectiva de promover la transparencia en la divulgación de este tipo de información.

Recomendación 4. Educar a los autores para que escriban manuscritos de calidad y cumplan con las expectativas de las revistas
Los sistemas de comunicación inefectivos o inapropiados pueden disminuir el valor y la credibilidad de la investigación clínica. Los autores que saben como diseñar e implementar los estudios y analizar los resultados pueden no tener entrenamiento en escritura científica o desconocer las guías para informar sobre los resultados, como los requisitos CONSORT [22]. La experiencia de los editores y los profesionales en publicaciones de la industria dicen que hay un gran vacío en ese sentido, especialmente en relación al conocimiento de los autores sobre aspectos claves de la autoría que tienen un impacto sobre la credibilidad y calidad de los manuscritos.

Las revistas y los patrocinadores de investigación deben colaborar en la educación de los investigadores y de otros grupos que realizan o contribuyen al desarrollo de las publicaciones, tanto si trabajan en la industria, en la academia o en otros lugares. Las guías de mejor práctica deberían diseminarse ampliamente entre la industria y los autores académicos. Por ejemplo, las guías de MPIP para los autores [23] pueden ayudar a los autores a preparar sus manuscritos y el proceso de sumisión a las revistas, y la biblioteca de recursos para los autores EQUATOR puede ser útil para informar sobre los resultados de estudios [24]. Estos materiales podrán complementarse con otros que se consideren necesarios en base a la retroalimentación que provean los autores y los editores; los editores y representantes de la industria deberían colaborar para identificar las áreas de necesidad y desarrollar los materiales educativos para subsanarlas. Finalmente, los editores tienen la oportunidad y responsabilidad de ampliar sus esfuerzos educativos y potenciar la educación al interior y entre las revistas, con el objetivo de armonizar el proceso editorial y los estándares de revisión, y así adecuarlos a las mejores prácticas.

Recomendación 5. Mejorar las declaraciones de autoria y de los que hayan contribuido a mejorar los artículos/informes y seguir diseminando información y educando sobre las mejores prácticas de publicación para terminar con los escritores fantasma y los autores invitados
Los patrocinadores de investigación han logrado mejorar su credibilidad incorporando en sus políticas y comportamientos estándar las definiciones de autores y contribuyentes elaboradas por ICMJE, la Asociación Estadounidense de Escritores, La Asociación Europea de Escritores y otros [5-10]. Una de las cosas importantes es que estas definiciones reconocen lo que los escritores profesionales pueden aportar al desarrollo de manuscritos, siempre y cuando se les reconozca como autores o contribuyentes (de acuerdo con las guías de ICMJE) y se revelen los nombres, afiliaciones y posibles conflictos de interés [25].

Todos deben seguir trabajando para erradicar a los escritores fantasma (es decir la práctica de omitir los nombres de personas que han contribuido a escribir el artículo) y los autores invitados (es decir la inclusión de individuos como autores cuando no cumplen con los criterios de autoría establecidos por ICMJE). Los patrocinadores de los estudios deben asegurarse de que se revelan detalladamente las contribuciones de sus empleados, y de que se utilizan los mismos estándares para los que son empleados y para los que no lo son. Estas revelaciones deben hacerse sin aplicar cuotas sobre el número máximo de empleados de la industria que aparecen como autores y sin tener en cuenta las razones pre-especificadas del número de empleados de la industria por número autores independientes que ocasionen la exclusión de individuos que califican para figurar como autores o que merecen un reconocimiento. Las revistas, por su parte, deben eliminar los sesgos contra los manuscritos escritos por personal que trabaja para la industria. Finalmente, los patrocinadores, instituciones académicas, y editores deberían colaborar para denunciar que es inaceptable seguir con la práctica de aceptar artículos de autores fantasmas y de autores invitados.

Recomendación 6. Mejorar la transparencia y la relevancia clínica de la información sobre eventos adversos
Se requieren sistemas de información de efectos adversos mejores y más estandardizados. Aunque los artículos de revistas suelen mencionar las palabras “efectos adversos sin importancia clínica” o “no se detectaron efectos adversos inesperados”, estas frases tienen poca importancia clínica, especialmente cuando se trata de eventos adversos que pueden ser importantes si el producto se utiliza durante un periodo largo de tiempo y por mucha gente. Los editores, los patrocinadores, y los clínicos se beneficiarían si se consensuaran las guías para reportar este tipo de eventos y en los artículos, o en el material suplementario, se detallase el tipo y formato de los efectos adversos [26]. Además, las revistas deberían revisar las instrucciones sobre la longitud de los manuscritos si quieren que esta información se incluya en el documento principal.

Finalmente, los editores y patrocinadores deben educar a los autores sobre la necesidad de presentar información balanceada sobre la robustez de los efectos adversos que se reportan, y las características y limitaciones del diseño del estudio. Si la muestra del estudio no se ha calculado para poder detectar efectos adversos, es mas adecuado calificar los hallazgos (por ejemplo, en este ensayo clínico corto y con muestra reducida, no se han detectado eventos adversos severos adicionales) que escribir frases amplias que puedan confundir a los lectores (por ejemplo, en general seguro y bien tolerado).

Recomendación 7. Facilitar el acceso a los protocolos completos de investigación
Algunas revistas solicitan el protocolo completo para evaluar diferentes aspectos de los artículos que se presentan para publicación, incluyendo los métodos y las medidas de impacto, la calidad del análisis y la presentación de resultados, si el manuscrito coincide con lo que se presenta en el protocolo, y verificar si hay alguna enmienda al protocolo que pueda afectar la implementación del estudio o su integridad [27]. Además, varias revistas publican en el Internet el protocolo completo o un resumen y los artículos que se publican para que haya mayor transparencia y los lectores tengan más información sobre el contexto. Las revistas deberían describir los requisitos de sumisión de protocolos y políticas de publicación en las instrucciones para los autores y deben aplicar los mismos criterios independientemente de quien haya financiado el estudio.

La divulgación de los protocolos por las revistas suscita incertidumbre sobre diversos asuntos prácticos que conviene discutir. Para promover el desarrollo de políticas efectivas de divulgación de protocolos, los patrocinadores deben hablar con las revistas para hablar del formato, organización, tipo y legitimidad de las frases/segmentos que se puede eliminar para proteger la propiedad intelectual y otro tipo de información. Además, como los estudios suelen enmendarse durante el transcurso de la investigación, la divulgación de versiones distintas en diferentes fuentes públicas puede llevar a confusión y crear redundancias. Las personas interesadas deben discutir si conviene tener un repositorio central que cumpla con el requisito de transparencia.

Recomendación 8. Informar claramente sobre los métodos estadísticos utilizados en el análisis
La mayor parte de revistas evalúan los métodos estadísticos como parte rutinaria del sistema de revisión por pares, y con frecuencia utilizan las guías CONSORT para presentar los resultados de los estudios [22]. Los patrocinadores deberían asegurarse de que los autores proveen información adecuada sobre los métodos seleccionados teniendo en cuenta el diseño y parámetros pre-especificados del estudio, y como estos pueden aplicarse a la base de datos. Para mejorar la credibilidad, los autores deben reportar los resultados de acuerdo con los estándares establecidos, y los editores tienen la responsabilidad de hacer que sus revistas exijan su cumplimiento.

El tema de la credibilidad del análisis estadístico merece ser más ampliamente discutido entre los editores, autores y patrocinadores de investigación para explorar como las revistas pueden desarrollar políticas que eleven los estándares de las publicaciones clínicas, independientemente del patrocinio financiero y de la autoria. Concentrarse solo en la validación estadística de los estudios patrocinados por la industria implica que el análisis de estos estudios se considera deficiente y requiere mayor análisis.

Recomendación 9. Asegurar que los autores tengan acceso a todos los datos, sepan como acceder a ellos y que puedan certificarlo
La credibilidad de la investigación patrocinada por la industria se deteriora cuando los autores no pueden explicar o defender detalles claves del diseño y análisis del estudio o verificar los datos brutos. Los acuerdos con los patrocinadores deben especificar el derecho de los autores a acceder a los datos y las expectativas, y la responsabilidad de entenderlos para poderlos explicar si así lo solicitan las revistas. La industria que patrocina los estudios debe tener políticas internas y procedimientos para facilitar el acceso de los investigadores y de los autores a los datos, y las revistas deben explicar – sin ambigüedades- sus políticas de sumisión y publicación sobre el acceso a los datos. Las revistas y patrocinadores deben tener en cuenta que las necesidades de acceso a los datos pueden variar según el tipo de estudio. Por ejemplo, el nivel de acceso a los datos que se puede esperar y que es posible otorgar a los autores puede no ser el mismo para los estudios sobre la efectividad de una intervención que para los estudios no intervencionistas.

Recomendación 10. Promover que se puedan compartir las revisiones que con anterioridad hayan hecho otras revistas
Las guías MPIP para la sumisión de artículos recomiendan que los autores, cuando sometan un artículo previamente rechazado por otra revista, exploren la posibilidad de entregar una copia de la primera versión del artículo y los comentarios de los revisores para demostrar que se han incorporado las sugerencias [23]. Si bien esta práctica no ha sido uniformemente aceptada, algunas revistas promueven que se compartan las revisiones previas para mejorar la transparencia, evitar la duplicidad de esfuerzos, y mejorar la calidad de las versiones subsecuentes.

Dado que no hay consenso entre los editores sobre si se deben o no aceptar revisiones previas, esta decisión la debe tomar cada revista individualmente. Las revistas que aceptan las revisiones previas deben articular sus políticas claramente e instruir a los revisores para que las apliquen adecuadamente, y los autores deben saber como las revistas integrarán los resultados de las revisiones previas en su proceso de revisión.

Conclusión
Estas diez recomendaciones representan una oportunidad para fortalecer la credibilidad y transparencia de la investigación patrocinada por la industria. Los patrocinadores deben seguir promoviendo mejores prácticas, deben incorporarlas en sus políticas y procesos, y trabajar con otras compañías biofarmacéuticas y de dispositivos médicos y con las organizaciones profesionales para asegurar que las adoptan uniformemente. También deben promover la educación de los autores diseminado las guías y otros materiales. Los editores deben asegurarse de que sus políticas están claras, son transparentes, se divulgan adecuadamente y se aplican uniformemente, sin tener en cuenta la afiliación del autor o el patrocinador del estudio, y también deben incrementar su colaboración y su papel en la promoción de las mejores prácticas.

Los participantes en la mesa redonda MPIP identificaron varias áreas de colaboración entre las revistas y los patrocinadores. La realización conjunta de actividades educativas, como el desarrollo de guías (por ejemplo, la guía MPIP para la sumisión de artículos y este documento) son ejemplos de colaboración hacia alcanzar el objetivo común de mejorar la divulgación de los resultados de proyectos de investigación de calidad. Los patrocinadores y editores también pueden colaborar en las actividades educativas para los autores de investigación patrocinada y deben discutir las áreas que permanecen ambiguas para intercambiar ideas y ponerse de acuerdo en elementos claves que beneficie a todos. Finalmente, todos los involucrados deben aprovechar la oportunidad de ampliar estos esfuerzos para elevar los estándares de las actividades de investigación, sin tener en cuenta si el patrocinio proviene de la industria. Estos esfuerzos son de vital importancia para mejorar la credibilidad de la investigación clínica patrocinada por la industria.

Referencias
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Nota del Editor, Bob Grant publicó un breve artículo en la revista The Scients (Overhauling Industry-Sponsored Studies, Mayo 23, 2012 http://the-scientist.com/2012/05/23/overhauling-industry-sponsored-studies/) en el que dice que estas recomendaciones hay sido aceptadas por los editores de 65 revistas médicas líderes y por ocho compañías farmacéuticas (Merck, Amgen, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Pfizer, and Takeda). Lo que queda por ver es si las compañías farmacéuticas cumplen con lo que dicen.