LAS SECUELAS DEL ROFECOXIB

 Martín Cañás, Antonio Ugalde, Jimena Orchuela, Núria Homedes

Las superaspirinas se han convertido en un superdesastre

Sydney Wolfe, director de Public Citizen

Para algunas compañías farmacéuticas la codicia es

más importante que la seguridad del medicamento

Charles Grassley, Senador republicano-Iowa, EE.UU

En Boletín Fármacos [1] se discutió las razones que llevaron a la retirada voluntaria rofecoxib (Vioxx) por parte deMerck el 30 de septiembre de 2004 al descubrirse en un estudio clínico financiado por Merck que después de 18 meses de uso se doblaba el riesgo de sufrir un infarto de miocardio y accidente cerebrovascular (ACV). El estudio hizo el seguimiento de 2.600 pacientes durante tres años para averiguar si el Vioxx ayudaba a prevenir pólipos en el colon, y de paso aclarar algunas dudas sobre sus posibles riesgos cardiovasculares. La prevención de pólipos hubiera abierto nuevos mercados, y además le hubiera permitido a Merck conseguir una nueva patente para rofecoxib.

En este artículo complementamos la información con datos que se han publicado en los últimos meses, resultado de las investigaciones judiciales y parlamentarias que se han llevado a cabo, analizamos el impacto que la retirada de Vioxx representa para Merck y otros inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), y las implicaciones para la FDA y otras agencias reguladoras.

Es importante comentar que durante la elaboración de este artículo, sucedieron algunos otros acontecimientos, como la retirada del valdecoxib (Bextra), que sólo hemos podido incorporar en la cronología de los hechos. Sin embargo, sabemos que esto merecería un análisis tan detallado del accionar de Pfizer como el aquí brindamos sobre Merck.

Merck: Una empresa ejemplar que perdió su rumbo

El reconocido diario londinense Financial Time recuerda, hablando de Merck, que durante muchas décadas esta compañía gozó de un gran prestigio [2]. A Merck se la consideraba como una de las mejores farmacéuticas, era la envidia de muchas de sus competidoras, la que las demás querían emular, la de altos estándares éticos.

Las encuestas anuales de Fortune Magazine reflejaban la admiración que muchos tenían por Merck, admiración sentida también por científicos biomédicos, pacientes y médicos de todo el mundo. En la bolsa, sus acciones eran punteras, “the bluest of the blue-chips” [3].

Hasta muy recientemente, como veremos, había mantenido la codiciada calificación AAA que Moody’s Investors asigna a unas pocas empresas por su solidez y alta rentabilidad. En este grupo Merck se codeaba con solo siete empresas estadounidenses. Año tras año tenía la capitalización bursátil más alta así como la más alta relación precio/beneficio de todas las industrias importantes.

Merck debía su reputación a su rigor científico. Siempre se había opuesto a fusionarse con otras industrias y no había un año que no sacara al mercado nuevos medicamentos y vacunas de gran venta.  Su cultura empresarial, un tanto introvertida, había asegurado que hasta 1994 todos sus presidentes fueran escogidos de entre sus propios científicos. Roy Vagelos, quien fue presidente hasta 1994 -año en el que se jubiló, asegura en sus memorias que la compañía había llegado a ser la farmacéutica más grande del mundo por su capacidad, hasta entonces desconocida, de producir de forma consistente nuevos medicamentos importantes [4].

Todo ello empezó a cambiar hace unos años. Algunas personas aseguran que la llegada de Raymond Gilmartin como presidente en 1994 –el primer presidente reclutado de fuera de la compañía- ha sido la causa de los cambios y el principio del declive. Naturalmente, esta es una opinión que no es  fácil probar. Lo cierto es que científicos claves empezaron a irse a otras empresas.

También hay quienes opinan que el éxito del pasado había producido una cultura de arrogancia que hacía a sus dirigentes proclamar que su ciencia era la mejor y sus científicos eran los “altos sacerdotes de la ciencia.” Y se afirma que la arrogancia científica se incrementó con Edward Scolnick, jefe de investigación hasta 2002, cuando dejó la compañía. Bajo Scolnick, Merck empezó a obtener licencias de prometedoras medicinas que habían descubierto otros grupos de investigación y pequeñas compañías. En 1999 ya tenía 10 y para 2004 el número se había incrementado a 47, y ahora planea adquirir más [5].

La economía de Merck antes de la retirada del rofecoxib

A  mediados de la década de los años noventa, analistas financieros habían empezado a preguntarse sobre el futuro económico de Merck debido al reducido número de medicamentos que tenía en proceso de investigación y desarrollo. El cuestionamiento coincidía con la entrada en el mercado de su prometedor rofecoxib. Probablemente, si se hubiera retirado el medicamento en sus últimas etapas de desarrollo, las dudas que algunos financieros tenían sobre Merck y sobre la capacidad científica de su personal se hubieran incrementado. No se espera que los mejores profesionales permitan que un medicamento en desarrollo llegue hasta la fase 3 y solo entonces se descubran posibles efectos secundarios graves.

Pero quizá los científicos de Merck habían dejado de ser los altos sacerdotes de la ciencia. En el 2003, Merck tuvo que descontinuar dos medicamentos que se esperaban que fueran de gran venta, un antidiabético y un antidepresivo, y que estaban en la fase final de los ensayos clínicos. Otro golpe duro  fue el descubrimiento de que Zocor (simvastatina) no tiene un beneficio claro para pacientes que han sufrido un infarto de miocardio [6], y un tercio de los pacientes que toman dosis elevadas desarrollan alguna forma de daño muscular potencialmente grave.  Por otra parte, sus competidores, Lipitor (atorvastatina) de Pfizer y Pravachol (pravastatina) de Bristol-Myers-Squibb, han demostrado ser beneficiosos en personas que han sufrido infarto. Al tiempo que se daba a conocer la mala noticia de Zocor, se empezaba a hablar más claramente de los problemas de rofecoxib (aunque como se verá los expertos conocían desde un principio estos problemas).

Cuando una empresa farmacéutica no tiene muchos productos en desarrollo y las patentes de productos importantes están a punto de vencer, es natural que los analistas financieros se cuestionen el futuro de la empresa. Zocor es el medicamento de Merck que tiene el porcentaje más alto de ventas (US$5.000 millones), representa el 22% total de ventas (ver Cuadro 1) y  perderá la patente en Australia y Francia en 2005, y en EE.UU. en 2006 (ver Cuadro 1).

Las ganancias de Merck han disminuido en el 2003 y 2004.  En el 2003 la empresa anunció su intención de cortar 4000 empleos, en octubre de 2004 incrementó el número a 4400 y más recientemente subió a 5100.

Cuadro 1. Expiración de patentes de los medicamentos de mayor venta de Merck

    Total estimado de ventas: US$22.800 millones

    Fuente: Lethman Brothers, Deutch Bank, Prudential Equity Group

Los analistas se preguntan si Merck podrá mantener su política de seguir adelante por su cuenta. Gilmartin descartó una fusión pero se ha hecho menos insular y está formando alianzas con académicos, compañías biotecnológicas, y otras empresas farmacéuticas. Con la salida de Gilmartin es difícil determinar si la nueva dirección cambiará de opinión.

Como es de esperar, Merck presenta una visión optimista de su futuro: está trabajando con Bristol Myers Squibb en un nuevo medicamento contra la diabetes (Muraglitazar) y tres vacunas que parecen ser prometedoras, una de ellas contra el cáncer cervical que podría salir a la venta en un futuro próximo y llegar a generar US$3.000 millones de ventas al año. Merck ya ha presentado los resultados de un estudio con 2.400 mujeres que demuestra que esta vacuna previene la infección por el papilomavirus humano (HPV). En el 2004 solicitó la aprobación de una vacuna contra sarampión, paperas, rubéola, y viruela. En el segundo cuatrimestre de 2005 pedirá aprobación para una vacuna para niños contra el rotavirus y también para una vacuna para adultos contra herpes.

Al mismo tiempo espera tener una pequeña ganancia con Vytorin (ezetimibe más simvastatina), un medicamento nuevo contra el colesterol que ha desarrollado con Schering-Plough y que combina Zocor (simvastatina) y Zetia (ezetimibe) de Schering-Plough.

Las primeras dudas y el rol de la publicidad

Como es conocido, rofecoxib y otros COX-2 se promovieron como antiinflamatorios con mucho menor riesgo de producir hemorragia gastrointestinal que los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) clásicos.

Antes que se aprobara rofecoxib en 1999, los revisores médicos de la FDA señalaron que durante los ensayos clínicos se había detectado una incidencia elevada de problemas cardiovasculares. La Dra. María Lourdes Villalba escribió en los documentos de revisión para la aprobación de rofecoxib que los datos existentes no permitían saber “con certeza absoluta si los riesgos de los sucesos cardiovasculares y tromboembólicos han aumentado en los pacientes que reciben rofecoxib” [7]. Villalba notó que se daban más sucesos cardiovasculares en los pacientes tratados con rofecoxib que en los que recibían un placebo, concluyendo: “Será necesaria una base de datos mayor para poder contestar a esto y otras preguntas relacionadas con la seguridad del medicamento” [7]. Sin embargo, la FDA decidió que no era necesario contestar a estas preguntas y aprobó el medicamento.

Como ya se ha indicado [1], gracias a una intensa y costosa promoción directa al público y a los médicos, este medicamento llegó a ser la mayor fuente de ingresos para Merck. En el 2000, un año después de salir al mercado, Merck gastó US$161 millones en anuncios dirigidos al público para promover Vioxx, lo que la convirtió en el medicamento más anunciado al público [8].  Más recientemente y respondiendo al cuestionamiento de empresas de seguros y de servicios médicos, un grupo de investigadores estudiaron si los beneficis de los  COX-2 (Vioxx de Merck y Celebrex de Pfizer) justificaban su precio – entre 10 y 15 veces superior al de los analgésicos de venta libre como el naproxeno y el ibupofeno [9].

El estudio utilizaba datos de dos encuestas federales realizadas por el National Center for Health Statistics y analizaba 4.893 consultas realizadas entre 1999 a 2002. Los investigadores miraron el uso de los COX-2 y de AINES de venta libre y los compararon con las guías de tratamiento que clasifican a los pacientes en grupos de acuerdo al riesgo de síntomas gastrointestinales. Las guías generalmente aconsejan que se prescriba COX-2 a pacientes con moderado o alto riesgo.  Según los autores, el patrón de riesgo de reacciones adversas por AINES entre los pacientes atendidos en estas consultas era en un 31% de los casos muy bajo, en el 42% bajo, en el 25% moderado y en el 2% de alto riesgo.

Los investigadores llegaron a la conclusión que la sustitución de AINEs por COX-2 para pacientes que tenían un riesgo muy bajo o bajo de sangrado intestinal se debía atribuir a los anuncios y no a los beneficios terapéuticos. En 1999 el 35% de las visitas recibían COX-2 y 65% AINEs. En el 2001 los porcentajes casi se habían invertido: a 61% se les prescribía COX-2 y 39% AINES. Los COX-2 se promocionaron agresivamente entre los médicos y pacientes, y se sabe que todos ellos son susceptibles a pensar que lo más nuevo es lo mejor cuando se trata de medicamentos.  “El crecimiento rápido de los COX-2 en el mercado se hizo a costa de pacientes que pudieron haber usado medicamentos que no requerían una receta. En realidad, hay razones clínicas que indican que debían haber usado otras alternativas.”

Desde que en EE.UU. se permitió anunciar al público los medicamentos que precisan  receta, las compañías anuncian sus productos sin indicar todos los efectos secundarios y dirigen al público a consultar sus páginas web, a llamar a un teléfono o a hablar con sus médicos sobre posibles problemas secundarios.  Un vocero de Merck dijo que  las actividades de promoción y ventas de la compañía obedecen a políticas claras que “tiene por objetivo asegurar que nuestras comunicaciones son justas y balanceadas, y consistentes con la FDA” [10]. Añadió que la compañía tiene programas de entrenamiento que aseguran que las promociones son “consistentes con nuestros estándares y políticas.”

El gasto anual en la promoción dirigida al consumidor de medicamentos que requieren receta es de unos US$3.000 millones, lo que representa una fuente importante de ingresos para las empresas publicitarias, la televisión, la radio, y las revistas de difusión masiva. El 2003 Pfizer gastó US$87,6 millones anunciando Celebrex (celecoxib), cantidad que fue superada por bastante en el 2004 antes de que decidiera dejar de anunciarlo cuando se dieron a conocer los problemas cardiovasculares causados por rofecoxib.

Uno de los principales críticos del grupo de los coxibs, EricTopol, señaló que desde su comercialización, la publicidad de este medicamento dirigida al público generaba expectativas poco realistas sobre su capacidad para aliviar del dolor, su seguridad y su capacidad para proteger el sistema gastrointestinal, y contribuyó a exacerbar un problema de salud pública. Este líder dice que la promoción masiva de un medicamento con un perfil de seguridad desconocido o dudoso no pueden tolerarse en el futuro, y que es necesario seguir adelante con una posición agresiva no sólo para garantizar la seguridad de los fármacos, sino también para restablecer la confianza del público [11].

Las consecuencias económicas de la retirada del rofecoxib

La retirada del mercado de Vioxx produjo grandes pérdidas directas para Merck.  Fuera de EE.UU., rofecoxib es el COX-2 más vendido. Otras pérdidas son indirectas; por ejemplo, es muy probable que la FDA, como resultado de la retirada del rofecoxib, abra una investigación más detallada de Arcoxia (etoricoxib), la sucesora de rofecoxib, y posponga su aprobación.  Arcoxia ya se ha aprobado en 47 países pero todavía la tiene pendiente en EE.UU. 

La retirada del rofecoxib ha tenido otros efectos financieros negativos para Merck. El 9 de noviembre Merck perdió la clasificación AAA que es tan codiciada por todas las empresas que cotizan en bolsa y que facilita el acceso a capital. En EE.UU., aparte de dos corporaciones financieras, solo hay seis empresas que tienen el rango AAA (de las farmacéuticas solo Johnson&Jonson y Pfizer lo tienen). Moody Investors Service bajó la clasificación de Merck a Aa2. Además, el departamento de justicia de EE.UU. comenzó una investigación criminal requiriendo la información relacionada con la investigación y promoción de rofecoxib, y la Bolsa de Valores está haciendo una averiguación  informal.

Es difícil estimar la magnitud de los pagos a los que se va a tener que enfrentar Merck por juicios de las personas que consideran haber sufrido daños por el rofecoxib. El Financial Times indicaba que pueden ascender a US$5.000 millones. En febrero de 2005 Merck se enfrentaba a 575 juicios que representan a 1.400 grupos de demandantes, y a 70 demandas colectivas que en EE.UU. requieren certificación de las cortes para seguir adelante. Merck ha sido enjuiciada en Canadá, Francia, Brasil, Israel, y Australia, y además algunos de sus accionistas le han puesto varios juicios al considerar que su conducta ha dañado sus intereses económicos [12].

A parte de la compensación que puedan exigir los tribunales para los demandantes, Merck ha incurrido en gastos también para recabar el medicamento que estaba en el mercado y en manos de los pacientes, y tendrá otros gastos adicionales relacionados con la defensa de los juicios. En total, hasta febrero de 2005, ha gastado unos US$800 millones por la retirada del rofecoxib, a lo cual hay que añadir las perdidas por lo que ha dejado de vender [12].

La retirada del medicamento ha descapitalizado la empresa, el valor de mercado de sus acciones bajaron unos US$35.000 millones (las acciones bajaron 10% o US$3,03). Ahora la relación precio/beneficio, una medida de la expectativa de una industria, es la más baja de todas las grandes industrias farmacéuticas. 

El impacto sobre el prestigio de Merck

Como hemos indicado, Merck era una empresa con fama de altos estándares éticos. A través de los testimonios presentados en las vistas llevadas a cabo por el Senado de EE.UU. y de los documentos que la empresa ha tenido que presentar en los juicios como resultado de la retirada del medicamento, se ha descubierto que la conducta de la empresa en los últimos años no ha sido nada ejemplar.

El Wall Street Journal reveló que ya en los años 90 (antes de que el rofecoxib se comercializara) empleados de la empresa intercambiaban correos electrónicos en los que manifestaban su preocupación por los riesgos cardiovasculares del fármaco y cómo la empresa luchó enérgicamente durante años para evitar que esta preocupación destruyera las perspectivas comerciales del medicamento [13].

En los juicios han salido a relucir varios documentos internos de la compañía. Uno de ellos sobre tácticas de promoción y ventas llamado Dodge Ball demuestra, según los abogados de los demandantes, que Merck enseñaba a los visitadores médicos a evadir/esquivar (dodge) las preguntas (balls) que pudieran lanzar los médicos sobre los  riesgos cardiovasculares del rofecoxib. El Wall Street añadía que en este documento de entrenamiento, se presentaban las posibles preguntas difíciles sobre el medicamento y en letras mayúsculas decía: ESQUÍVELAS (DODGE) [14].

El señor Frazier, abogado de Merck, ha interpretado el documento Dodge Ball de forma diferente. Para él,  Dodge Ball es un juego de niños en el que un equipo tira una pequeña pelota de goma para que le de a un jugador del otro equipo quién intenta esquivarla. Para el abogado, los visitadores médicos, como en el juego Dodge Ball, se dividían en dos equipos para aprender a contestar a las preguntas que les pudieran hacer los médicos. Un equipo escogía a ciegas una tarjeta con una pregunta que pudieran hacer los médicos, si el equipo no sabía la respuesta podía -si la tarjeta tenía escrita la palabra “dodge”- pasar la pregunta al otro equipo dándole la oportunidad de responder. De esta forma, los visitadores aprendían en un ambiente más relajado y de diversión.

Otro documento interno es un correo electrónico escrito por  Edward Scolnick, el antiguo jefe científico de Merck, fechado el 9 de marzo de 2000. En este mensaje, de acuerdo a Wall Street Journal, Scolnick concedía que el riesgo de ataques de corazón e ictus era muy elevado [13]. Para Frazier, el mensaje de Scolnick también ha sido malinterpretado. De acuerdo a su explicación, Scolnick reconocía los problemas cardiovasculares con los pacientes en tratamiento con rofecoxib en los resultados de los ensayos clínicos en marzo del 2000, y manifestó su desencanto e indicó que se podía sugerir que cualquiera de los problemas que tenía el medicamento estaba basado en el mecanismo de acción. Siguiendo la interpretación del abogado, Scolnick escribió el mensaje electrónico inmediatamente después que se conocieran los resultados del ensayo VIGOR en el que se comparaba rofecoxib con naproxeno (Aleve). El ensayo demostraba que los pacientes que recibían rofecoxib podían tener riesgos hasta cinco veces más de infartos y ACV.

El abogado de Merck afirmó que el mensaje solo representaba una reflexión hecha rápidamente de cómo Scolnick interpretaba el estudio en el momento, sin profundizar, y que después, al revisar todos los datos disponibles, incluyendo otros dos ensayos clínicos del 2000 con pacientes con Alzheimer, llegó a la conclusión que Vioxx era seguro. Lo que el correo electrónico también muestra, dijo Frazier, es que las dudas de Scolnick sobre el mecanismo de acción del medicamento eran para todos los COX-2 y tenían que ver con la posibilidad de que todos los COX-2 causaran problemas cardiovasculares, mientras que el naproxeno tiene efectos protectores [15].

La interpretación de Merck de sus documentos internos es muy discutible, pero se puede sugerir que para el mundo científico Merck ha perdido la integridad que le había hecho sobresalir sobre otras empresas. La siguiente secuencia de hechos parece confirmarlo. Ya en el 2000 Bombardier et al. [16] generaron dudas sobre los riesgos cardiovasculares de rofecoxib. Dos años después, Lancet [17] indicaba que antes del inicio del ensayo clínico VIGOR, Merck parecía conocer la posible toxicidad del medicamento sobre el miocardio y mediante una selección de los sujetos de estudio podría haber conseguido una reducción de la toxicidad cardiovascular del medicamento en el ensayo clínico. Es decir, artificialmente, se habían reducido lo números absolutos de pacientes tratados con rofecoxib que sufrieron infarto de miocardio.

Merck presentó los resultados VIGOR a las agencias reguladoras de medicamentos de varios países como prueba de la seguridad del medicamento al tiempo que en sus anuncios minimizaba los efectos adversos cardiovasculares, por lo cual recibió una amonestación de la FDA. Para Richard Horton, editor de Lancet, no había duda que Merck “conocía perfectamente bien los riesgos potenciales [de Vioxx] desde el año 2000… La reputación de Merck ha quedado destrozada [18].” 

Un hecho más bochornoso, que demuestra la pérdida de valores éticos que ha sufrido esta empresa bajo la dirección de Gilmartin, fue la demanda judicial presentada en octubre de 2002 de Merck contra el Institut Català de Farmacología y su director, Joan-Ramón Laporte, porque la publicación del Institut, Butlletí Groc, cuestionaba los presuntos beneficios de rofecoxib (y también del celecoxib) y exponía al público de habla castellana la irregularidad de VIGOR. Merck perdió el juicio en primera y segunda instancia -el primer juicio que una empresa farmacéutica había puesto en España contra un centro universitario [19]. Institut Català recibió en su apoyo decenas de cartas escritas por científicos de todo el mundo. El daño para el prestigio de Merck de este aventurismo jurídico contra la libre expresión de opinión científica ha sido inmenso.

Para intentar recuperar el prestigio de Merck, Gilmartin puso tres anuncios de página entera el 20 de noviembre de 2004 en el Financial Times, quizá el diario de más prestigio en el mundo financiero. En uno de los anuncios se presenta el slogan de Merck, “Durante 100 años los pacientes primero”, que es un anuncio que Merck repite a diario en la cadena nacional de radio de EE.UU. y que ensalza las glorias pasadas de la compañía. El problema es que durante los diez últimos años, las ganancias y los salarios de los ejecutivos han precedido a los pacientes.

En otro de los anuncios titulado “Nuestro Futuro. Nuestra Fortaleza,” Raymond Gilmartin intenta asegurar a los inversores y accionistas que el futuro de Merck es prometedor, incluso sin Vioxx, ya que tiene, según hemos indicado anteriormente, varios productos en desarrollo y todavía le quedan patentes importantes.

El tercer anuncio titulado “Una carta pública de Merck” Gilmartin repite la explicación ya presentada en muchos foros de que Merck actuó con responsabilidad y retiró rofecoxib en cuanto tuvo conocimiento de sus efectos adversos. La afirmación de Gilmartin es poco convincente y la evidencia presentada por científicos y las declaraciones hechas en las comparecencias ante el senado de EE.UU. sugieren que Merck no actuó responsablemente.

En diciembre de 2004, en parte para paliar la imagen negativa que el affaire rofecoxib estaba creando a la corporación, la Junta Directiva de Merck organizó un Comité Especial y contrató consejeros independientes para llevar a cabo una revisión de las acciones relacionadas con el Vioxx. Analistas de la industria sugirieron que el comité no iba a tomar una posición de enfrentamiento contra la gerencia, y que su propósito era más asegurar a los accionistas que el gobierno de la corporación estaba bajo control [20].

En un intento de poner buena cara en malos tiempos, Merck negaba que entre los médicos la buena reputación de la compañía hubiera sufrido y para demostrarlo afirmaba que sus representantes de ventas no habían encontrado deterioro alguno, sino todo lo contrario.

El contubernio de la FDA con la industria farmacéutica

El Dr. David Graham es un veterano con 21 años de experiencia en la FDA, en donde es actualmente el subdirector de ciencia y medicina de la Oficina de Seguridad de Medicamentos. En la última década ha jugado un rol importante en la retirada del mercado de nueve medicamentos. En uno de sus estudios realizado con la HMO Kaiser Permanente del norte de California examinó los riesgos cardiovasculares de pacientes que tomaban rofecoxib.

En agosto de 2004, una vez analizados los datos, el Dr. Graham envió el artículo a la revista Lancet para su posible publicación. El artículo concluía que las personas que habían consumido dosis altas de rofecoxib habían triplicado su riesgo de presentar un problema cardiaco. Considerando los millones de personas que habían tomado rofecoxib desde que se comercializó el medicamento en 1999 y extrapolando estas cifras de riesgo, Graham concluía que unas 27.000 personas podrían haber sufrido un evento cardiovascular.El artículo fue aceptado pero una advertencia de su superior obligó a su autor a retirarlo cuando ya estaba a punto de salir a mediados de noviembre [21].   

Todo esto salió a relucir después, durante las vistas del senado de EE.UU. y solamente entonces, la FDA publicó un comunicado indicando que el Dr. Graham no había seguido los reglamentos de la FDA en el proceso de enviar el artículo a Lancet y por ello no se le había permitido publicar el artículo.

La revista British Medical Journal se puso en contacto con el Dr. Graham para esclarecer la retirada del artículo y Graham sugirió al BMJ que se pusiera en contacto con su abogado Tom Levine [22]. Levine es el director jurídico de Government Accountability Project (Poyecto de Responsabilidad Pública), una ONG que ayuda a los delatores de fraudes e ineficiencias del sector público para que no sufran represalias o pierdan sus trabajos. El Dr. Graham, por miedo a perder su trabajo en la FDA acudió a la ONG, pero la ONG defirió aceptarlo cuando recibió una llamada anónima de una persona también de la FDA indicando que estaba siendo acosada por el Dr. Graham y que su estudio podía reflejar un comportamiento científico cuestionable.

El Proyecto de Responsabilidad Pública investigó sobre esta extraña situación y descubrió que la llamada anónima provenía de la dirección de la FDA. El abogado Levine llegó a la conclusión que el comportamiento de la dirección de la FDA estaba siguiendo “la regla clásica de la venganza contra los delatores” intentando hacer quedar mal a la víctima. “La agencia intento desacreditar al Dr. Graham en vez de presentar evidencia científica para contradecir sus conclusiones” [22].

En estas mismas fechas, en noviembre de 2004 un grupo de investigadores de la Universidad de Berna en Suiza, bajo la dirección de Dr. Matthias Egger, publicó en la versión digital de Lancet un metanálisis de todos los datos accesibles de los estudios clínicos del rofecoxib que tenía la FDA y de todos los documentos (de calidad) que identificaron después de una búsqueda intensa de la literatura. El metanálisis incluía 18 estudios aleatorios y 11 estudios observacionales [23].

El estudio concluye que en el 2000 existía evidencia de que Vioxx incrementaba el riesgo de eventos cardiovasculares. Para finales del 2000 habían ocurrido 52 infartos de miocardio en 2.072 pacientes; de ellos 41 estaban asignados a recibir Vioxx y 11 no habían recibido Vioxx, una diferencia estadísticamente significativa. De acuerdo a estos investigadores, Merck debería haber retirado rofecoxbib mucho antes. El metanálisis también cuestiona otras afirmaciones hechas por Merck, ya que Merck había anunciado que el retiro se debía a que el riesgo ocurría entre pacientes que habían tomado rofecoxib durante 18 meses o más. Egger comentó que no era posible hacer semejante afirmación y que los datos que ellos analizaron indicaban que los infartos ocurrían a los pocos meses de su uso, y que el riesgo es independiente de la dosis.           

La defensa de Merck seguía siendo la misma. La comparación entre rofecoxib y naproxeno es incorrecta porque naproxeno tiene un efecto protector. La FDA desechó esa explicación porque el naproxeno no ha demostrado ningún efecto protector contra los infartos: “Para explicar una diferencia de cinco a uno, el naproxeno debería ser uno de los mas potentes y efectivos cardioprotectores hasta hoy conocidos.”

Interviene el Senado de EE.UU.

Para aclarar la prohibición de la publicación del estudio de Graham, Charles Grassley, senador por Iowa y presidente del Comité de Finanzas del senado de EE.UU. durante una vista del Comité pidió a Merck información sobre un presunto trato secreto entre la compañía y la FDA que hubiera permitido a Merck recibir información confidencial sobre los estudios que el gobierno hace de sus medicamentos.

El pedido del senador expandió su investigación para averiguar si la FDA tiene relaciones demasiado íntimas con la industria y es poco exigente en aspectos de seguridad. Grassley ha atacado con frecuencia a la FDA sobre su disposición a suprimir los resultados negativos de los medicamentos, especialmente los riesgos, incluyendo los antidepresivos pediátricos.

Un correo electrónico de la FDA que hizo público el Sr. Grassley sugería que oficiales de la FDA discutieron un acuerdo de notificación con Merck que se refería en particular al rofecoxib. El 14 de mayo de 2002 Ann Trontell, entonces subdirectora de Oficina de Seguridad de Medicamentos de la FDA, advertía a sus colegas que ejecutivos de la Merck le habían recordado que “había un acuerdo según el cual Merck sería notificada de antemano sobre cualquier publicación que se hiciera sobre cualquiera de sus productos”.  En otro correo electrónico, Trontell recordaba que Merck necesitaba ser informada sobre el estudio de Graham.

El senador por Iowa declaró: “El asunto para médicos y pacientes es: la agencia de gobierno que se supone debe regular los medicamentos tienen un acuerdo que no es apropiado con Merck (…) La relación estrecha entre la FDA y la industria farmacéutica ha permitido que un medicamento que se sabía tenía riesgos de seguridad permaneciera en el mercado más tiempo de lo que debiera” [23].

El testimonio ante el Senado de Dr. Gurkipal Singh, profesor de medicina clínica de la Universidad de Stanford, desmintió aun más a Merck al declarar que en 1997 los científicos de Merck “discutían seriamente un riesgo potencial del rofecoxib de infarto de miocardio”. Según Singh, la razón por la que Merck no realizó un estudio de los efectos cardiovasculares del rofecoxib fue “una decisión de marketing” tomada para minimizar la posibilidad de encontrar efectos cardiovasculares adversos. Y añadió: “Hubiera sido mejor matar al medicamento que al paciente” [24].

El Dr. Graham, a una pregunta durante su comparecencia ante el Senado declaró escuetamente: “Estoy de acuerdo que la FDA, en la forma en que está organizada hoy día, es incapaz de proteger a EE.UU. contra otro Vioxx. Los estándares científicos que utiliza la FDA para garantizar la seguridad de los medicamentos permite que medicamentos poco seguros y mortales sigan entrando en el mercado de EE.UU” [25].

El Dr. Graham siguió recabando información y para enero de 2005 había terminado una nueva versión de su trabajo con datos adicionales de Merck. En esta nueva versión el número de personas que han sido seriamente afectadas o han muerto por rofecoxib está entre 80.000 y 139.000 (es decir cinco veces más que en su primer estimativo). En entrevista con el Financial Times el Dr. Graham indicó que estaba dispuesto a publicar los datos a pesar de las amenazas de expulsión por parte de la FDA si escribía y publicaba el trabajo [26]. “La FDA ha suprimido el estudio y ha dañado mi reputación en los medios de comunicación pero nunca ha dado una respuesta. El lugar apropiado para la información científica es una revista científica con revisión de pares,” dijo. 

Finalmente Graham publicó su trabajo en el Lancet [27]. De todos los individuos tratados, 8.143 sufrieron una enfermedad coronaria grave, y entre éstos, 2.210 fallecieron. Los pacientes con Vioxx presentaron un 34% más riesgo de enfermedad coronaria que los que recibían otros COX-2. Estas complicaciones fueron 1,6 veces más probables entre las personas que tomaban la dosis estándar de rofecoxib, comparada con las que consumían celecoxib y 3,6 veces mayor en los que recibían dosis más altas. El estudio también detectó que naproxeno producía un 14% más de riesgo cardiovascular que otros AINEs. El estudio concluye que el rofecoxib aumenta el riesgo de cardiopatía isquémica grave en comparación con celecoxib y que el naproxeno no es cardioprotector. Para Graham el trabajo indica que cuando un ensayo muestra que un nuevo tratamiento tiene un riesgo marcado de efectos adversos frente al tratamiento convencional deberíamos ser más cuidadosos al aprobarlo sin restricciones.

Otras criticas a las agencias reguladoras

En una editorial del Canadian Medical Association Journal (CMAJ) de fines de enero [28] también se señalaba que tanto para la FDA como para Health Canada, la agencia reguladora canadiense, los requisitos para la aprobación de un fármaco son pocos, solo requieren que el agente sea más eficaz que el placebo. El énfasis está puesto en la evaluación de los beneficios de los fármacos y no en los efectos perjudiciales. Por otro lado, al ser los ensayos de precomercialización demasiado pequeños como para poder detectar todos los riesgos, el ingreso de un fármaco al mercado deja a la población expuesta a riesgos desconocidos.

Lo sucedido con los coxibs no solo reavivó los cuestionamientos hacia el sistema de aprobación de los fármacos de las agencias reguladoras, sino que también expuso al sistema de vigilancia de poscomercialización a fuertes críticas. Al respecto, Drazen [29] apuntaba quelos actuales sistemas de notificación espontánea para detectar las reacciones adversas a medicamentos permiten detectar un aumento de la incidencia de eventos raros (insuficiencia hepática fulminante o rabdomiólisis), sin embargo, es mucho más difícil la detección de un aumento de la incidencia de un evento grave y frecuente, como un infarto agudo de miocardio (IAM) o un ACV. El problema es que estaúltima situación tiene un impacto mucho mayor de salud pública que la primera.

En el mismo sentido, el editorial del CMAJ [28] sostenía que si las agencias reguladoras hubiesen utilizado un sistema de vigilancia activo, focalizado en los efectos adversos graves (tanto frecuentes como infrecuentes), la alarma del rofecoxib tendría que haber sonado mucho antes.

Dado que los estudios epidemiológicos con variables cardiovasculares están sujetos a muchos factores de confusión, la determinación del riesgo real asociado al tratamiento requiere de ensayos controlados aleatorizados diseñados específicamente para buscar un determinado riesgo. Cuando se diseñaron el CLASS y el VIGOR (ensayos clínicos clave para la aprobación del celecoxib y rofecoxib, respectivamente) no se podía prevenir que iban a tener efectos cardiovasculares. Sin embargo, cuando en estos ensayos se observóun aumento del riesgo de infarto de miocardio, más que considerar este hallazgo como una señal de peligro importante, los laboratorios diseñaron ensayos para demostrar su eficacia en otras indicaciones y mejoraron la vigilancia de seguridad cardiovascular en los estudios [29].

Se anuncian reformas: creación de Comités de Expertos, independientes y transparentes…

Otra de las consecuencias del fenómeno de los coxibs fueron los anuncios de reestructuración de algunas agencias reguladoras.

El 14 de febrero nombraron a Lester Crawford como jefe de la FDA, cargo vacante desde hacía casi un año. Crawford fue director interino de ese organismo desde marzo de 2004. También se anunció la creación del Comité de Vigilancia de Seguridad de Medicamentos, que estaría integrado por expertos externos, y que contaría con la participación de otras agencias del Departamento de salud, así como de otros médicos y representantes de grupos de pacientes y consumidores [30].

Sidney Wolfe, Director at Public Citizen, desconfía de estos cambios iniciados en la FDA, y los calificó de “cínicos y  desesperados”. Sobre la designación de Crawford señaló que como director interino hizo un trabajo desastroso al fracasar en   advertir a la población sobre los riesgos de los coxibs. “Crawford ganó, así que el público norteamericano perdió”, sintetizó Wolfe [31].

La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA, por sus siglas en inglés) del Reino Unido, anunciaba el 5 de abril la creación de la Comisión para Medicamentos de Uso Humano en reemplazo de la Comisión de Medicamentos y de la Comisión de Seguridad de Medicamentos. En la nota de prensa señalaba la necesidad de incorporar más expertos en las etapas tempranas del desarrollo de productos específicos y la necesidad de contar con una estructura más transparente. Las nuevas enmiendas, entre otras acciones, retiraron el derecho de la industria de estar representada en la Comisión, actualizaron el manejo de los conflictos de interés y aumentaron la cantidad de miembros legos. Por otra parte permanecen algunos Comités especializados y se crean al menos 10 nuevos Grupos Consultores de Expertos para que brinden su conocimiento en temas específicos y técnicos [32].

Por su parte Health Canada, a fines de febrero público una declaración donde comenta que el Gobierno había aumentado el presupuesto para iniciativas relacionadas con la seguridad de los productos terapéuticos en los siguientes cinco años. En el documento especifica los distintos campos donde se trabaja para garantizar la seguridad de los medicamentos (revisión pre y postcomercialización, revisión prioritaria) y se comenta que se está trabajando para que la notificación de efectos adversos sea obligatoria. Para aumentar la transparencia y la apertura del proceso de seguridad de los medicamentos,  se anuncia la creación de un nuevo Comité de Seguridad que tenga en cuenta las necesidades de pacientes, consumidores, médicos y otros expertos [33].

Consecuencias para otros COX-2

Parecoxib, valdecoxib y celecoxib también en la picota. Las agencias advierten.

Podriamos decir que los COX-2 han dividido a la industria. Merck mantiene que el problema es un problema de clase, es decir que afecta a todos los COX-2. La posición de Pfizer es que el problema es solamente de Vioxx y de Arcoxia (etoricoxib, también de Merck) por su estructura química, y que no es un problema de clase.

Ahora bien, la afirmación de Pfizer ha sido cuestionada por el Dr. Garrett FitzGerald, un experto en el tema de la Universidad de Pennsylvania, para quien los riesgos cardiovasculares se aplican a todos los COX-2. Su teoría es que los COX-2 alteran el equilibrio entre la prostaciclina antitrombótica y el tromboxano protrombótico, dos factores esenciales en la homeostasis cardiovascular. Según FitzGerald: “El primer paso para enfrentarse con un problema es reconocer que existe. A Merck le ha llevado cierto tiempo hacerlo, y parece que le va a llevar algo más a Pfizer” [34].

Pfizer, después del retiro del rofecoxib, esperaba que el celecoxib se convirtiera en el de elección y destacóla seguridad del fármaco. También lo hizo con el parecoxib (Dynastat/RayzonT) y el valdecoxib (Bextra/ValdynT, un metabolito activo del parecoxib).

Pero este grupo de medicamentos ya estaba marcado. En diciembre trascendieron datos provenientes de dos estudios que comparaban parecoxib/valdecoxib con placebo en pacientes sometidos a cirugía de bypass coronario (CABG) [35]. Uno de ellos, evaluaba la seguridad de parecoxib sodio/valdecoxib (40mg BID) frente a placebo, administrados durante 14 días en 462 pacientes; el otro, evaluaba parecoxib sodio (40mg luego 20mg BID) / valdecoxib (20mg BID) o placebo/valdecoxib (20mg BID) o placebo/placebo, durante 10 días en 1.671 pacientes (este estudio se publicó finalmente en febrero). Ambos estudios mostraron una elevada tasa de fenómenos tromboembólicos cardiovasculares (e.g. IAM, ACV) en el grupo de parecoxib/valdecoxib.

En base a estos nuevos datos y a informes de reacciones cutáneas graves asociadas a estos medicamentos, la FDA [36], la Health Canada [37], la EMEA  [35] y las Agencias Española [38] y Francesa [39], emitieron  notificaciones a los profesionales recordando que valdecoxib no estaba aprobado para su uso en el ámbito pre y postoperatorio, y advirtiendo que estaba contraindicado para el tratamiento del dolor en pacientes sometidos a CABG. Mediante una advertencia de caja negra se reforzaron advertencias previas en relación al riesgo de padecer reacciones cutáneas que amenazan la vida (tales como Síndrome de Steven Jonhson y epidermolisis tóxica).  El valdecoxib, que se administra por vía oral, no había sido autorizado en Francia y España.

En una carta al editor publicada en el New England Journal of Medicine [40], W. Ray, M. Griffin y C. Stein advirtieron de los riesgos cardiovasculares de valdecoxib, señalando que “escribimos para recomendar que los médicos dejen de recetar valdecoxib salvo en casos extraordinarios (….) a la luz de la nueva información emitida por Pfizer”. “Esta recomendación se basa en el gran retraso que medió entre las pruebas iniciales de cardiotoxicidad del rofecoxib y su retiro, y en los estudios recientes que demuestran la cardiotoxicidad de valdecoxib en pacientes de riesgo, la disponibilidad de otros tratamientos sin problemas coronarios conocidos y la ausencia de evidencias sobre ventajas que contrarresten sus riesgos”, puntualizaron los autores. También hacen referencia a que Pfizer aún cuando reconoció la cardiotoxicidad, expresó que no podía  “evaluarla en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiaca, ya que no resultaría ético”. Los autores agregan que la modificación en las advertencias de caja negra (black box) no respondió a la preocupación sobre la seguridad cardiovascular del medicamento en la población general, para ello se requerirían acciones concretas, dado el riesgo potencial a que se expone la salud pública.

Desgraciadamente para Pfizer, el celecoxib también presentó  los efectos cardiovasculares de los COX-2. El 17 diciembre Pfizer da a conocer los resultados del ensayo “Adenoma Prevention with Celecoxib” (APC), en el cual los pacientes que tomaron celecoxib mostraron al término del ensayo un riesgo 2,5 veces mayor de eventos cardiovasculares mortales y no mortales, después de 33 meses de tratamiento con dosis de 400mg diarios frente a placebo (Intervalo de Confianza 95%-IC95%-: 1,0-6,3), y 3,4 veces superior con la dosis de 800mg diarios frente a placebo (IC95%: 1,4-8,3). Pfizer presentó también los resultados de otro estudio, denominado “Prevention of Spontaneous Adenomatopus Polyps” (PreSAP), realizado entre pacientes que tomaron 400 mg. diarios de celecoxib frente a placebo, según los cuales no existe riesgo adicional. El National Cancer Institute decidió interrumpir los dos ensayos clínicos. En ambos estudios participaron un total de 3.600 pacientes [41].

Los hallazgos concuerdan con la posición crítica ante los COX-2 que sostiene el farmacólogo Garrett FitzGerald, quien afirmó que “estos resultados acababan con la controversia de si era o no un efecto de clase; ahora existen pruebas claras de ensayos clínicos controlados con rofecoxib, valdecoxib y celecoxib, y se sabe que los pacientes de riesgo cardiovascular deben evitar estos fármacos.”

La EMEA [42] en una evaluación preliminar de los resultados remitidos concluyó que “el incremento de la tasa de acontecimientos cardiovasculares graves observado en el ensayo APC podría guardar relación con la dosis y la duración del tratamiento”. Si bien anunció un futuro informe sobre todos los coxib, ratificó la información emitida el 22 de octubre con motivo de la retirada de rofecoxib. Por su parte, Health Canada [43] suspendió la autorización de comercialización de celecoxib para el tratamiento de la Poliposis adenomatosa Familiar y solicitó a los prescriptores que realizaran un balance beneficio riesgo en otros usos como artritis reumatoidea, artrosis y dolor.

Pese a que en un contexto similar (diseño del ensayo, cantidad de pacientes evaluados y resultados del estudio) se produjo el retiro el rofecoxib, llama la atención la decisión moderada de Pfizer y de las autoridades reguladoras con respecto al celecoxib, que solo pidieron cautela en su utilización en pacientes de alto riesgo cardiovascular. Pfizer decidió retirar la publicidad de Celebrex dirigida a los consumidores.

El retiro de rofecoxib y las advertencias sobre valdecoxib/parecoxib y celecoxib llevaron a que varias agencias reguladoras efectuaran  recomendaciones generales para limitar el uso del grupo de los COX-2, a la espera de sus informes finales.

En la última semana de diciembre la MHRA, de Gran Bretaña [44], el Comité de Reacciones Adversas a Medicamentos (MARC, por sus siglas en inglés) de Medsafe, Nueva Zelanda [45], la Health Canada [46] y la FDA [47], hicieron recomendaciones generales a los profesionales para  que utilizaran con precaución extrema todos los inhibidores de la COX-2, y así evitar efectos adversos graves. Aconsejaron  evaluar los riesgos individuales en todos los pacientes, particularmente en lo relativo a los aparatos cardiovascular y gastrointestinal, y recomendaron que aquellos pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, que estuvieran tomando inhibidores de la COX-2, cambiaran por antiinflamatorios no pertenecientes a esta familia. Recordaron asimismo que todos los AINEs deben prescribirse a la menor dosis efectiva y por el menor tiempo posible. Nueva Zelanda y Canadá incluyeron al meloxicam entre los coxibs a vigilar [45,46].

Eric Topol se preguntaba [11] si a la luz de los nuevos datos sobre los inhibidores de la COX-2, este grupo de medicamentos sigue teniendo algún papel. Hasta el momento sólo el rofecoxib mostró reducir las complicaciones gastrointestinales en comparación connaproxeno, lo que no se confirmó con celecoxib ni valdecoxib. Con un costo considerablemente superior, una eficacia marginal y unos riesgos cardiovasculares conocidos, en general parece prudente, coincidiendo con las apreciaciones de Garret, evitar su uso como fármacos de primera línea y considerar su contraindicación en pacientes con enfermedad coronaria o cardiovascular.

Se publican los ensayos

El  15 de febrero de 2005 se publican en el New England Journal of Medicine, en forma adelantada, tres ensayos clínicos muy esperados, cuyos datos dieron origen al retiro de rofecoxib y a los alertas de seguridad para celecoxib y valdecoxib.

Como ya mencionamos, en el ensayo APPROVe [48] en pacientes con antecedente de adenomas colorrectales, el rofecoxib se asocióal doble de riesgo de acontecimientos cardiovasculares graves; en el ensayo APC [49], el tratamiento con celecoxib triplicóel riesgo de acontecimientos cardiovasculares; por último, en el tercer estudio [50], el uso a corto plazo de valdecoxib y parecoxib se asocióa un aumento de riesgo cardiovascular en pacientes sometidos a derivación coronaria.

Estos ensayos clínicos controlados, que fueran diseñados para evaluar la eficaciade estos tres fármacos del grupo coxib en diferentes indicaciones, confirman la toxicidad cardiovascular grave sugerida 5 años atrás [29, 51]. Dado que las complicaciones cardiovasculares se asociaron a tres inhibidores de la COX-2 diferentes, parecería que es un efecto de clase [29].

Las agencias comienzan a expedirse

La Therapeutics and Good Administration (TGA) [52], autoridad reguladora en Australia, solicitó el 10 de febrero de 2005 a los fabricantes de los inhibidores de la COX-2, que incluyeran en el etiquetado una advertencia de recuadro negro, advirtiendo de la existencia de un riesgo mayor de padecer acontecimientos cardiovasculares con el uso de este grupo de medicamentos. Se aconseja que aquellos pacientes que estén en tratamiento con más de 200mg diarios de celecoxib (Celebrex) o más de 15mg diarios de meloxicam (Mobic, Movalis) consulten a su médico. La TGA decidió también suprimir el registro de parecoxib (Dynastat), retirar la indicación de artrosis para el valdecoxib (Valdyne, Dynoral, Bextra) y limitar la autorización de etoricoxib (Arcoxia de Merck) y de lumiracoxib (Prexige, de Novartis).

Entre el 14 y 17 de febrero se reunieron de manera paralela el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMEA y un Comité de 32 expertos de la FDA; al finalizar la reunión ambas agencias hicieron sus recomendaciones. La EMEA por su parte, anunció un conjunto de medidas para el uso de los COX-2 comercializados en la Unión Europea [53]:
– Contraindicación de la utilización de todos los inhibidores da la COX-2 en pacientes con enfermedad cardíaca o ACV.
– Contraindicación del etoricoxib en pacientes hipertensos y cuya presión sanguínea no se encuentre controlada.
– Advertencia a los profesionales cuando prescriban los inhibidores de la COX-2 en individuos con factores de riesgo de enfermedad cardíaca, tales como hipertensión, hiperlipidemia, diabetes y fumadores, así como en pacientes con enfermedad vascular periférica.
– Se aconseja asimismo usar la menor dosis eficaz y durante el menor período de tiempo posible.

En el caso de la FDA [54], los expertos  dictaminaron que Celebrex y Bextra podían permanecer en el mercado y que Vioxx podía volver a comercializarse con una fuerte advertencia que indique el peligro que conlleva su uso. Aunque el Comité confirmó que todos los COX-2 implican un aumento de riesgo cardiovascular, mantuvo que pueden ser apropiados para algunos pacientes, y recomendó el uso de avisos de caja negra (los más estrictos que tiene la FDA) para Celebrex y Bextra  y al mismo tiempo exigió que se presente nueva evidencia para apoyar el uso prolongado de estos y futuros COX-2.

Los votos del Comité para mantener estos medicamentos en el mercado fueron los siguientes: para Celebrex: 31 a favor, uno en contra; Bextra 17 a favor, 13 en contra y dos abstenciones; y para Vioxx 17 a favor y 15 en contra. En vista de estos resultados, Merck decidió reconsiderar introducir Vioxx en el mercado y Pfizer mantuvo que sus COX-2 son seguros.

Ahora bien, la pregunta que muchos se hacían por entonces sobre ¿cuán fiable es un panel de expertos reunidos por la FDA? quedó parcialmente aclarada pocos días después cuando el diario New York Times  dio a conocer que 10 de los 32 consejeros reunidos por la FDA tienen vínculos con la industria farmacéutica. Según el diario, diez de estos consejeros han trabajado en los últimos años como consultores o asesores de empresas del sector. Aunque el hecho es algo habitual en EE.UU., no deja de ser una cuestión controvertida [55].

La lista de consejeros fue estudiada, a petición del New York Times, por el Centro por una Ciencia en el Interés Público, una organización sin fines de lucro que cuenta con una amplia base de datos de científicos cuyos nombres han aparecido relacionados con la industria farmacéutica en artículos especializados y en otros documentos públicos.

El diario explica que estos diez consejeros votaron a favor del mantenimiento de Bextra en el mercado por nueve votos a uno, y a favor de la reintroducción del Vioxx por 9 a 1 también. “Si estos diez consejeros no hubieran votado, el comité habría decidido contra Bextra por 12 a 8 y contra Vioxx por 14 a 8”.

Consultados por el periódico, ocho de los diez investigadores “vinculados” a la industria aseguraron que sus antiguas relaciones con la industria no influyeron en sus decisiones, mientras que los dos restantes no se pronunciaron [55].

Finalmente también retiran Bextra (valdecoxib)

Habiendo pasado tan solo 45 días desde que se había votado su permanencia en el mercado, el 7 de abril,  la FDA solicitó a Pfizer el retiro voluntario del mercado de Bextra (valdecoxib); la compañía accedió después de llegar a la conclusión de que el perfil global riesgo/beneficio es desfavorable [56]. 

Esta petición se basó en:
a. La falta de datos adecuados sobre la seguridad cardiovascular a largo plazo de Bextra, y un aumento de riesgo de acontecimientos adversos cardiovasculares en el uso a corto plazo en ensayos clínicos de  by-pass de arteria coronaria (CABG), datos que la FDA cree pueden ser relevantes para su  uso crónico.
b. Informes de reacciones adversas cutáneas graves y potencialmente peligrosas para la vida,  incluyendo muertes, en pacientes que utilizaban  Bextra. El riesgo de estas reacciones en pacientes individuales es imprevisible, pudiendo ocurrir en pacientes con y sin una historia previa de alergia a las sulfas, y tanto en el uso a corto como a largo plazo.
c. Ausencia de ventajas demostradas de Bextra en comparación con otros AINEs.

Otro tanto ocurrió con la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) [57], España [58], Portugal [59]  y numerosas  agencias de Latinoamérica: México [60], Perú [61], Colombia [62], Brasil [63], Argentina [64] que informaron sobre el acuerdo con Pfizer de suspender la comercialización de Bextra (valdecoxib) y recomendaron a los pacientes que se encontraran en tratamiento con Bextra que consultaran a su médico a fin de evaluar su reemplazo por otra alternativa terapéutica., La excepción fue Ecuador [65] donde la empresa anunció que Bextra continuaría en venta.

Conclusiones

El desastre de rofecoxib ha tenido consecuencias graves no solo para Merck, sino que también ha sacudido al resto de las compañías productoras de COX-2, a las agencias reguladoras, especialmente a la FDA, poniendo en tela de juicio los sistemas de vigilancia de seguridad de medicamentos a nivel internacional.

Para Merck ha significado un gran costo económico cuya cuantía no se definirá en muchos años. Entre tanto Merck ha dejado de ser “the bluest of the blue chips”, ha perdido su independencia científica y la tiene que reforzar con acuerdos con otras empresas, y su comportamiento no se puede presentar como modelo a seguir por ninguna otra empresa. A Raymond Gilmartin le ha costado el puesto. Merck ha vuelto a su tradición de reclutar a su presidente de entre sus propias filas y ha nombrado a Richard Clark para que le sustituya, pero tendrá tres directores ejecutivos para que le ayuden en sus funciones. Esta estructura de mando es inusual y refleja la situación delicada por la que atraviesa la empresa.

Hay que preguntarse si el cambio de estándares de comportamiento por parte de Merck ha sido forzado por la competitividad salvaje que crea una economía de mercado que hace imposible mantenerlos si las demás empresas no los siguen. Si esta situación creó para Merck una posición de desventaja insostenible, o si la crisis se debe a la incapacidad, miopía podría decirse, de la gerencia que tomó la dirección de la empresa en 1994. En el primer caso es necesario plantearse, como algunos analistas ya lo han empezado a hacer, cambios estructurales en la producción de medicamentos. 

La posición de Pfizer no es mejor que la de Merck, pero su defensa de un mecanismo diferencial para celecoxib por el momento parecería que lo está protegiendo de mayores daños, y solo ha tenido que sacrificar la publicidad de Celebrex dirigida a los consumidores y recientemente el retiro de valdecoxib. Habrá que ver si esto bastará para las agencias, que están replanteándose su función, y su estructura financiera y organizacional. También habrá que ver como reacciona Merck si celecoxib permanece en el mercado.

Poner por delante los intereses económicos antes que la salud de los pacientes es reprensible, y puede llevar a situaciones extremas a las empresas como este caso y otros ejemplos que no han faltado en la historia de las farmacéuticas. Es cierto que muchas empresas farmacéuticas calculan bien los riesgos y no les importa las consecuencias que sus acciones puedan tener si en su estimativo los daños materiales que resultan de juicios y multas son inferiores a los beneficios obtenidos, cualquiera que sean los daños al usuario.

Para evitar semejante proceso decisorio, los gobiernos han creado agencias reguladoras. La FDA estaba considerada como una agencia de la que muchos gobiernos con pocos recursos podían fiarse al tomar decisiones sobre medicamentos.  Sin embargo, con todo lo sucedido, las agencias reguladoras han sufrido un fuerte desprestigio. Los sistemas de aprobación de nuevos medicamentos y los de farmacovigilancia han quedado severamente cuestionados. Por el momento, sólo hubo anuncios de reestructuración de las agencias, creación de múltiples comités de expertos, que prometen trabajar de manera independiente y transparente. Con la discusión que hemos presentado ha quedado claro que la FDA tiene más interés en las ganancias de las farmacéuticas que en la seguridad de los medicamentos. ¿Qué podemos esperar si en el mismo momento en que la FDA hace anuncios prometedores, se da a conocer que un tercio de los expertos reunidos por la FDA para manifestarse sobre los coxibs, tenían vínculos con la industria farmacéutica? Es posible que el Congreso de EE.UU. reaccione y exija cambios serios en la organización de la FDA. 

Actualmente los riesgos cardiovasculares de los inhibidores de la COX-2 están mejor documentados. Pero aún falta información adecuada para calcular el riesgo exacto de cada fármaco, el tiempo que transcurre antes de que aparezca el riesgo, y el grupo de pacientes, si existe, en los que los beneficios podrían superar los riesgos conocidos. La ausencia de pruebas no significa que el medicamento sea seguro.

Teniendo en cuenta que los COX-2 no han sido evaluados de forma adecuada en estudios a largo plazo, en poblaciones de bajo riesgo o de alto riesgo, y en vista de que hay opciones de tratamiento bien establecidas para todas las indicaciones aprobadas de estos fármacos, cabe preguntarse cuando se justifica su uso.

Referencias:

1.       Cañás M, Orchuela J. Retiro del rofecoxib (Vioxx). Boletín Fármacos 2004;7(5):65-66.

2.       Dyer G, Bowe C. Symptoms of withdrawal. Financial Times, 3 de octubre de 2004.

3.       Bowe C. Merck woes raise anxiety over earnings. Financial Times, 24 de noviembre de 2004.

4.       Vagelos PR, Calambos L. Medicine, sicence and Merck: the first three careers of Roy Vagelos. Cambridge: Cambridge University Press; 2004.

5.       Bowe C. Merck’s fall from grace: after Vioxx, how can the drugs giant regain its reputation? Financial Times, 18 de noviembre de 2004.

6.       Dyer G. Failure of cholesterol drug trial hits Merck, Financial Times, 1 de septiembre de 2004

7.       Bowe C. Merck move points to FDA weakness. Financial Times, 4 de octubre de 2004.

8.       Rosenthal MB, Berndt ER, Donohue JM, Frank RG, Esptein AM. Promotion of prescription drugs to consumers N Engl J Med 2002;346:498-505.

9.       Dai C, Stafford RS, Alexander GC, National Trends in cyclooxigenase-2 inhibitor use since market release: nonselective diffusion of a selective cost-effective innovation. Arch Intern Med 2005;165:171-177.

10.    Kaufman M. New study criticizes painkiller marketing. The Washington Post, 25 de enero de 2005.

11.    Topol EJ. Arthritis medicines and cardiovascular events–”House of coxibs”. JAMA 2005;293:(DOI 10.1001/jama.293.3.366).Disponible en: http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/293.3.366v1?etoc

12.    Bowe C. Sparks fly on eve of Vioxx court hearing. Financial Times, 26 de abril de 2005.

13.    Mathews AW, Martínez B. E-mails suggest Merck knew Vioxx’s dangers at early stage. The Wall Street Journal, 1 de noviembre de 2004.

14.    Austin American-Statesman. Report: Merck knew of Vioxx problems. 2 de noviembre de 2004.

15.    Bowe C. Embattled Merck comes out fighting. Financial Times, 15 de noviembre de 2004.

16.    Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D. Results Rofecoxib and naproxen had similar efficacy against rheumatoid arthritis. N Eng J Med 2000;343:1530-1538.

17.    Boers M. Seminal pharmaceutical trials: maintaining masking in analysis. Lancet. 2002;360:100-1.

18.    Horton R. Vioxx, the implosion of Merck, and aftershocks at the FDA. Lancet. 2004;364:1995-6. Disponible en: http://image.thelancet.com/extras/04cmt396web.pdf

19.    Ugalde A, Homedes N. La fundación Institut Cátala de Farmacología ha recibido una demanda de rectificación por la compañía MSD por el contenido de uno de sus números. Boletín Fármacos 2004;7(1):73-74.

20.    Bowe C. Merck forms Vioxx fall out committee, 8 de diciembre de 2004,

21.    Bowe C. Merck under the spotlight for ‘deal’ with US drug regulator. Financial Times, 16 de octubre de 2004.

22.    Lenzer J. Public interest group accuses FDA of trying to discredit whistleblower. BMJ 2004;329:1255.

23.    Juni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet. 2004;364:2021-9.

24.    Lenzer J. FDA is incapable of protecting against another Vioxx. BMJ 2004;329:1253. Disponible en:  http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/329/7476/DC3?ehom

25.    Kaufman M. FDA officer suggests that strict curbs on 5 drugs. Makers dispute claims about heath risks. The Washington Post, 19 de noviembre de 2004, A01.

26.    Jack A. Financial Times. Scientist vows to expose ill effects of Vioxx. Financial Times, 3 de enero de 2005.

27.    Graham, D. Campen D, Hui R et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study.  Lancet 2005;365:475-81.

28.    Editorial. Vioxx: lessons for Health Canada and the FDA. CMAJ 2005;172: 5. Disponible en:
http://www.cmaj.ca/cgi/content/full/172/1/5

29.    Drazen, J. M. COX-2 Inhibitors — A Lesson in Unexpected Problems. N Engl J Med 2005. 352: 1131-1132. Disponible en: http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/11/1131

30.    FDA Improvements in Drug Safety Monitoring, February 15, 2005. Disponible en: http://www.fda.gov/oc/factsheets/drugsafety.html

31.    Moynihan R. FDA’s safety reform is greeted with scepticism. BMJ 2005;330:435.

32.    Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Revised Advisory Committee Structure. 5th April 2005. Disponible en: http://www.mhra.gov.uk/news/pressmedscommission.pdf

33.    Health Canada. Backgrounder: Strengthening the Safety of Therapeutic Products. February 28, 2005. Disponible en: http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/backgrounder_drugsafety_feb_28_e.pdf

34.    Bowe C. Cox 2 fall-out divides drug giants. Financial Times, 14 de febrero de 2005.

35.    EMEA. Public Statement on Valdecoxib (Bextra/Valdyn) and Parecoxib Sodium (Dynastat/Rayzon).  December 15, 2004. Disponible en: http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/20480204en.pdf

36.    FDA. Bextra Label Updated with Boxed Warning Concerning Severe Skin Reactions and Warning Regarding Cardiovascular Risk. December 9, 2004. Disponible en: http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2004/ANS01331.html

37.    Health Canada Endorsed Important Safety Information on Bextra^® (valdecoxib) tablets. December 10, 2004. Disponible en: http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/bextra2_hpc_e.html

38.    AEMPS. Parecoxib (Dynastat^®): riesgo cardiovascular en cirugía de derivación coronaria (bypass) y reacciones dermatológicas graves. Disponible en: http://www.agemed.es/documentos/notasPrensa/csmh/2004/cont_parecoxib.htm

39.    Afssap. Information importante de pharmacovigilance Dynastat (parécoxib) poudre et solvant pour solution injectable (IV ou IM) à 20 mg ou 40 22 décembre  2004. Disponible en: http://afssaps.sante.fr/htm/10/filltrpsc/lp041204.htm

40.    W.A. Ray et al . Cardiovascular Toxicity of Valdecoxib. N Engl J Med 2004, 351: 2767. Disponible en: http://content.nejm.org/cgi/reprint/NEJMc045711v1.pdf

41.    Un estudio revela un mayor riesgo cardiovascular en pacientes que toman el fármaco antiinflamatorio ‘Celebrex’. Europa Press, 17 de diciembre de 2004.

42.    EMEA statement on celecoxib. 17 de diciembre 2004. Disponible en: http://www.emea.eu.int/htms/hotpress/h20583104.htm

43.    Celebrex^® (celecoxib) capsules Important Safety Information. December 20, 2004. Disponible en:
http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/index_advisories_professionals_e.html#2004

44.    MHRA. Advice on the use of celecoxib and other selective cox-2 Inhibitors in light of concerns about cardiovascular safety. 20 December 2004. Disponible en: http://www.mhra.gov.uk/news/2004/celecoxibhealthlink201204doc.pdf

45.    Medsafe. Arthritis Drug Caution Advised by Ministry, 21 December 2004. Disponible en: http://www.medsafe.govt.nz/hot/media/2004/Arthritis.htm

46.    Health Canada. Safety information regarding selective COX-2 inhibitor NSAIDs: Vioxx^®, (rofecoxib), Celebrex^® (celecoxib), Bextra^TM (valdecoxib), Mobicox^® (meloxicam) and generic forms of meloxicam. December 22, 2004. Disponible en: http://www.hc-sc.gc.ca/english/protection/warnings/2004.htm#dec

47.    Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352:1092-1102. Disponible en: http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/11/1092

48.    FDA Issues Public Health Advisory Recommending Limited Use of Cox-2 Inhibitors. T04-61 December 23, 2004. Disponible en: http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2004/ANS01336.html

49.    Solomon SD, McMurray JJV, Pfeffer MA, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005;352:1071-1080. Disponible en:  http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/352/11/1071

50.    Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, et al. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005;352:1081-1091. Disponible en:
http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/11/1081

51.    Psaty, B. M., Furberg, C. D.. COX-2 Inhibitors – Lessons in Drug Safety. N Engl J Med2005;352:1133-1135
http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/11/1133

52.    TGA. Expanded information on Cox-2 inhibitors for doctors and pharmacists. 10 february 2005 (amended 14 february) Disponible en: http://www.tga.gov.au/media/2005/050214_COX-2.htm

53.    INFARMED. Nota informativa: Implementacao de novas accoes regulamentares relativas aos inibidores da COX-2 . Disponible en: http://www.infarmed.pt/pt/alertas/seguranca/2005

54.    Expertos de la FDA concluyen que celecoxib debe seguir en el mercado pese al riesgo cardiovascular. Europa Press, 18 de febrero 2005.

55.    Diez de los consejeros de la FDA que respaldaron Celebrex, Bextra y Vioxx tienen “lazos” con la industria. Europa Press, 25 de febrero de 2005.

56.    FDA MedWatch – Pfizer asked to voluntarily remove Bextra (valdecoxib) from the market. Disponible en: http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2005/safety05.htm#Bextra

57.    European Medicines Agency statement on the suspension of use of Bextra. Doc. Ref: EMEA/121637/2005. 07 April 2005. Disponible en: http://www.emea.eu.int/htms/hotpress/h12163705.htm

58.    EE UU y la UE fuerzan a Pfizer a retirar su fármaco Bextra, Cinco Días (España), 8 de abril de 2005.

59.    INFARMED Suspensão da utilização do medicamento Bextra, 7 de abril de 2005.Disponible en:  http://www.infarmed.pt/pt/alertas/seguranca/2005/07_04_2005_Circular_040.pdf

60.    En México y EU retiran del mercado dos medicamentos. La Jornada (México) – México DF (México), 9 de abril 2005.

61.    Suspenden en Perú venta de medicamento Bextra Radio Programas del Perú (RPP) – Peru, 9 de abril de 2005.

62.    Por recomendación del Invima, filial de la Pfizer en Colombia retirará el Bextra del mercado. El Tiempo (Colombia), 8 de abril de 2005.

63.    Anvisa suspende Bextra. Brasília, 7 de abril de 2005.  

64.    ANMAT retira del mercado Bextra, de Pfizer, 7 de abril de 2005. Disponible en:
http://www.anmat.gov.ar/Comunicados/2005/retiro_bextra_pfizer.htm

65.    Pfizer seguirá venta de Bextra en Ecuador, El Universo, 8 de abril de 2005.

(regresa a investigaciones)