Antidepresivos: No todos son iguales. Eficacia comparativa de los antidepresivos de segunda generación en el tratamiento de la depresión en el adulto
Enviado por Vicente Baos a MEDFAM

 

Antioxidantes: Peor que inútiles
Resumido de: Casino G, El País (España), 13 de marzo de 2007

 

Antipsicóticos Atípicos, usos para indicaciones no contempladas en la etiqueta: Evidencia insuficiente
Resumen del análisis de la Agencia de Investigación y Calidad de Atención Médica (Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ del Departamento de Salud y Servicios Humanos), PR Newswire, 17 de enero 2007

 

Betabloqueantes: La evidencia disponible no apoya su uso como medicamentos de primera línea para la hipertensión
Traducido por Boletín Fármacos de: Wiysonge CS et al., Beta-blockers for hypertension, Cochrane Database of Systematic Reviews 2007;1. Art. Nº: CD002003.

 

Insulina humana inhalada: No presenta ventajas y se desconocen los problemas a largo plazo
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2006;26(275)565-1/565-9

 

Levalbuterol, inhalador (Xopenex HFA): No lo utilice para el asma
Traducido por Boletín Fármacos de: DO NOT USE Levalbuterol (Xopenex HFA) Inhaler for Asthma, Worst Pills Best Pills Newsletter, febrero de 2007

 

Linezolida (Zyvox): Aumento de la mortalidad por infecciones intravasculares relacionadas con catéteres. EE.UU. y Francia [a]
Traducido por Boletín Fármacos de: Linezolid (marketed as Zyvox) Information, FDA Alerts, 16 de marzo de 2007

 

Fármacos hipnóticos: Nueva investigación muestra que la terapia cognitiva-conductual para el tratamiento del insomnio es más efectiva que los medicamentos como eszopiclona (Lunesta)
Traducido por Boletín Fármacos de: New Research: Cognitive Behavioral Therapy to Treat Insomnia is Superior to Sleeping Pills Such as Eszopiclone (Lunesta), Worst Pills Best Pills Newsletter, enero de 2007

 

Ranolazina (Ranexa), para el tratamiento la angina crónica: No lo utilice hasta 2014 – 7 años después de su aprobación por la FDA
Traducido por Boletín Fármacos de: Do Not Use Ranolazine (RANEXA) For Chronic Chest Pain Until 2014 – Seven Years After FDA Approval, Worst Pills Best Pills Newsletter, marzo de 2007

 

Rimonabant
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev. Prescrire 2006;26(273): 405-409

 

Rimonabant: Falta de información en el prospecto. Argentina
Caffaratti M, Lascano V y Briñón MC – Centro de Información sobre Medicamentos (CIME), Universidad Nacional de Córdoba

 

Rasagilina: Un “me too” para el Parkinson
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2006;26(273): 413-1/413-4.

 

Risperidona y manía: Ensayos no éticos
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2006;26(274): 498

 

Suplementos de hierro y malaria
Traducido y resumido por Boletín Fármacos Rev Prescrire 2006;26(275):612-614

 

Tiotropio: Otro “me too”
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev. Prescrire 2006;26(273):405-409

 

Tramadol: Las reacciones tras discontinuar el tratamiento pueden ser más graves de lo que se había pensado. Suecia
Traducido por Boletín Fármacos de: Tramadol withdrawal reactions may be a bigger problem than previously thought Sweden, WHO Pharmaceuticals Newsletter 2007;1(1).

 

Vacunas pediátricas contra el neumococo
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2006;26(274):509-515

 

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Antidepresivos: No todos son iguales. Eficacia comparativa de los antidepresivos de segunda generación en el tratamiento de la depresión en el adulto
Enviado por Vicente Baos a MEDFAM

La Agencia de Investigación y Calidad de Atención Médica (Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ) del Departamento de Salud y Servicios Humanos, publicó en el mes de enero de 2007, un informe titulado ‘Comparative Effectiveness of Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult Depression’.

Se analizan 293 estudios publicados sobre la utilización de los distintos antidepresivos de segunda generación: inhibidores selectivos de la serotonina, duales, etc. De esos 293 se seleccionaron 187 por su calidad. Se compararon los riesgos y los beneficios de los medicamentos en el tratamiento de la depresión mayor, la distimia y la depresión menor (subsyndromal depresión, en la terminología anglosajona), y los medicamentos estudiados fueron: bupropión, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, mirtazapina, nefazodona, paroxetina, sertralina, trazodona y venlafaxina.

Las principales conclusiones son las siguientes:
– Seis de cada 10 adultos obtienen algún grado de alivio con la medicación; seis de cada 10 también experimentan algún efecto adverso, desde la náusea a la disfunción sexual.
– En los estudios controlados, el 38% de los pacientes no mejora y el 54% tuvo una mejoría parcial. Del 25% al 33% de los pacientes mejoraron al añadir o sustituir un tratamiento con otro producto.
– El 61% de los pacientes experimentan, al menos, un efecto adverso; los más comunes son: náusea, vómitos, estreñimiento, diarrea, inestabilidad, cefalea y adormecimiento.
– Venlafaxina está asociada a una mayor incidencia de náusea y vómitos que los ISRS y también se asoció a una mayor tasa de abandono por efectos adversos.
– Sertralina produce más diarrea que bupropion, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, mirtazapina, nefazodona, paroxetina o venlafaxina.
– Mirtazapina provoca una mayor ganancia de peso que la fluoxetina, paroxetina, venlafaxina o trazodona.
– Trazodona se asocia a una mayor tasa de somnolencia que bupropion, fluoxetina, mirtazapina, paroxetina o venlafaxina.
– Paroxetina y venlafaxina tienen las tasas más altas de interrupción del tratamiento, la fluoxetina la más baja.
– Paroxetina tiene una mayor tasa de disfunción sexual que la fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona o sertralina.

El informe concluye que no hay ninguna evidencia que ayude a los clínicos a predecir qué medicación funcionará mejor en cada paciente.

Nota del editor: El informe completo, ‘Comparative Effectiveness of Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult Depression’, puede obtenerse en: effectivehealthcare.ahrq.gov/repFiles/Antidepressants_Final_Report.pdf

 

 

 

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Antioxidantes: Peor que inútiles
Resumido de: Casino G, El País (España), 13 de marzo de 2007

La promesa de salud y longevidad creada en las últimas décadas por los suplementos antioxidantes se ha desvanecido. Si se guiaran por las pruebas científicas y no por los cantos de sirena de la publicidad, los muchos millones de personas que toman estos complementos dietéticos en Europa y EE.UU. (10-20% de la población) para prevenir el cáncer y otras enfermedades crónicas deberían dejar de hacerlo. Ya se sospechaba que tomar vitamina A, vitamina E, betacaroteno y otros antioxidantes, juntos o por separado, no tenía ningún efecto positivo apreciable sobre la salud, pero al menos se presumía que no era perjudicial. Ahora se ha comprobado, mediante el tipo de estudio que ofrece más garantías científicas, que las píldoras antioxidantes no sólo son un gasto inútil, sino que además pueden acortar la vida.

El gran negocio de los suplementos vitamínicos ha impulsado la realización de infinidad de estudios sobre sus posibles efectos beneficiosos en el envejecimiento, el cáncer, las enfermedades cardiovasculares, el Alzheimer y otras muchas dolencias crónicas. Se han hecho investigaciones buenas, regulares y malas, y sus conclusiones han sido lo bastante discordantes como para no saber a ciencia cierta si los suplementos antioxidantes eran beneficiosos o nocivos para la salud. Obviamente, la publicidad se quedaba reiteradamente con los resultados más positivos.

“Las pruebas para demostrar la presencia o la ausencia de beneficios del uso de multivitaminas y suplementos minerales para prevenir el cáncer y las enfermedades crónicas son insuficientes”, dictaminaba en 2006 una revisión de los Institutos Nacionales de la Salud de EE.UU.

La herramienta de análisis científico que ha permitido que se demuestre que los suplementos antioxidantes no son inocuos se denomina “revisión sistemática con metaanálisis”, esto es, un análisis estadístico global de los ensayos clínicos que han estudiado los efectos sobre la salud de los principales antioxidantes: betacaroteno, vitaminas A, E y C, y selenio. El veredicto del metaanálisis de 68 ensayos clínicos con 232.606 participantes, cuestiona la eficacia preventiva y la seguridad de estos suplementos.

“Nuestros resultados van más allá de las revisiones y guías anteriores, y sugieren que los suplementos antioxidantes podrían no ser beneficiosos”, explica el autor principal del trabajo, Goran Bjelakovic, de la Facultad de Medicina de Nis, en Serbia.

Los resultados de este estudio, publicado el 27 de febrero en el Journal of the American Medical Association (JAMA) [a], muestran que el betacaroteno y las vitaminas A y E se asocian con incrementos de la mortalidad del 7%, 16% y 4%, respectivamente, mientras que la vitamina C y el selenio no parecen elevar el riesgo de muerte (el selenio podría disminuirlo, aunque no es seguro y hacen falta nuevos estudios para esclarecerlo, sostienen los autores del trabajo).

“Los datos actuales son mucho más fiables que los que teníamos hasta ahora porque provienen de una revisión sistemática de estudios aleatorizados y porque son consistentes con revisiones previas”, asegura el Dr. Pablo Alonso Coello, investigador vinculado al Centro Cochrane Iberoamericano y ajeno al estudio del JAMA. “En principio, la confianza en estos resultados es alta y es poco probable que estudios posteriores modifiquen el efecto observado”.

Así las cosas, ¿cuál es la recomendación más razonable? ¿Debe desaconsejarse el consumo de suplementos antioxidantes? “Está claro que no parece adecuado recomendar estos suplementos para la prevención de enfermedades”, responde Javier Aranceta, presidente de la Sociedad Española de Nutrición Comunitaria (SENC). “Lo que hay que hacer es una dieta rica en frutas y verduras, porque sólo los alimentos naturales contienen la justa proporción de estos nutrientes y además está comprobado su efecto beneficioso”.

Alonso Coello opina que hay que desaconsejar el consumo de estos suplementos porque “no tienen un efecto beneficioso y en cambio hay datos muy sugerentes de que pueden ser perjudiciales”, y añade: “En la población occidental, sin carencias vitamínicas y minerales, el consejo debe incidir sobre los estilos de vida: una dieta equilibrada, evitar el sobrepeso, hacer ejercicio y no fumar”.

Con todo, Aranceta recuerda que en España el consumo de suplementos antioxidantes no está tan extendido como en otros países. “Aquí se toman sobre todo complejos vitamínicos para el estrés o el cansancio. Aunque tampoco está comprobado su efecto beneficioso, al menos son fórmulas más completas”, matiza. El 8-10% de los españoles son consumidores habituales o cíclicos de suplementos vitamínicos, frente al 30% de los anglosajones.

La elevación del 5% del riesgo de muerte por el consumo de antioxidantes que ha puesto de relieve el estudio del equipo de Goran Bjelakovic, podría ser incluso “conservadora”, pues tal vez haya muchos estudios no publicados -y, por tanto, no incluidos en el metaanálisis- que probablemente sean neutrales o negativos.

Como recuerda Bjelakovic, “estamos expuestos a una intensa mercadotecnia con un mensaje contradictorio”. Pero la situación, a juicio de Alonso Coello, se debe no sólo a la presión publicitaria, sino que es también “responsabilidad de los médicos mal informados y de las autoridades sanitarias, por no alertar de este incierto beneficio y de esta publicidad engañosa”.

Mercadotecnia frente a pruebas científicas
Los antioxidantes son un grupo de vitaminas, minerales, enzimas, pigmentos vegetales y otras sustancias. El interés que despiertan se debe a que anulan el efecto perjudicial de los radicales libres, producidos por la respiración, las radiaciones ionizantes, el tabaco y, en general, en las reacciones oxidativas del cuerpo (por eso se llaman antioxidantes). Digamos que la vida nos oxida por dentro produciendo radicales libres que dañan los genes y las células, favoreciendo el envejecimiento y algunas enfermedades, como las cardiovasculares o el cáncer.

Los principales antioxidantes son las vitaminas C y E, el betacaroteno (precursor de la vitamina A), los flavonoides y minerales como el selenio o el zinc. Aunque el cuerpo produce sus propios antioxidantes y el ejercicio favorece esta producción, la mayoría provienen de los vegetales que se toman en la dieta. Las propiedades saludables de las frutas y las verduras se deben en buena medida a su elevado contenido en antioxidantes.

¿Por qué no dar entonces suplementos antioxidantes para mejorar la salud? Muchos estudios han avalado esta lógica antioxidante y el supuesto efecto protector frente al cáncer, las enfermedades cardiovasculares, el Alzheimer, la degeneración macular asociada a la edad y otras muchas enfermedades. Los mensajes de la publicidad se basan en los resultados positivos de algunos estudios. El problema es que no todos los estudios tienen la misma fiabilidad y ofrecen las mismas garantías.

Muchos de los resultados positivos provienen de estudios observacionales, es decir, aquellos en los que los investigadores observan qué pasa con un grupo de personas que toma suplementos antioxidantes y con otro grupo que no los toma. Pero en estos estudios, a diferencia de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA), los investigadores no controlan desde el principio a los participantes y desconocen si ambos grupos tienen igual pronóstico. En los ECA los integrantes del grupo que toma antioxidantes y los del que no los toma se asignan al azar y, por tanto, tienen igual pronóstico. Los estudios observacionales decían que los suplementos tenían efectos preventivos y ahora la revisión sistemática de los ECA ha demostrado que no era así. Es algo parecido a lo que ocurrió con la terapia de sustitución hormonal, y ya sabemos cómo acabó la historia.

Del 8% al 10% de los españoles son consumidores habituales o cíclicos de suplementos vitamínicos
Los suplementos de betacaroteno y vitaminas A y E elevan la mortalidad un 7%, 16% y 4%, respectivamente

En población sin carencias vitamínicas, el consejo del médico debe orientarse hacia el estilo de vida. Sólo los alimentos contienen la justa proporción de antioxidantes y tienen un efecto beneficioso comprobado.

Nota del editor:
a. El artículo se refiere al siguiente trabajo: Bjelakovic G et al., Mortality in Randomized Trials of Antioxidant Supplements for Primary and Secondary Prevention Systematic Review and Meta-analysis, JAMA 2007;297:842-857, disponible en: jama.ama-assn.org/cgi/content/abstract/297/8/842

 

 

 

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Antipsicóticos Atípicos, usos para indicaciones no contempladas en la etiqueta: Evidencia insuficiente
Resumen del análisis de la Agencia de Investigación y Calidad de Atención Médica (Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ del Departamento de Salud y Servicios Humanos), PR Newswire, 17 de enero 2007

Según este nuevo análisis de la Agencia de Investigación y Calidad de Atención Médica (Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ) del Departamento de Salud y Servicios Humanos, algunos de los medicamentos antipsicóticos recientemente aprobados para el tratamiento de la esquizofrenia y del trastorno bipolar, se están recetando a millones de estadounidenses para la depresión, la demencia y otros trastornos psiquiátricos, sin evidencia sólida de que sean eficaces para dichos usos.

El estudio, financiado con fondos federales, sobre la efectividad comparativa de los antipsicóticos atípicos, identificó la posibilidad de que estos medicamentos provocaran efectos secundarios graves, y señaló la “necesidad urgente” de investigar tratamientos nuevos para la creciente población de pacientes con demencia que presentan síntomas de agitación.

Los antipsicóticos atípicos son medicamentos de segunda generación que se diseñaron para provocar menos complicaciones neurológicas que los antipsicóticos convencionales; ntre ellos se incluyen: aripiprazol (Abilify), olanzapina (Zyprexa), quetiapina (Seroquel), risperidona (Risperdal) y ziprasidona (Geodon). Todos han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de esquizofrenia y el trastorno bipolar, y la risperidona ha sido también aprobada para tratar la irritabilidad en niños de 5 a 16 años que padecen autismo.

Ciertos estudios sugieren que los antipsicóticos atípicos pueden ayudar a los pacientes con enfermedades mentales para las cuales la FDA no ha aprobado un tratamiento alternativo. La risperidona y la quetiapina, por ejemplo, cuando se utilizan en conjunto con antidepresivos resultan ser beneficiosas para ciertos pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo. La risperidona y la olanzapina, al utilizarse con antidepresivos y otros medicamentos psicotrópicos, mejoran los trastornos del sueño, la depresión y otros síntomas en hombres con estrés postraumático.

En general, sin embargo, los investigadores descubrieron que gran parte de la evidencia científica para justificar el uso de antipsicóticos para tratamientos que no han recibido la aprobación de la FDA era de calidad insuficiente. Los estudios eran demasiado pequeños o carecían de rigor científico.

Los autores de la revisión que evaluaron los beneficios y riesgos potenciales de los medicamentos encontraron también evidencia sólida de que los antipsicóticos atípicos pueden incrementar el riesgo de eventos adversos. Algunos de los fármacos aumentan los riesgos de accidente cerebrovascular, temblores, aumento significativo del peso, sedación y problemas gastrointestinales.

Esta nueva revisión fue patrocinada por el programa Atención Médica Efectiva de AHRQ, la realizó el Centro de Prácticas Basadas en Evidencias del Sur de California/RAND de la AHRQ. Se analizaron 84 estudios publicados sobre antipsicóticos atípicos, y los autores resumieron la evidencia sobre varias enfermedades como sigue:

* Demencia: Un análisis demostró que la risperidona y el aripiprazol podían aportar un pequeño beneficio para en el tratamiento de la agitación y la psicosis. Otro sugirió que la olanzapina puede ayudar a tratar la psicosis. Pero un estudio clínico mayor, que evaluó si la risperidona, la olanzapina y la quetiapina controlaban las alteraciones de la conducta en pacientes con Alzheimer, concluyó que a los posibles beneficios se contraponía un aumento del riesgo de eventos adversos.

En general, los análisis identificaron riesgos potenciales tales como un pequeño aumento en el riesgo de muerte, y aumento de las posibilidades de accidente cerebrovascular, problemas neurológicos (como temblores o contracciones musculares) y aumento de peso.

* Depresión: Según la investigación, para los pacientes que no se benefician con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), el uso suplementario de antipsicóticos atípicos no fue beneficioso. Ningún estudio demostró que los fármacos proporcionasen un beneficio claro para los pacientes con depresión importante y de características psicóticas. La evidencia para el tratamiento de la depresión bipolar es contradictoria.

* Trastorno obsesivo-compulsivo: Los antipsicóticos atípicos ayudaron significativamente a los pacientes que no respondieron adecuadamente a la terapia con ISRS. En general, la probabilidad de experimentar mejoría fue 2,7 veces superior para los pacientes que tomaron los fármacos comparado con los pacientes a los que se administró placebo. Las posibilidades de beneficios fueron mejores para la risperidona y la quetiapina.

* Trastorno de estrés postraumático: Los estudios en hombres con estrés postraumático relacionado con experiencias de combate demostraron que la risperidona y la olanzapina, al ser utilizadas con antidepresivos y otros medicamentos psicotrópicos, mejoraban la calidad del sueño, la ansiedad y otros síntomas. Los estudios no fueron concluyentes con respecto a los beneficios para mujeres.

* Trastornos de personalidad: Para los pacientes con trastorno de personalidad “borderline”, un estudio sugirió que la olanzapina era más efectiva que el placebo, pero demostró escasos beneficios cuando se la utilizó para aumentar la terapia psicológica. No obstante, todos los estudios sobre olanzapina fueron demasiado pequeños, y los pacientes experimentaron un significativo aumento de peso. Otros dos estudios pequeños sugirieron que la risperidona puede ayudar a los pacientes con trastorno de personalidad esquizotípica, y que el aripiprazol puede ser beneficioso para pacientes con trastorno de personalidad borderline.

* Síndrome de Tourette: La risperidona es más efectiva que el placebo, según un pequeño número de investigaciones. Los beneficios de la ziprasidona son inciertos.

La prescripción para dolencias no contempladas en las indicaciones es una práctica habitual pero relativamente poco estudiada en la atención médica.

“Este informe enfatiza la importancia de comprender los riesgos y beneficios de distintos medicamentos”, comentó la Dra. Carolyn M. Clancy, directora de AHRQ. “Es necesario tener cuidado con el uso no contemplado de los antipsicóticos atípicos, especialmente cuando se utilizan en ancianos, y cuando la evidencia de efectividad no es buena.”

El informe Efficacy and Comparative Effectiveness of Off- Label Use of Atypical Antipsychotics (Eficacia y efectividad comparada del uso de antipsicóticos atípicos para indicaciones no contempladas en la etiqueta) se puede acceder en:
effectivehealthcare.ahrq.gov/repFiles/Atypical_Antipsychotics_Final_Report.pdf

 

 

 

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Betabloqueantes: La evidencia disponible no apoya su uso como medicamentos de primera línea para la hipertensión
Traducido por Boletín Fármacos de: Wiysonge CS et al., Beta-blockers for hypertension, Cochrane Database of Systematic Reviews 2007;1. Art. Nº: CD002003.

Los autores de esta investigación en sus conclusiones sostienen que la evidencia disponible no apoya el uso de los betabloqueantes como medicamentos de primera línea en el tratamiento de la hipertensión. Esta conclusión se basa en el efecto relativamente débil de los betabloqueantes para reducir los ACV y la ausencia de efecto sobre la enfermedad cardiaca cuando se compara con placebo o no tratamiento. Más importante aun, se basa en la tendencia a mostrar peores resultados cuando se compara con los bloqueantes de los canales del calcio, inhibidores del sistema renina angiotensina y los diuréticos tiazídicos. La mayor parte de las pruebas (75%) provienen de ensayos clínicos donde el betabloqueante utilizado era el atenolol. Estos hallazgos se suman a los resultados de metanálisis previos que sugerían que los betabloqueantes eran inferiores como tratamiento de primera línea al compararse con diuréticos tiazídicos, inhibidores del sistema renina angiotensina y bloqueantes de los canales del calcio”.

El abstract de la investigación está disponible en: www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clsysrev/articles/CD002003/frame.html

 

 

 

 

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Insulina humana inhalada: No presenta ventajas y se desconocen los problemas a largo plazo
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2006;26(275)565-1/565-9

El tratamiento estándar de la diabetes tipo I es la terapia intensiva con insulina con un mínimo de tres inyecciones subcutáneas diarias. La insulina también puede ser útil en el tratamiento de la diabetes tipo II, en cuyo caso el tratamiento de elección es añadir a los antidiabéticos orales una inyección de insulina NPH al acostarse.

La Unión Europea ha otorgado a Pfizer el permiso de comercialización de insulina en polvo para ser inhalada a través del pulmón, para población adulta con diabetes tipo I y II. En el mercado hay dos dosis disponibles (1 y 3 mg).

La absorción de la insulina inhalada es tan rápida como la que se inyecta por vía subcutánea y su efecto tiene la misma duración (alrededor de seis horas). La inhalación de 1 mg de insulina en polvo tiene un efecto parecido al de 3 unidades de insulina inyectada por vía subcutánea, pero si se inhalan 3 mg solo equivale a 8 unidades de insulina inyectada, no a nueve. Es decir tres inhalaciones de 1 mg cada una tienen más poder hipoglucemiante que una sola inhalación de 3 mg.

Ninguno de los ensayos clínicos que se han publicado hasta la fecha describe el efecto de la insulina inhalada en las complicaciones clínicas de la diabetes.

Se han hecho siete ensayos clínicos en diabéticos tipo I comparando la insulina inhalada y una o dos inyecciones subcutáneas de insulina de larga duración, con el tratamiento estándar o el tratamiento intensivo con insulina. Ninguno de ellos logró demostrar que la insulina inhalada combinada con 1-2 inyecciones de insulina lenta fuera más efectiva que una o dos inyecciones de insulina subcutánea en reducir la concentración de HbA1c o la frecuencia de hipoglucemia.

En el caso de los pacientes con diabetes tipo II que no tienen suficiente con los hipoglucemiantes orales para controlar la glucemia no se ha comparado el efecto de añadir insulina inhalada al de añadir insulina inyectada. Sí se han hecho tres ensayos clínicos comparando la terapia intensiva con insulina subcutánea (2-4 inyecciones diarias) versus la insulina inhalada pero sin utilizar antidiabéticos orales, y los resultados sugieren que los dos tratamientos son igual de efectivos.

Los efectos adversos de la insulina inhalada solo se han estudiado en los menos de 4.000 pacientes que han participado en los ensayos clínicos, y de ellos menos de 600 habían seguido el tratamiento durante más de un año. Los efectos adversos asociados al tratamiento con insulina inhalada durante periodos cortos (menos de seis meses) son, además de la hipoglucemia, los problemas respiratorios (tos, e infecciones de vías respiratorias altas).

El tratamiento con insulina inhalada ocasiona una reducción gradual del flujo de expiración (no hay seguridad de que sea un efecto reversible al dejar el tratamiento) y una gran incidencia de anticuerpos anti-insulina. Las posibles consecuencias a largo plazo se desconocen. Los resultados de los ensayos clínicos controlados deberían estar disponibles hacia los años 2014 y 2016.

La evaluación del tratamiento con insulina inhalada en pacientes con problemas respiratorios no se ha hecho de forma adecuada. Tampoco se ha estudiado la absorción de la insulina inhalada en caso de que el paciente tenga una infección de vías respiratorias altas.

El tabaquismo (incluyendo el compartir el espacio con fumadores) y en menor medida el salbutamol afectan la efectividad de la insulina.

La insulina en polvo es muy sensible a la humedad, incluso a los niveles normales de humedad, lo que puede ocasionar que se inhalen dosis inferiores a las necesarias.

El aparato que se utiliza para hacer las inhalaciones es de mayor tamaño que el aparato que se utiliza para inyectar la insulina, no permite ajustar la dosis, y la dosis máxima por inhalación es de 8 unidades.

En la práctica hay demasiadas cosas que se desconocen en relación al efecto a largo plazo de la insulina inhalada, y es probable que no haya respuestas satisfactorias antes del 2016. Hasta ese momento, la inyección subcutánea es el mejor método para aplicar insulina.

 

 

 

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Levalbuterol, inhalador (Xopenex HFA): No lo utilice para el asma
Traducido por Boletín Fármacos de: DO NOT USE Levalbuterol (Xopenex HFA) Inhaler for Asthma, Worst Pills Best Pills Newsletter, febrero de 2007

No interrumpa ningún tratamiento para el asma sin consultar previamente con su médico la interrupción brusca de un medicamento puede provocar un deterioro agudo del control del asma
De acuerdo con una revisión realizada en marzo de 2006 para una publicación médica de prestigio, levalbuterol HFA (Xopenex HFA) no tiene ventajas sobre el albuterol (Proventil, Ventolin) para el tratamiento del asma y otras enfermedades. El albuterol es un fármaco más antiguo y menos caro.

Los editores de la publicación Medical Letter on Drugs and Therapeutics, conocida por su independencia de las compañías farmacéuticas, revisó por primera vez el levalbuterol en 1999. Llegaron a la conclusión de que este fármaco “no ofrece ventajas clínicamente significativas” con respecto albuterol. Casi seis años después, en su número del 13 de marzo de 2006, Medical Letter reiteró esa misma impresión en su revisión del levalbuterol HFA: No hay pruebas convincentes de que tartrato de levalbuterol (Xopenex HFA) ofrezca ventajas sobre albuterol racémico (término técnico utilizado para designar la mezcla de dos isómeros de un fármaco).

Levalbuterol y albuterol, en térmicos prácticos, son el mismo fármaco. Químicamente hablando, estos fármacos son isómeros. Un isómero es una molécula que contiene átomos idénticos al de otra molécula, pero distribuidos de forma diferente. Es como la imagen en un espejo. Dos isómeros de una molécula podrían ser como un par de guantes, es decir, el mismo número de dedos, sólo que distribuidos de forma diferente.

Levalbuterol se comercializa en dos formas de presentación: Xopenex HFA, un inhalador tamaño bolsillo que fue aprobado por la FDA en marzo de 2005, y Xopenex, un fármaco líquido que los pacientes convierten en un aerosol mediante un aparato llamado nebulizador. Xopenex fue aprobado por la FDA en 1999.

Levalbuterol pertenece a la familia de fármacos para el asma conocidos como beta-agonistas de acción corta, que se utilizan para aliviar los síntomas de un ataque de asma. Levalbuterol fue objeto de revisión por Worst Pills, Best Pills News en el número de septiembre de 1999 y fue calificado como un fármaco “No utilice” porque no había, y sigue sin haberlas, pruebas convincentes de que sea más seguro o eficaz que su semejante más antiguo y más barato, el beta-agonista de acción corta albuterol.

Levalbuterol es comercializado por Sepracor Inc. de Marlborough, Massachussets. En el año 2005, se dispensaron más de 2,2 millones de recetas de este fármaco, con ventas que alcanzaron los 239 millones de dólares. Esta cifra supone un aumento de casi el 22% con respecto las ventas de 2004.

Un tipo de negocios “humo y espejos”
Vender una molécula contraimagen como un fármaco “nuevo” es un tipo negocio exitoso, pero no es una estrategia que produzca necesariamente mejores fármacos o mejore la salud pública.

Desde el punto de vista de Public Citizen, “humo y espejo” describe perfectamente la técnica que Sepracor espera emplear para la comercialización de levalbuterol. El humo representa la falsa publicidad de fármaco revolucionario, y el espejo representa un truco químico de isómeros.

Albuterol se comercializó por primera vez en Estados Unidos en 1981 y hace tiempo que perdió su patente. Esto ha llevado a que un número de fabricantes de genéricos compitan, en base a sus precios, por captar el mercado del albuterol.

Sin embargo, Sepracor recibió una patente para un isómero de albuterol (levalbuterol), que permite a la compañía farmacéutica comercializar lo que en esencia es el mismo fármaco como un nuevo fármaco (y precio de marca) y proteger una posición de monopolio en el mercado años. Esto es bueno para los inversores de Sepracor pero le cuesta mucho más a los pacientes y al sistema de salud.

Un paciente paga unos US$10,99 por un inhalador de albuterol en una farmacia con franquicia. Para una persona que necesita un nuevo inhalador cada mes, el gasto anual sería de US$131.88. Si el mismo paciente se cambia a levalbuterol HFA, el coste de un inhalador pasaría a $48.99 sin traducirse en ninguna ventaja terapéutica, lo que significa un gasto anual de $587.88, $456 más que con el albuterol.

Lo que puede hacer
Si en la actualidad está bajo tratamiento con albuterol y su asma está controlado, no existen razones médicas para cambiarse a levalbuterol.

 

 

 

 

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Linezolida (Zyvox): Aumento de la mortalidad por infecciones intravasculares relacionadas con catéteres. EE.UU. y Francia [a]
Traducido por Boletín Fármacos de: Linezolid (marketed as Zyvox) Information, FDA Alerts, 16 de marzo de 2007.

La FDA notificó a los profesionales de salud sobre la seguridad de varios antibióticos en el tratamiento de las infecciones relacionadas con catéteres que provenían de un nuevo estudio. En este ensayo clínico, los 726 pacientes seleccionados tenían infecciones intravasculares graves relacionadas con catéteres y fueron aleatorizados para recibir linezolida, vancomicina, oxaciclina o dicloxacilina. Se observó un incremento de la mortalidad de un 21,5% en el grupo asignado a linezolida, comparado con el 16% en los otros grupos, y este aumento dependía del tipo de microorganismo que había ocasionado la infección.

No se observaron diferencias de mortalidad entre los pacientes con infecciones por gram positivos. Sin embargo, se detectó un aumento de la mortalidad entre los pacientes tratados con linezolida que presentaban infección por gram negativos o por gram positivos y negativos, y quienes no tenían infección al comenzar el estudio.

No se ha aprobado el uso de linezolida en el tratamiento de las infecciones intravasculares relacionadas con el catéter, en las infecciones en el sitio del catéter o en las infecciones por gram negativos. Si se sospecha una infección causada por microorganismos gram negativos, debe comenzarse el tratamiento terapéutico adecuado inmediatamente.

Nota del editor:
La Agencia Francesa de Productos Sanitarios (Afssaps) realizó consideraciones similares a las de la FDA en un amplio informe: Afssaps, Information importante de pharmacovigilance Zyvoxid® (linézolide), 3 de abril de 2007; disponible en: afssaps.sante.fr/htm/10/filltrpsc/lp070402.pdf

 

 

 

 

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Fármacos hipnóticos: Nueva investigación muestra que la terapia cognitiva-conductual para el tratamiento del insomnio es más efectiva que los medicamentos como eszopiclona (Lunesta)
Traducido por Boletín Fármacos de: New Research: Cognitive Behavioral Therapy to Treat Insomnia is Superior to Sleeping Pills Such as Eszopiclone (Lunesta), Worst Pills Best Pills Newsletter, enero de 2007.

No interrumpa de forma brusca un fármaco hipnótico por la posibilidad de reacciones de retirada del tratamiento.

Investigaciones recientes han demostrado que la terapia cognitiva-conductual es más efectiva que el somnífero zopiclona (Imovane) para el tratamiento del insomnio a corto y largo plazo en adultos.

Durante el curso de la investigación, los pacientes que recibieron tratamiento con terapia cognitiva-conductual mejoraron su eficiencia de sueño (porcentaje de tiempo que duermen mientras están en la cama) del 81,4% antes del tratamiento al 90,1% seis meses después. En comparación, los pacientes en el grupo de zopiclona experimentaron un descenso del porcentaje de tiempo de sueño del 82,3% al 81,9% durante el curso del estudio.

Investigadores noruegos publicaron los resultados del estudio en el número del 28 de junio de la publicación Journal of the American Medical Association. El estudio fue patrocinado por la Universidad de Bergen en Noruega y la Fundación Noruega para la Salud y la Rehabilitación. Zopiclona no se encuentra disponible a la venta en Estados Unidos, pero se ha encontrado en otros 85 países desde 1987. Sin embargo, el somnífero eszopiclona (Lunesta), muy popular en Estados Unidos, es un fármaco muy similar. Eszopiclona y zopiclona incluyen el mismo fármaco pero la zopiclona también incluye un isómero de la eszopiclona, por lo que pueden comercializarse como dos fármacos distintos.

Eszopiclona fue calificado como un fármaco “No lo Utilice” en el número de julio de 2005 de Worst Pills, Best Pills News. En el año 2005, se dispensaron más de 3 millones de recetas de este fármaco, con ventas que alcanzaron los 250 millones de dólares.

“La terapia cognitiva-conductual es una alternativa más segura y efectiva que el tratamiento con somníferos como zopiclona o eszopiclona”, dijo el Dr. Sidney Wolfe, director del Grupo de Investigación de temas relacionados con la Salud de Public Citizen.

En el libro Worst Pills, Best Pills de Public Citizen, el Grupo de Investigación en Salud recomendaba para el insomnio tratamientos a base de terapia cognitiva-conductual similares a los tratamientos utilizados en este estudio. Esta recomendación se basa en que los somníferos pueden producir dependencia (a veces de forma inadvertida), sedación diurna, confusión, pérdida de memoria, aumento del riesgo de accidentes de tráfico, pobre coordinación con caídas y fracturas de cadera, dificultad de aprendizaje, problemas de dicción e incluso la muerte. Puede encontrar una descripción detallada de estos riesgos en este artículo o en el libro de Public Citizen Worst Pills, Best Pills.

El ensayo clínico indica que la terapia es más efectiva
La investigación noruega utilizó el método científico de referencia para la evaluación de la efectividad: un ensayo clínico aleatorio, controlado con placebo. Este estudio incluyó a 46 adultos con insomnio crónico y con una media de edad de 60,8 años. Durante seis semanas, 18 pacientes recibieron terapia cognitiva-conductual, 16 recibieron zopiclona cada noche y 12 recibieron un placebo. Se les dio seguimiento a los pacientes durante seis meses.

Los pacientes que recibieron terapia cognitiva-conductual asistieron a seis sesiones semanales de tratamiento individual. Cada una de estas sesiones tenía una duración aproximada de 50 minutos e incluyó educación del sueño, restricción del sueño, control de estímulos, terapia cognitiva y técnicas de relajación progresiva.

Para comparar los efectos de la terapia cognitiva-conductual, zopiclona y placebo, los investigadores midieron el tiempo total de vigilia, el tiempo total de sueño y un indicador llamado eficiencia del sueño. La eficiencia del sueño se definió como el porcentaje de tiempo que cada paciente pasa dormido; este porcentaje se calculó mediante la división del tiempo dormido por el tiempo total en la cama.

Los investigadores también midieron el sueño con ondas de baja frecuencia, que es la parte del ciclo del sueño donde las ondas cerebrales son de baja frecuencia y sincrónicas. El sueño de ondas de baja frecuencia es de particular interés para los investigadores debido a que se cree que la falta de sueño de ondas de baja frecuencia es responsable de la mayoría de los trastornos matutinos que experimentan los pacientes con insomnio después de comenzar el tratamiento con somníferos. Los pacientes que recibieron terapia cognitiva-conductual pasaron mucho más tiempo en sueño de ondas de baja frecuencia que los pacientes en los otros grupos, y pasaron menos tiempo despiertos durante la noche. El tiempo de sueño total fue similar en los tres grupos.

Lo que puede hacer
Si padece de insomnio y ha intentado otros medios para mejorar su descanso, solicite a su médico que le deriven a un programa de terapia cognitiva-conductual.

NO interrumpa de forma brusca el tratamiento con somníferos sin consultar a su médico debido a la posibilidad de reacciones de retirada del tratamiento

 

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Ranolazina (Ranexa), para el tratamiento la angina crónica: No lo utilice hasta 2014 – 7 años después de su aprobación por la FDA
Traducido por Boletín Fármacos de: Do Not Use Ranolazine (RANEXA) For Chronic Chest Pain Until 2014 – Seven Years After FDA Approval, Worst Pills Best Pills Newsletter, marzo de 2007

¿Qué es ranolazina?
Ranolazina fue aprobado por la FDA en enero de 2006 para el tratamiento de la angina crónica. No se ha demostrado que el fármaco sea seguro ni efectivo para otras indicaciones. Ranolazina debería utilizarse en combinación con otros fármacos antianginosos como amlodipina (Norvasc); fármacos beta-bloqueantes [atenolol (Tenormin) y metoprolol (Lopressor, Toprol XL)]; y fármacos semejantes a la nitroglicerina, los nitratos.

Se desconoce el efecto de ranolazina en la prevención de los infartos de miocardio.

En la investigación enviada antes de la aprobación de ranolazina, todos los pacientes estudiados habían sido diagnosticados de arteriopatía coronaria y aún experimentaban dolor anginoso a pesar de tomar la dosis máxima de otros fármacos antianginosos como los nitratos.

¿Qué se conoce de la seguridad de ranolazina?
Se desconoce la seguridad de ranolazina a largo plazo.

La oficial médico de la FDA que se encargó de la revisión de ranolazina cuestionó su seguridad. En concreto, mostró preocupación acerca del efecto del fármaco sobre la conducción eléctrica en el corazón porque puede producir trastornos del ritmo potencialmente mortales.

La oficial médico recomendó que el prospecto de ranolazina incluyera un recuadro negro de advertencia sobre su posible impacto en el ciclo eléctrico cardiaco. (El recuadro negro de advertencia es el tipo de alerta más importante que la FDA puede solicitar a un fabricante de fármacos y normalmente se reserva para medicamentos que pueden causar daños graves o incluso la muerte del paciente). Por desgracia, la ranolazina no tiene un recuadro negro de advertencia.

Los científicos no están seguros del mecanismo de acción de ranolazina. Cuando el fabricante solicitó por primera vez la aprobación del fármaco, plantearon que ranolazina tenía un efecto sobre la ruptura de los ácidos grasos que beneficiaría al corazón. Sin embargo, en una última presentación, la compañía dijo que el fármaco actúa mediante el bloqueo de los canales de sodio en las células del músculo cardiaco.

Dado que ranolazina es el primer fármaco de una nueva categoría que actúa mediante un nuevo mecanismo de acción, es posible que se produzcan efectos adversos desconocidos e inesperados tras la utilización del fármaco en un gran número de pacientes.

¿Cuándo no debería utilizarse ranolazina?
Nunca se debería utilizar ranolazina en los siguientes tipos de pacientes:

– Pacientes con un trastorno eléctrico del corazón o prolongación del intervalo QT, determinada por un médico mediante un aparato de electrocardiografía (ECG).
– Pacientes con problemas hepáticos.
Pacientes bajo tratamiento con otros fármacos que provocan una prolongación del intervalo QT. A continuación se muestra una lista de estos fármacos.

-Pacientes bajo tratamiento con cualquiera de los fármacos de una larga lista de fármacos con los que ranolazina puede interactuar de forma peligrosa. A continuación se muestra una lista de algunas de las posibles interacciones farmacológicas. Consulte el prospecto de ranolazina para la lista completa).

– Pacientes bajo tratamiento con diltiazem o verapamilo. Ranolazina interactúa con diltiazem (Cardizem, Dilacor XR) y verapamilo (Calan, Isoptin), ambos fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento de la angina.

¿Cuál son las reacciones farmacológicas adversas más comunes que se han observado con ranolazina en los ensayos clínicos presentados a la FDA?
Las tres reacciones farmacológicas adversas más comunes que se han observado en los ensayos clínicos presentados a la FDA antes de la aprobación de ranolazina fueron estreñimiento, mareos y náuseas. La siguiente tabla enumera las reacciones adversas que se producen en más de 1% de los pacientes bajo tratamiento con ranolazina.

 

¿Qué evidencias tuvo en cuenta la FDA para aprobar ranolazina?
La FDA tuvo en cuenta tres ensayos clínicos, llamados ensayos pivote, presentados por el fabricante (CV Therapeutics Inc.) para aprobar ranolazina. La edad media de los pacientes en estos tres ensayos osciló entre 61,4 y 64,3 años. Más del 70% de los pacientes eran hombres. Todos tenían antecedentes de problemas cardiacos y tomaban fármacos para el control de la angina.

En los tres ensayos, 747 pacientes recibieron una o más dosis diferentes de ranolazina durante periodos entre cuatro y siete semanas.

¿Cómo se midió la efectividad de ranolazina?
En dos de los tres ensayos clínicos presentados a la FDA, se utilizó la prueba de esfuerzo, que mide la cantidad de tiempo que un paciente tolera caminando en una cinta rodante, para medir la efectividad de ranolazina. En el tercer ensayo clínico, se utilizó el número medio de ataques anginosos semanales para medir la efectividad.

¿Cuál fue la efectividad de ranolazina en los tres ensayos clínicos?
En un ensayo clínico que midió la prueba de esfuerzo, los pacientes a los que se les administró 750 mg de ranolazina dos veces al día fueron capaces de caminar una media de 23,7 segundos más que aquellos que recibieron placebo. En el grupo de pacientes que recibieron 1 gr de ranolazina dos veces al día, la mejora media con respecto al placebo fue de 24 segundos.

El oficial médico de la FDA responsable de la evaluación de ranolazina señaló que este resultado era estadísticamente significativo “aunque no concluyente”. Los resultados estadísticamente significativos no son necesariamente importantes para los pacientes. En este caso, los participantes en el estudio apenas pudieron caminar un poco más de tiempo sobre la cinta rodante que aquellos que no recibieron tratamiento. Esta leve mejora no justifica el alto coste y los riesgos médicos añadidos de ranolazina.

Los resultados del segundo ensayo clínico que utilizó la prueba de esfuerzo fueron similares al ensayo anterior. En el grupo de pacientes que recibieron 500 mg de ranolazina dos veces al día, la diferencia con respecto al placebo fue una media de 23,8 segundos. En el grupo de pacientes que recibieron 1 gr de ranolazina dos veces al día, la mejora media con respecto al placebo fue de 33,7 segundos. En el grupo de pacientes que recibieron la dosis más alta, 1.500 mg de ranolazina dos veces al día, la diferencia media con respecto al placebo fue de 45,9 segundos.

Un total de 277 pacientes recibieron ranolazina en el ensayo clínico que utilizó el número medio de ataques anginosos semanales para medir la efectividad. Al comienzo del estudio el número medio de ataques anginosos era 4,5. Al final de las seis semanas del estudio el número medio de ataques anginosos descendió hasta 2,18 ataques semanales. Esta es una diferencia media estadísticamente significativa de 2,32 ataques semanales.

El efecto modesto de ranolazina parece más acentuado en mujeres. Se desconoce la razón de este hecho; sin embargo, la mayoría de los pacientes en los ensayos clínicos presentados a la FDA eran hombres. La realización de estudios en más mujeres podría aportar algo más de luz a los valores del fármaco en mujeres. El oficial médico de la FDA responsable de la evaluación de ranolazina recomendó que CV Therapeutics Inc. evaluara la efectividad del fármaco en mujeres. En la actualidad desconocemos si se ha llevado a cabo esta recomendación.

¿Existen otros tratamientos disponibles para la angina crónica?
Sí. Hay varios fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento de la angina crónica. Estos fármacos pertenecen a las familias de los fármacos beta-bloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio y los nitratos. A continuación se enumeran algunos de estos fármacos y sus respectivas familias.

¿Cuál es el costo de un tratamiento mensual con ranolazina?
Ranolazina es caro. Un tratamiento de un mes con 60 comprimidos, a una dosis de 500 miligramos dos veces al día, cuesta $195.94 en una conocida farmacia en internet.

Lo que puede hacer
No utilice ranolazina hasta 2014 – 7 años después de su aprobación por la FDA.

En general, debería esperar al menos siete años tras la fecha de la aprobación de la FDA para tomar cualquier fármaco nuevo, a menos que uno de esos raros fármacos “revolucionarios” le ofrezca una ventaja terapéutica sobre los fármacos más antiguos. Los fármacos nuevos se prueban en un número relativamente pequeño de personas antes de su salida al mercado y puede que no se detecten los efectos adversos graves o las interacciones farmacológicas potencialmente mortales hasta que cientos de miles de personas hayan tomado el nuevo fármaco.

Muchos fármacos nuevos son retirados del mercado durante los siete primeros años tras su puesta en el mercado. También se han añadido avisos sobre nuevas reacciones adversas graves a los prospectos de muchos fármacos, o se han detectado nuevas interacciones farmacológicas, normalmente durante los primeros siete años tras la puesta en mercado de un fármaco.

A esto lo llamamos la Regla de los 7 Años, y se basa en un estudio publicado el 1 de mayo de 2002 en Journal of the American Medical Association del que fueron co-autores. Este estudio demostró que la mitad de las retiradas del mercado de nuevos fármacos por motivos de seguridad se producen en los dos años posteriores a la aprobación por la FDA. La mitad de los recuadros negros de advertencia, el tipo de alerta de seguridad más importante que la FDA puede solicitar, y las retiradas de un fármaco por motivos de seguridad se produjeron en un plazo de siete años tras la aprobación del nuevo fármaco. Por eso se habla de la Regla de 7 Años.

 

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Rimonabant
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev. Prescrire 2006;26(273): 405-409

Las personas con sobrepeso u obesas tienen mayor riesgo de sufrir problemas cardiovasculares y complicaciones reumatológicas. Para perder peso se debe hacer dieta y ejercicio moderado. El tratamiento con medicamentos no ha dado los resultados que se esperaban, los efectos adversos han sido múltiples, la pérdida de peso inferior a la esperada, y la mayoría de pacientes recuperan el peso al dejar de tomar el fármaco.

El orlistat, un inhibidor de las lipasas intestinales, puede ayudar temporalmente a los pacientes que toleran sus efectos adversos (diarrea etc.) pero no ha demostrado ser efectivo en la morbilidad ni en la mortalidad. La sibutramina y las anfetaminas no deben utilizarse.

Rimonabant (Acomplia de Sanofi Aventis) se comercializa como tratamiento para la obesidad en combinación con una dieta hipocalórica y ejercicio físico. El laboratorio productor dice que utiliza un mecanismo de acción diferente: en estudios con animales bloquea los receptores canabinoides endógenos CB1 [1].

Los receptores CB1 se encuentran en varias partes del cerebro, en el sistema nervioso periférico, y en ciertos órganos. Cuando se activan estos receptores se inhibe la secreción de varios neurotransmisores del sistema nervioso central, como la noradrenalina, la serotonina y la dopamina. Su activación en los roedores produce analgesia, hipotermia, sedación y catalepsia. También estimula el apetito y potencia el comportamiento adictivo (especialmente la adicción a alcohol y nicotina) [4].

El rimonabant ¿un antagonista o un agonista inverso de los receptores CB1?
Como antagonista bloquea la estimulación de los receptores, como agonista inverso produciría el efecto opuesto a la reacción que se desencadena cuando un agonista activa el receptor [1,2]. Según la segunda teoría, rimonabant podría disminuir el apetito, producir hipertermia y excitación motora, tal como se ha observado con las anfetaminas.

El rimonabant se estudió primero para el tratamiento de los problemas sicóticos pero en los ensayos clínicos con pacientes esquizofrénicos no mostró efectos [1], y luego para el tratamiento de la obesidad y el tabaquismo. Los estudios en animales indican que puede aumentar el riesgo de sufrir problemas neuropsicológicos, efectos en la temperatura corporal, la presión arterial y el pulso, e hiperalgesia.

La evaluación de rimonabant de la primavera de 2004 se basa en los resultados de cuatro ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con sobrepeso (estudios RIO), tres de los cuales se han publicado [1, 5-9]; y tres ensayos clínicos controlados con placebo para ayudar a dejar el tabaco (ensayos STRATUS) [1,10]. No encontramos ningún estudio comparando el rimonabant con orlistat [11].

3-4 Kg de pérdida de peso al año de tratamiento
En los cuatro ensayos clínicos se evaluaron dos dosis de rimonabant (5 y 20 mg diarios) en pacientes en dieta hipocalórica. Dos ensayos se hicieron en pacientes obesos, uno en pacientes obesos con hiperlipidemia, y uno en pacientes diabéticos tipo 2.

Al cabo de un año, los pacientes en el grupo placebo habían perdido solo 2 Kg, lo que sugiere que no siguieron bien la dieta; y los pacientes tratados con 5 mg de rimonabant perdieron 1,5 Kg adicionales, y los tratados con 20 mg perdieron de 4 a 5 Kg adicionales. Esta pérdida de peso ocurrió de forma gradual y principalmente durante el primer semestre de tratamiento.

Sin pérdida de peso después del primer año
En uno de los ensayos clínicos, al año de tratamiento, los pacientes se volvieron a dividir en grupos: los del grupo placebo siguieron recibiendo placebo, mientras que los pacientes que recibían rimonabant siguieron el tratamiento a la misma dosis o se incluyeron en el grupo placebo. Los pacientes que siguieron el tratamiento con rimonabant mantuvieron el peso que habían alcanzado al final del primer año sin perder peso adicional. Los que pasaron de recibir 20 mg diarios de rimonabant a recibir el placebo fueron gradualmente recuperando el peso que habían perdido en el año anterior, y a los nueve meses sin tratamiento lo habían recuperado todo [5].

Efectos bioquímicos
Los pacientes tratados con 20 mg diarios experimentaron una ligera mejoría de su perfil de lípidos (aumento moderado de HDL, reducción de triglicéridos, sin efecto en las LDL), y los pacientes diabéticos mejoraron ligeramente su control de la glicemia (reducción de HbA1c de 0,7% en términos absolutos). El HDL siguió aumentando en los pacientes que siguieron recibiendo tratamiento con rimonabant durante el segundo año.

En tres de los ensayos el rimonabant no disminuyó la presión sistólica ni la diastólica [5-7, 9]. En el estudio de lípidos RIO, la presión sistólica descendió más en el grupo tratado con 20 mg de rimonabant que en el placebo (-2,1 mmHg versus +0,3 mmHg; p=0.048) al igual que la diastólica (-1,7 mmHg versus -0,2 mmHg; p=0,011) [8].

En los estudios RIO la tasa de mortalidad fue baja, probablemente porque los pacientes tenían un riesgo cardiovascular bajo, y rimonabant no mostró tener efectos positivos. La frecuencia de problemas cardiovasculares fue baja en los ensayos clínicos, y no se han hecho estudios clínicos para documentar este problema específicamente.

El 40% de los pacientes se retiraron del estudio prematuramente, por razones personales no especificadas o por los efectos adversos, lo que afecta la interpretación de los datos.

De los tres ensayos clínicos con rimonabant para ayudar a dejar de fumar solo se ha publicado un resumen [10]. El ensayo involucró a 787 pacientes, el resumen no menciona cuantos pacientes habían dejado de fumar y el período de seguimiento fue demasiado corto para poder determinar los efectos a largo plazo. Como media, los pacientes con peso normal que recibieron tratamiento con rimonabant no ganaron peso al dejar de fumar, en cambio los que estaban en el grupo placebo ganaron 1 Kg. Los pacientes con sobrepeso tratados con rimonabant perdieron 0,6 Kg mientras que los del grupo placebo ganaron 1,3 Kg.

A principios de 2006 la FDA decidió no aprobar el rimonabant para dejar de fumar, y en abril 2006 la EMEA expresó una opinión positiva para su utilización como coadyuvante en la pérdida de peso pero no para dejar de fumar [14].

Efectos adversos: ansiedad, depresión, náusea
El 15% de los pacientes tratados con 20 mg de rimonabant dejaron de participar en los ensayos clínicos por presentar efectos adversos, mientras que el 8% en el grupo placebo lo hizo [5, 6, 8]. Los efectos adversos más frecuentes fueron los problemas psiquiátricos (7% de los pacientes tratados con 20 mg de rimonabant y 4% de los incluidos en el grupo placebo); problemas neurológicos (2% versus 1%) y problemas gastrointestinales (2% versus 0%) [5,6, 8].

En tres de los ensayos clínicos hubo mas casos de ansiedad en el grupo tratado con rimonabant que en el placebo (7% vs 3%) ; y el número de casos de insomnio también fue superior (6% vs 3%). En uno de los ensayos se detectó un aumento de la depresión (5,2% con rimonabant versus 3,1% en el placebo) [5].

Se informó de mayor incidencia de mareos en el grupo tratado con rimonabant (8% vs 5%) [5, 6, 8, 9] y también de mayor frecuencia de nausea (12% vs 4%) [5, 6, 8, 9] y de diarrea (7% vs 5%) [5, 8, 9].

Se desconoce si el rimonabant puede provocar esclerosis múltiple, hiperalgesia, o si tiene efectos sobre el sistema cardiovascular. Hasta ahora son muy pocos los pacientes (500) que han tomado este medicamento por más de dos años, por lo que se desconocen sus efectos a largo plazo. Tampoco se han estudiado las interacciones con otros medicamentos, ni el efecto en mujeres embarazadas.

En la práctica
Prescrire opina que rimonabant no debe utilizarse hasta que se compruebe que reduce la mortalidad y la morbilidad, y que es seguro cuando se utiliza a largo plazo. Su efecto en la pérdida de peso es limitado (semejante al que se consigue con orlistat) y los efectos adversos, especialmente de largo plazo no están bien documentados. El tratamiento de la obesidad en adultos debe consistir en una dieta hipocalórica y en ejercicio físico moderado. Si se necesita un fármaco es preferible utilizar orlistat porque no parece tener efectos neurológicos y se ha utilizado durante un periodo de tiempo más largo.

Los beneficios de rimonabant contrastan con la publicidad que se ha hecho de este medicamento para el tratamiento de la obesidad, del síndrome metabólico y de la dependencia de la nicotina.

Nota del editor:
Ver “Rimonabant: Falta de información en el prospecto. Argentina”, en la Sección Advierten de este número del Boletín Fármacos.

Referencias:
1. “Rimonabant”. Website www.iddb.com consultado el 1 marzo de 2006.
2. Di Marzo V et al. “The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation” Nat Rev Drug Discov 2004;3: 771-784.
3. Howlett AC “The cannabinoid receptors” Prostaglandins Lipid Mediat 2002; 68-69: 619-631.
4. Cohen C et al. “S 141716, on central cannabinoid (CBI) receptor antagonist, blocks the motivational and dopamine-releasing effects of nicotine in rats” Behav Pharmaco12002;3: 451-463.
5. Pi-Sunyer FX et al. “Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients” JAMA 2006;295(7): 761-775 + erratum (11): 1252.
6. Van Gaal LF et al. “Effects of the cannabinoid-1- receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: I-year experience from the RIO-Europe study” Lancet 2005;365: 1389-1397 + erratum (9483): 370.
7. “Effect of rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk” (letters) Lancet 2005;366: 367- 370.
8. Desprès JP et al. “Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia” N Engl J Med 2005; 353 (20): 2121-2134.
9. Scheen A “Communiqué de presse: une étude avec le rimonabant montre une amélioration significative de I’HbA1c et des facteurs de risque cardiometabolique chez les patients diabétiques de type 2” 12 June 2005: 4 pages.
10. Kimmon D “Data shows new drug. rimonabant, helps smokers quit while limiting post cessation weight gain” 9 March 2004: 5 pages.
11. Prescrire Editorial Staff “Orlistat” Prescrire Int 2002;11(57): 10-12.
12. Prescrire Editorial Staff “Sibutramine” Prescrire Int 2001;10(55): 140-145.
13. Sanofi Aventis “Sanofi Aventis reçoit de la FDA une « approvable letter» pour le rimonabant dans la prise en charge de l’obésité et une « non approvable letter» dans le sevrage tabagique” 17 febrero de 2006: 1 página.
14. European Medicines Agency “Committee for medicinal products for human use – Summary of positive opinion for Acomplia” 27 de abril de 2006. Website www.emea.eu.int consultado el 28 de abril de 2006.
15. U.S. National Institutes of Health “Information on clinical trials and human research studies”
16. Website: clinicaltrials.gov consultado el 11 marzo 2006.

 

 

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Rimonabant: Falta de información en el prospecto. Argentina
Caffaratti M, Lascano V y Briñón MC – Centro de Información sobre Medicamentos (CIME), Universidad Nacional de Córdoba

Según la información difundida por los fabricantes de rimonabant (Acomplia) en la Unión Europea, este medicamento no está recomendado en menores de 18 años. Sin embargo, como se puede ver abajo esta advertencia no figura en el prospecto de rimonabant (Acomplia) difundido en Argentina.

Referencias:
– The European Agency for the Evaluation of Medical Products. Acomplia. Resumen de las características del producto (on-line) Londres. Reino Unido. Acceso: 16/11/06. Disponible en: http://emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/acomplia/H-666-PI-es.pdf
– Sanofi Aventis. Prospecto Acomplia (on- line). Acceso: 9/02/07. Disponible en: http://ar.sanofi-aventis.com/productos/Prospecto_Acomplia.pdf

El prospecto en Argentina dice:

En junio de 2006, la EMEA (Agencia Europea para la Evaluación de productos medicinales) autorizó la comercialización de rimonabant para el tratamiento adyuvante de la obesidad, en combinación con una dieta hipocalórica y ejercicio físico.

En 4 ensayos clínicos en unos 6.500 pacientes obesos el rimonabant (20 mg al día) junto con dieta hipocalórica, redujo 4 a 5 kg más el peso que el placebo tras un año de tratamiento.

Rimonabant está indicado para el tratamiento de pacientes con las siguientes características:
– obesos (IMC ≥ 30 kg/m2) o
– pacientes con sobrepeso (IMC > 27 kg/m2) con factor(es) de riesgo asociados, como la diabetes tipo 2 o dislipemia.

Rimonabant es un antagonista selectivo del receptor cannabinoide de tipo 1 (CB1). Actúa bloqueando estos receptores que se encuentran en el sistema nervioso, y forman parte del sistema utilizado por el cuerpo para controlar la ingesta de alimento.

Para asegurar que este medicamento se utilice en pacientes que lo necesiten por razones sanitarias y no cosméticas, los laboratorios farmacéuticos que comercializan rimonabant, implementarán en Europa un programa educativo, con el fin de proveer información apropiada sobre el uso de rimonabant en embarazo, lactancia, pacientes afro-americanos, pacientes con deterioro renal o hepático y con el uso concomitante de antidepresivos o inhibidores del CYP3A4.

Información sobre aspectos de seguridad de rimonabant

-Contraindicaciones:
– Hipersensibilidad al principio activo
– Lactancia (según estudios en animales, rimonabant ha sido detectado en la leche materna y puede inhibir el reflejo de succión. No se conoce aún si rimonabant es excretado en la leche materna humana).

– Precauciones y Advertencias especiales:
– Rimonabant se metaboliza a través del hígado, por lo que se aconseja precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado la farmacocinética y la seguridad de rimonabant en pacientes con insuficiencia hepática grave; no se recomienda su uso en estos pacientes.
– Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia renal moderada y no existen datos en pacientes con insuficiencia renal grave. Rimonabant no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave.
– No debe ser administrado en pacientes con enfermedades psiquiátricas serias mal controladas, tales como depresión mayor.
– Se han informado casos de desórdenes depresivos en pacientes tratados con 20mg de rimonabant.
– Se debe tener precaución cuando se toma rimonabant con otros medicamentos, entre ellos ketoconazol e itraconazol (antifúngicos), ritonavir (antiviral), telitromicina y claritromicina (antibióticos) y nefazodona (antidepresivo).
– No recomendado en menores de 18 años, rimonabant no ha sido estudiado en este grupo de pacientes.
– Usar con precaución en mayores de 75 años.
– Usar con precaución en pacientes epilépticos.
– Los pacientes deben ser instruidos para no aumentar la dosis recomendada por el médico.
– No se ha estudiado el uso de rimonabant en pacientes con reciente infarto de miocardio o ACV (accidente cerebro-vascular)

– Uso en embarazo:
No existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales de experimentación sugieren posibles efectos nocivos para el desarrollo embrional o fetal. El riesgo potencial en seres humanos es desconocido, por lo tanto no se recomienda el uso de rimonabant en el embarazo. Las pacientes deben informar a su médico en caso de quedar embarazadas durante el tratamiento con rimonabant.

– Efectos adversos:
Las reacciones adversas más características son:
– Muy frecuentes (≥ 10 %): Infección del tracto respiratorio superior; náuseas.
– Frecuentes (≥ 1 a <10 %): gastroenteritis viral; trastornos depresivos; cambios de humor con síntomas depresivos; ansiedad; irritabilidad; nerviosismo; trastornos del sueño; insomnio; parasomnia; pérdida de memoria; mareo; hipoestesia; ciática; sofoco; diarrea; vómitos; prurito; hiperhidrosis; tendinitis; calambres musculares; espasmos musculares; astenia/fatiga; gripe; caída; sobrecarga en articulaciones; contusión.
– Poco frecuentes (≥ 0,1 a <1 %): síntomas de pánico; cólera; disforia; trastorno emocional; letargo; hipo; sudores nocturnos.
– Raras (≥0,01 a <0,1 %): alucinaciones.

– Interacciones:
Rimonabant es metabolizado por el citocromo CYP3A y la amidohidrolasa (predominantemente hepática). La administración concomitante de inhibidores del citocromo CYP3A4 aumenta los niveles séricos de rimonabant (ej: ketoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona).

Por otro lado la administración concomitante con inductores del CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hierba de San Juan) no ha sido estudiada, pero se espera que el uso concomitante con estos inductores reduzcan las concentraciones plasmáticas de rimonabant y den como resultado baja eficacia.

La co-administración de orlistat, etanol, o lorazepan no tienen efecto significante en los niveles plasmáticos de rimonabant.

Farmacovigilancia

La seguridad y eficacia de rimonabant no han sido evaluadas en pacientes más allá de los 2 años de tratamiento. Dado que rimonabant es un medicamento de reciente introducción al mercado, se recuerda que es importante notificar todas las sospechas de reacciones adversas de este medicamento.

Nota:
Si desea más información sobre rimonabant puede solicitarlo al Centro de Información sobre Medicamentos (CIME) de la Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba. Dirección de correo electrónico: cimecord@fcq.unc.edu.ar
Sitio Web: www.fcq.unc.edu.ar/cime. Teléfono: 0351-4334268

Referencias:
1. Acomplia Summaries of product characteristics (SPCs) Acceso: 9/11/06. Disponible en: emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/displaydoc.asp?documentid=18283
2. The European Agency for the Evaluation of Medical Products. Acomplia Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR) (on-line) Londres. Reino Unido. Acceso: 9/11/06. Disponible en: www.emea.eu.int/
3. Rimonabant. Obésité: quelques kilos en moins mais trop d’inconnues. Prescrire 2006;26(273):405-9. Acceso: 9/11/06. Disponible en: www.icf.uab.es/WebsietesDB/distrib.asp
4. The European Agency for the Evaluation of Medical Products. Acomplia. Resumen de las características del producto (on-line) Londres. Reino Unido. Acceso: 16/11/06. Disponible en emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/acomplia/H-666-PI-es.pdf

 

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Rasagilina: Un “me too” para el Parkinson
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2006;26(273): 413-1/413-4.

Para el tratamiento de la enfermedad del Parkinson, el rasagilina como tratamiento único (en las fases iniciales de la enfermedad) o combinado con levodopa, no aporta beneficios ni en términos de eficacia ni de tolerabilidad. Es preferible seguir utilizando uno de los antiparkinsonianos con los que se tiene mayor experiencia, que exponer al paciente a medicamentos que no ofrecen ventajas terapéuticas.

La levodopa es la base del tratamiento del Parkinson. Durante la fase inicial de la enfermedad la monoterapia con bromocriptina, un agonista de la dopamina, puede ser útil, y es el tratamiento estándar para posponer la utilización de levodopa en pacientes jóvenes. La bromocriptina también se utiliza en combinación con levodopa, cuando la enfermedad está más avanzada y la levodopa sola deja de ser efectiva.

La selegelina fue el primer inhibidor de la MAO de tipo B (IMAO) que se comercializó en Francia para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los datos de la evaluación incluyen un ensayo clínico en el que se documentó un aumento de la mortalidad en pacientes tratados con selegilina, quizás por sus efectos adversos sobre el sistema cardiovascular (parte de la selegelina se transforma en anfetamina).

La rasagilina es el segundo IMAO tipo B que ha obtenido el permiso de comercialización para el tratamiento del Parkinson (Azilect, Teva, por el procedimiento centralizado).

En un ensayo clínico controlado de doble ciego que incluyó a 404 pacientes con diagnóstico reciente de Parkinson, la rasagilina tuvo un impacto limitado en la sintomatología, y durante los seis meses que duró el ensayo clínico no redujo el número de pacientes que requirieron empezar tratamiento con levodopa.

Un ensayo clínico de doble ciego que involucró a 687 pacientes que experimentaban períodos de inmovilidad documentó que la rasagilina reducía los períodos de inmovilidad en 0,8 horas al día, es decir no es más eficaz que entacapona, el único fármaco con el que se ha comparado la rasagilina.

Entre los efectos adversos de la rasagilina se incluyen los efectos adversos de otros anti-parkinsonianos, incluyendo los trastornos neuropsicológicos (depresión, mareos, disquinesia), y problemas cardiovasculares (angina, hipotensión postural). Algunos informes de caso sugieren un posible aumento del riesgo de melanoma en los pacientes tratados con rasagilina.

Los IMAOs se asocian a riesgos de interacciones medicamentosas clínicamente importantes como el síndrome de la serotonina y los episodios de hipertensión, cuando se combinan con ciertos antidepresivos. La rasagilina puede tener efectos similares.

En la práctica la rasagilina no ofrece nada nuevo a los pacientes con enfermedad de Parkinson.

 

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Risperidona y manía: Ensayos no éticos
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2006;26(274): 498

El tratamiento de elección para la manía es el litio [1]. Cuando los síntomas sicóticos o de agitación persisten se puede añadir un neuroléptico, la clorpromazina y el haloperidol son los que están mejor estudiados. En Francia, el prospecto de la olanzapina menciona que también se puede utilizar para tratar las fases de manía, pero no es más efectiva que el haloperidol [2]
Las compañías farmacéuticas con frecuencia y de forma agresiva buscan nuevas indicaciones para los neurolépticos, por lo que no ha de extrañar que en el prospecto de la risperidona se diga que también es útil para el tratamiento de las fases de manía.

Lo que sorprende más es la evaluación clínica que se ha hecho de la risperidona para justificar esta indicación. Se incluyeron tres ensayos clínicos; dos de ellos involucraron a 259 y 290 pacientes que recibieron tratamiento durante tres semanas con risperidona (de 1 a 6 mg al día) o placebo, y otro de 438 pacientes que recibieron 12 semanas de tratamiento con risperidona, haloperidol (4 a 12 mg diarios) o placebo [3]. Además hay otros dos ensayos clínicos de tres semanas de duración que involucraron a pacientes tratados con estabilizadores del ánimo (litio, ácido valproico o carbamazepina); un ensayo incluyó a 157 pacientes que recibieron tratamiento con risperidona (1 a 6 mg diarios) o placebo durante tres semanas: y el otro incluyo a 180 pacientes que recibieron tratamiento con risperidona, haloperidol o placebo [3-5].

Desde el punto de vista ético es difícil justificar la administración de placebo a pacientes en fase de manía, dada la severidad del problema y la disponibilidad de otros neurolépticos más antiguos.

Los resultados de estos ensayos eran predecibles. A las tres semanas de tratamiento entre el 20 y 24% de los pacientes tratados con placebo entraron en remisión, mientras que en el grupo que recibió risperidona entre 38 y 53% de los pacientes entraron en remisión (una diferencia estadísticamente significativa). Contrastando con esto, la evaluación que hizo la agencia reguladora francesa, y que está a disposición del público, dijo: “no se ha demostrado el valor de combinar la risperidona con un estabilizador del ánimo” y “todavía no se ha documentado si su eficacia dura más de 12 semanas, ni que la risperidona no sea inferior al haloperidol” [3].

En cuanto a efectos secundarios el informe de la agencia reguladora francesa dijo que el 19,4% de los pacientes tratados con risperidona y el 40,3% de los pacientes tratados con haloperidol (8 mg diarios) presentaron síntomas extrapiramidales. Sin embargo la risperidona también tiene los efectos adversos de otros neurolépticos, y durante los ensayos clínicos se informó de un caso de síndrome neuroléptico maligno en un paciente en fase de manía [3]. La risperidona también ocasiona aumento de peso, a veces importante, durante los primeros meses de tratamiento [6-8].

La decisión de ampliar las indicaciones de la risperidona para incluir el tratamiento de fases de manía no representa una mejoría del cuidado de los pacientes. Los únicos que se benefician son los productores del fármaco y, una vez más, la agencia francesa no ha exigido que se presente evidencia convincente antes de otorgar el permiso de comercialización. ¿Qué se puede decir de los que inscribieron a pacientes en ensayos clínicos que incluían un grupo placebo, y que estaban negando tratamiento eficaz a pacientes que se hubieran podido beneficiar durante la fase aguda de la manía?

El Comité de Transparencia Francés emitió su opinión el 12 de abril de 2006 y dijo “la risperidona no significa un avance para los tratamientos disponibles en el manejo de los episodios agudos, moderados y severos, de manía.” [9]

Referencias:
1. Prescrire Editorial Board “Le traitement médicamenteux des épisodes maniaques” Rev Prescrire 2003;23(244): 778.
2. Prescrire Editorial Staff “Olanzapine” Prescrire Int 2004;23(70): 45-47.
3. Afssaps “Rapport public d’évaluation – Risperdal, comprimés pelliculés sécables, orodispersibles et solution buvable” junio de 2005: 6 pág.
4. Yatham LN et al. “Mood stabilisers plus risperidone or placebo in the treatment of acute mania” Br J Psychiatry 2003;182: 141-147.
5. Sachs GS et al. “Combination of a mood stabilizer with risperidone or haloperidol for treatment of acute mania; a double-blind placebo-controlled comparison of efficacy and safety” Am JPsychiatry 2002;159(7): 1146-1154+ (letters) 161 (11): 2139-2140.
6. Prescrire Editorial Staff “Risperidone” Prescrire Int 1997;6(27): 2-4.
7. Prescrire Editorial Staff “Risperidone” Prescrire Int 2005;14(77): 99.
8. Prescrire Rédaction “risperidone – Risperdal°, Risperdaloro°. Troubles du comportement chez les enfants avec retard mental et autisme: pas de progrès” 2006;26(268): 6.
9. HAS – Commission de la transparence “ Avis – Risperdal comprimés et solution buvable” 12 de abril de 2006: 9 pág.

 

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Suplementos de hierro y malaria
Traducido y resumido por Boletín Fármacos Rev Prescrire 2006;26(275):612-614

La anemia en muy frecuente entre los niños africanos y se debe a deficiencia nutricional y a la malaria. Los suplementos de hierro y ácido fólico se han recomendado en áreas donde la malaria es endémica. Los ensayos clínicos han demostrado que los suplementos controlan la anemia y mejoran el desarrollo infantil de los niños que tienen deficiencias nutricionales, pero su impacto en la severidad de la malaria es controversial [1].

En estudio de asignación aleatoria controlado con placebo que incluyó a 24.000 niños de menos de tres años comparó el impacto de suplementar con hierro (12,5 mg/día) y ácido fólico (50 μg diarios) de Zanzíbar. Se había programado hacer el seguimiento a los 48 meses pero el estudio se interrumpió a los 18 al presentarse efectos adversos. Para ese momento se habían inscrito 16.000 niños como casos y 8.000 estaban en el grupo control.

La medida de impacto era la muerte o la hospitalización. A los 18 meses el 14% de los niños del grupo que estaba recibiendo el suplemento habían alcanzado ese punto, y en el grupo control 11% lo habían hecho. Sin embargo, en el subgrupo de niños que presentaban anemia al iniciar el estudio, solo el 7% habían muerto o habían requerido hospitalización.

En presencia de estos resultados se recomienda suplementar la dieta de los niños anémicos [2].

Otras cosas que se pueden aprender de este ensayo es que el balance riesgo-beneficio de un medicamento no debe establecerse en base a medidas intermedias (en ese caso los niveles de hemoglobina) sino que hay que utilizar indicadores de importancia clínica.

Los suplementos de hierro no están libres de riesgos.

Referencias:
1. Sazanal S et al. “Effects of routine prophylactic supplementation with iron and folic add on admission to hospital and mortality in preschool children in a high malaria transmission setting: community- based, randomised, placebo-controlled trial” Lancet 2006;367: 133-143.
2. English M et Snow RW “Iron and folic add supplementation and malaria risk” Lancet 2006;367: 90-91.
3. Prescrire Editorial Staff “Iron: fatal intoxication” Prescrire Int 2003;12(65): 102-102.

 

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Tiotropio: Otro “me too”
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev. Prescrire 2006;26(273):405-409

En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el tiotropio tiene más efectos adversos que otros broncodilatadores con los que se ha comparado, y no ha demostrado ser más efectivo. Ipratropio parece ser el tratamiento de elección para los pacientes que necesitan un antimuscarínico en forma inhalada.

El uso crónico de broncodilatadores muscarínicos tiene poco efecto en la disnea del ejercicio de los pacientes con enfermedad obstructiva crónica (EPOC). Cada inhalación mejora el volumen de espiración forzada (FEV1) durante unas horas, pero no atrasa el deterioro de la función pulmonar.

La evaluación clínica se basa en ensayos clínicos contra placebo, ipratropio y salmeterol (un beta -2 estimulante de larga duración). Los resultados son difíciles de interpretar porque se utilizan múltiples medidas de impacto y porque hay contradicciones en los informes que se han publicado.

No hay evidencia de que el efecto broncodilatador de tiotropio a medio plazo (6-12 meses), según los valores de la FEV1, sea diferente al del ipratropio o salmeterol; tampoco es más eficaz en reducir la frecuencia de exacerbaciones o de admisiones hospitalarias, y parece producir mas efectos adversos (boca seca) que los otros.

La ventaja es que el tiotropio solo se administra una vez al día pero existe el peligro de que por ser de efectividad limitada los pacientes lo utilicen con mayor frecuencia y presenten más efectos adversos.
 

 

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Tramadol: Las reacciones tras discontinuar el tratamiento pueden ser más graves de lo que se había pensado. Suecia
Traducido por Boletín Fármacos de: Tramadol withdrawal reactions may be a bigger problem than previously thought Sweden, WHO Pharmaceuticals Newsletter 2007;1(1).

La base de datos de reacciones adversas sueca, SWEDIS, recopiló entre 1996 y 2005 71 notificaciones de síntomas de abstinencia tras discontinuar el tratamiento con tramadol; 25 de las cuales también fueron clasificadas como de dependencia, habituación o tolerancia creciente. La duración del tratamiento en las 71 notificaciones osciló entre una semana y más de tres años, en dosis de 50−2000 mg, indicando que se notificaron síntomas de retiro en pacientes tratados con dosis entre bajas y normales, y después de períodos de tratamiento menores de 6 meses.

Algunos de los síntomas notificados como consecuencia del retiro del tramadol fueron similares a los observados tras la retirada de opioides, incluyendo náuseas, dolor, temblor, trastornos del sueño y sudoración. También se notificaron otros síntomas atípicos como ansiedad, alucinaciones, calambres musculares, nerviosismo, parestesias y temblor. Según la Agencia de Productos Médicos de Suecia, algunas de estas notificaciones pueden conllevar un riesgo de dependencia y abuso con tramadol, e incluso el uso a corto plazo puede producir síntomas de abstinencia en ausencia de una eliminación lenta. Se recuerda a los médicos el riesgo de padecer reacciones de retiro y/o riesgo de dependencia asociado a tramadol.

La base de datos de la OMS registra 648 informes de síndrome de abstinencia desde 1990

Referencia:
The Swedish Medical Products Agency Information Bulletin, 14 de noviembre de 2006. Disponible en: www.lakemedelsverket.se

 

 

 

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Vacunas pediátricas contra el neumococo
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2006;26(274):509-515

En pediatría, las infecciones más invasivas por neumococo ocurren antes de los dos años [1]. Estas infecciones con frecuencia son bacteriemias sin un foco de infección claro, y a veces provocan neumonía o meningitis [1,2].

La tasa de mortalidad de este tipo de infecciones está entre 1-6%, dependiendo del estudio y del estado de salud de los participantes en el estudio [1]. En el caso de las meningitis por meningococo la mortalidad oscila entre el 8 y el 15%, y con frecuencia quedan secuelas como discapacidad mental (17% de los casos), epilepsia (14%), sordera (28%), espasticidad o paresia (12%). Algunos niños pueden sufrir más de una secuela [1].

La vacuna heptavalente contra el neumococo se empezó a comercializar en Francia en 2001 para prevenir la infección invasiva por neumococo en niños menores de 2 años. La vacuna protege contra siete grupos de neumococo que son los que ocasionaban el 85% de las infecciones invasivas por neumococo en EE.UU. antes de se generalizase la vacuna [2].

Evaluación inicial de la vacuna
La vacuna es inmunogénica a partir de los dos meses. La evaluación inicial se realizó en California e involucró a 38.000 niños. A los dos años, entre el grupo de los que no habían recibido la vacuna, la incidencia anual de infecciones invasivas por neumococo (principalmente bacteriemia) fue de 145 por 100.000 niños. La vacuna previno una infección por cada 380 niños y la reducción relativa del riesgo de infecciones invasivas por los neumococos contra los que protegía la vacuna fue de un 80 a un 99% (95% de IC) [3,4].

Las reacciones adversas más frecuentes fueron en el lugar de la inyección (alteración de la movilidad por el dolor, en un 3-19% de los casos), y una reacción sistémica con fiebre [4].

En el 2000, en EE.UU. se tomó la decisión de vacunar a todos los menores de dos años [2], mientras que en Europa se optó por vacunar a los grupos de alto riesgo [5].

La evaluación de la vacuna heptavalente que se realizó en el 2001 dejo algunas preguntas sin respuesta, incluyendo el nivel de concordancia entre los serotipos de neumococo que ocasionan las infecciones invasivas en EE.UU. y en Europa; la posibilidad de que los serotipos que ocasionan las infecciones invasivas cambiasen; la eficacia de la vacuna en los niños de mayor riesgo, y la posibilidad de reacciones adversas raras.

Las infecciones por neumococo en Francia
En los últimos años ha mejorado el seguimiento de las infecciones invasivas por neumococo que ocurren en Francia. Antes de que se aprobase la vacuna, en Francia se daban 50 casos de infección invasiva por neumococo por cada 100.000 niños menores de un año, unas 18 por 100.000 en niños entre 1 y 4 años de edad, y menos de 5 por 100.000 en niños más mayores [6]. Lo que corresponde a 400 casos en menores de 1 año y 450 en niños de 1-4 años, y la mayoría de ellos requerían hospitalización [6].

Los serotipos que se incluyen en la vacuna son los responsables del 75% de los casos de meningitis en Francia. Un estudio que incluyó al 90% de las unidades de pediatría de los hospitales de Paris documentó que entre 1996 y el 2000 se dieron 30 muertes por infección invasiva por neumococo [7]. Entre los niños de 2 y 24 meses la tasa anual de mortalidad fue de 0,9 por 100.000; la mitad de las muertes ocurrieron en niños de menos de 18 meses. Si extrapolamos estos datos para toda Francia, se darían 13 muertes anuales por neumococo entre los niños de 2 a 24 meses.

Se estima que la tasa anual de meningitis por neumococo en Francia en niños menores de dos años es de 145, y que la incidencia más alta se da en niños de cinco meses [8,9]

Entre 2001-2003, el 65% de las infecciones por neumococo en 252 niños menores de dos años se debieron a neumococos cuyo serotipo esta incluido en la vacuna heptavalente, y otro 15% tenían serotipos parecidos [10]. En 2003, se amplio la cobertura de la vacuna y los observatorios regionales reportaron frecuencias más bajas de los serotipos para los que cubría la vacuna [11]. No se puede decir si esta tendencia se debe a la vacuna o a fluctuaciones anuales.

Ensayos recientes en poblaciones con incidencia elevada
Desde el 2001 se han hecho cuatro ensayos clínicos de doble ciego para documentar el efecto preventivo de la vacuna neumocócica en la población pediátrica en poblaciones con una incidencia relativamente alta de infección neumocócica, especialmente entre los pobres [12-16]. La mayoría de los ensayos utilizaron una vacuna con 9 serotipos, que contiene una concentración más elevada del serotipo 6B que es el responsable del 18% de las infecciones invasivas por neumococo en Francia [12-12,16-18].

Un ensayo clínico en 8000 niños que vivían en reservas indias en EE.UU. dio resultados parecidos a los del estudio de California y no proporcionó ningún elemento adicional para justificar la vacunación [15].

Un estudio de casos y controles con 17.000 niños de seis meses a un año de edad en Gambia documentó que las infecciones invasivas por neumococo eran menos frecuentes en la población vacunada, y que había reducciones estadísticamente significativas en la tasa de mortalidad anual (25 por 1000 en los vacunados y 30 por 1000 en el grupo placebo), en la incidencia de infecciones invasivas (-2 por 1000), y en la incidencia de neumonía documentada por rayos X (-7 por 1000) [16].

En Sudáfrica se realizó un estudio parecido con 40.000 niños donde se documentó una incidencia parecida de infecciones invasivas sin que hubiera un impacto estadísticamente significativo en la mortalidad; sin embargo, la tasa de mortalidad –incluyendo en el grupo placebo- fue mucho más baja que en el estudio realizado en Gambia (11,4 por 1000 vs 12,1 por 1000 en el grupo placebo) [14].

En un estudio en que se dio seguimiento a 262 niños israelíes durante más de dos años, la vacunación con neumococo redujo el uso de antibióticos entre los niños vacunados y la tasa de neumococos faríngeos de los serotipos incluidos en la vacuna en sus hermanos más pequeños [13].

Una revisión sistemática y un metanálisis que llevo a cabo la Colaboración Cochrane incluyó cuatro ensayos clínicos aleatorios para medir la eficacia de la vacuna en la neumonía clínica o radiológica [18]. En estos ensayos el riesgo de infección invasiva por neumococo se redujo entre el 73 y el 94% para los serotipos incluidos en la vacuna, y en un 46% y 79% cuando se incluyen todos los serotipos [18]. La reducción en neumonía documentada por radiología se redujo en un 11 a 31% (IC de 95%) [18].

Beneficios para los no vacunados
En ocho regiones de EE.UU. se da seguimiento a las infecciones invasivas por neumococo, y los datos epidemiológicos confirman los beneficios para los no vacunados [19].

Desde que se introdujo la vacuna heptavalente en EE.UU. y después de haber vacunado a dos terceras partes de los niños, la incidencia de infecciones invasivas por neumococo en menores de cinco años se ha reducido de 95 por 100.000 en 1998-1999 a 24 por 100.000 en 2002-2003 [17,20,21].

El análisis de los certificados de defunción documentó una reducción del 60% de la mortalidad por infección invasiva por neumococo en menores de 2 años a partir del 2000, de 0,85 por 100.000 antes de 1999 a 0,35 por 100.000 en el 2001; y la mortalidad por meningitis neumocócica se redujo de 0,60 a 0,20 por 100.000 [22].

La base de datos de Kaiser Permanente, una de las aseguradoras más grandes, también confirma que las infecciones invasivas por los serotipos contra los que protege la vacuna han prácticamente desaparecido [23], y no ha habido un aumento concomitante de infecciones por los neumococos contra los que no protege la vacuna. Sin embargo, otros estudios de caso han documentado un aumento la incidencia de infecciones invasivas por serotipos de neumococo que no están incluidos en la vacuna que empieza a los tres años de generalizarse el uso de la vacuna, incluyendo un aumento de los empiemas [24,25].

En Francia se documentó una disminución de las meningitis por neumococo en el 2004, pero esta tendencia tiene que confirmarse [26].

Efecto en los niños y adultos no vacunados
Según Kaiser Permanente, la incidencia de infecciones invasivas por neumococo también se redujo en los mayores de 5 años, de 11,4 por 100.000 en 1995-2000 a 8,5 por 100.000 en el 2002-2003 (p<0.0001) [23]. Según los datos de Kaiser y de Medicare esta reducción fue mayor entre los mayores de 50 años. Entre los de 65 años y más la incidencia anual fue de 60,1 por 100.000 en 1998-1999, y de 41,7 por 100.000 en el 2003 [23,27].

Esta reducción se ha observado en las infecciones por los serotipos incluidos en la vacuna. Se ha observado un ligero aumento de la incidencia de infecciones invasivas por los serotipos no cubiertos por la vacuna en las poblaciones de 50 a 64 años, de 3 casos por 100.000 en 1998-1999 a 4,7 por 100.000 en 2002-2003 (p<0.001).

Entre los posibles sesgos se incluye: episodios menos severos de influenza durante los inviernos posteriores al lanzamiento de la vacuna en los niños; y modificaciones en el contenido de los polisacaridos de la vacuna 23-valente, pero ninguno de estos factores explicaría los cambios epidemiológicos observados entre los no vacunados y con la población adulta [28].

Pocos estudios en niños de alto riesgo
Se han realizado pocos estudios en niños con enfermedades crónicas (incluyendo anemia drepanocítica, asplenia, infección por VIH, insuficiencia cardíaco o renal, inmunodeficiencias, síndrome nefrótico etc.) [29] que aumentan el riesgo de infección por neumococo. La mayoría son estudios retrospectivos en subgrupos; por ejemplo, para estudiar el valor preventivo de la vacuna 9-valente en niños VIH positivos [14]; o la eficacia de la heptavalente en niños de bajo peso al nacer (<2.500 gramos) o de edad gestacional inferior a las 38 semanas [30].

Impacto en la resistencia a antibióticos
Los datos estadounidenses sugieren que los serotipos de neumococos que han demostrado tener una disminución de la sensibilidad a la penicilina están cubiertos por la vacuna pentavalente [4]. Se dice que la vacuna ayuda a controlar el desarrollo de resistencia a los antibióticos.

En EE.UU. la proporción de neumococos que ocasionan infecciones invasivas y que in vitro son sensibles a la penicilina decayó entre 1999 y 2004 y anteriormente había estado aumentando; sin embargo no hay evidencia de que hay disminuido la mortalidad por infección invasiva [23,25,31,32].

Otitis
El impacto de la vacuna en las otitis fue en el mínimo, quizás porque la vacuna no incluye la mayoría de serotipos que ocasionan el mayor número de otitis [3,33-36].

Efectos adversos
Son muy parecidos a los de otras vacunas: fiebre, eritema, urticaria, dolor en el lugar de la inyección, infección local y en algunos casos agitación [37]. La alergia puede ser severa en uno de cada 500.000 niños que recibe la vacuna. En el estudio que se realizó en Sudáfrica, se documentaron más casos de asma entre la población vacunada (0,30% vs 0,17%, 9=0,0009). En Francia, la incidencia de efectos adversos severos a la vacuna heptavalente, según el informe de la red de farmacovigilancia, fue de 5.5 por 100.000, y según una encuesta a los pediatras (tasa de respuesta de 14%) de 10 por 100.000. Entre los efectos adversos que se informaron figura: hipertonía, llanto anormal, edema hemorrágico agudo, púrpura vascular, eritrosis palmoplantar, eczema, absceso, celulitis, y síndrome de Kawasaki [39].

Recomendaciones
EE.UU., Canadá y Australia recomiendan vacunar rutinariamente a los niños con la vacuna heptavalente (5, 40-42). Esta es la conducta que recomiendan también varios países europeos. En Francia, al principio se recomendaba vacunar a los niños menores de dos años de alto riesgo, pero desde julio de 2006 se ha generalizado a todos los niños [43].

En Suecia se recomienda vacunar a los niños en riesgo, a los que tienen malformaciones de la base del cráneo, a los que nacieron con un peso inferior a 1,5 kg y con menos de 32 semanas de gestación [45,46].

En el Reino Unido inicialmente se recomendó la vacuna para prevenir la recaída en los niños con historia de infección invasiva de neumococo [47].

Hay acuerdo en que la administración de la vacuna debe hacerse entre los 2 y 6 meses de edad. La administración consiste en tres inyecciones intramusculares separadas por un mes, empezando a los dos meses, y una dosis de recuerdo a los 12 y a los 15 meses de edad. Los niños entre 7 y 11 meses deben recibir dos inyecciones con un intervalo de cuatro semanas y una dosis de recuerdo a los 12 meses (como mínimo 6-8 semanas más tarde). Para los niños mayores de un año se utilizan dos inyecciones con un intervalo de 8 semanas entre las dosis, y no se administra ninguna dosis de recuerdo. Los mayores de dos años solo reciben una inyección, excepto si son de alto riesgo en cuyo caso reciben dos separadas por un período de 8 semanas [42].

El CDC recomienda que, si se administra más de una vacuna a la vez, se aplique en un lugar diferente [42].

Tras cinco años de seguimiento se ha comprobado la seguridad y eficacia de la vacuna heptavalente para prevenir las infecciones invasivas por neumococo. Todavía es demasiado pronto para evaluar la estrategia de vacunar a todos los niños vs la de vacunar solo a los niños de alto riesgo.

Hay que monitorear si hay un aumento de las infecciones por estafilococo dorado.

Referencias:
1. Prescrire Rédaction “Infections invasives a pneumocoque chez I’enfant. Rares mais graves” Rev Prescrire 2001;2l(221): 648-649.
2. Advisory Committee on Immunization Practices “Preventing pneumococcal disease among infants and young dilldren” MMWR 2000;49(RR-9): 1-35.
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