Otra combinación innecesaria de glitazonas.

Para el tratamiento de la diabetes tipo 2 existe una combinación a dosis fijas de pioglitazona con glimpiride, una sulfonilurea hipoglucemiante de segunda elección (Tandemact, Takeda) [1].

Tal como dice el resumen de las características del producto (SPC), no se ha evaluado el Tandemact en ensayos clínicos, lo único que se ha evaluado es la bioequivalencia del producto combinado al consumo de los dos productos por separado [2].

Sin embargo, cada día surge más información preocupante sobre la seguridad de la pioglitazona.

Lo mejor es no utilizar pioglitazona.

Los efectos adversos son más graves y no hay evidencia de que sea eficaz.

En la Unión Europea se ha aprobado una combinación a dosis fijas de pioglitazona y metformin para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (Competact, Takeda) [1]. Este producto imita a la combinación de rosiglitazona con metformin.

Desafortunadamente el lanzamiento de este producto no se ha acompañado de mayor información sobre su impacto en indicadores clínicos como mortalidad o complicaciones de la diabetes. El productor se limitó a demostrar que la combinación es bioequivalente al uso combinado de estos dos productos por separado [2].

Por otra parte, hay nueva información sobre los efectos adversos de la pioglizazona, incluyendo informes de edema macular asociado a una disminución de la agudeza visual, y fracturas en la mujer (sobre todo de las extremidades inferiores), además de los riesgos conocidos de insuficiencia cardiaca por retención de agua y sodio, e informes de daño hepático severo. También hay información inquietante sobre un posible aumento en el riesgo de cáncer de vejiga [2].

Los efectos adversos superan los beneficios de la pioglitazona sola o combinada. Lo mejor es simplemente evitar su uso.

Siete ensayos controlados con placebo han demostrado que pregabalina tiene, a corto plazo, un efecto modesto sobre la ansiedad generalizada. No se ha demostrado que pregabalina sea tan efectiva como una benzodiazepina o que se tolere mejor.

Tras la aprobación de varios antidepresivos para el tratamiento de la ansiedad generalizada, el antiepiléptico pregabalina (un análogo GABA relacionado con la gabapentina) acaba de recibir la aprobación para esta misma indicación (Lyrica, Pfizer) [1,2].

Ansiedad generalizada: el 50% “no responde”. Según el resumen de las características del producto (RCP), la pregabalina se ha evaluado en siete ensayos aleatorios, controlados con placebo, con una duración entre cuatro y ocho semanas. En general, el 52% de los pacientes que recibieron tratamiento con pregabalina experimentaron una reducción de la ansiedad de al menos el 50% en la escala de ansiedad de Hamilton, en comparación con un 38% en los pacientes tratados con placebo [2]. Este 14% de diferencia indica que pregabalina sólo tiene, en el mejor de los casos, una eficacia modesta. Además, la mitad de los pacientes apenas experimentan una mejoría. Se desconoce la proporción de pacientes que dejaron de experimentar síntomas.

Dos ensayos compararon pregabalina con una benzodiazepina, lorazepam en un caso y alprazolam en otro. No hubo diferencias significativas en la eficacia entre pregabalina y estas benzodiazepinas [a]. Sin embargo, el tamaño muestral de estos ensayos (271 pacientes divididos en cuatro grupos y 454 pacientes divididos en cinco grupos) descarta cualquier conclusión significativa sobre la efectividad de pregabalina en comparación con una benzodiazepina [b] [3-5].

Resultados dudosos en la fobia social. También se ha estudiado la pregabalina en un ensayo controlado con placebo en pacientes con fobia social, otro trastorno de la ansiedad. Únicamente la dosis de 600 mg/día de pregabalina fue significativamente más efectiva que el placebo tras 11 semanas de tratamiento. No obstante, la diferencia entre pregabalina y placebo en la escala de ansiedad social de Liebowitz fue sólo de 10 puntos. Al hacer el cálculo del tamaño muestral los autores habían identificado como significativa una diferencia de 20 puntos (rango posible de puntuaciones de 0 a 144) [6,7]. Por lo tanto, la eficacia de pregabalina en el tratamiento de la fobia social es dudosa y, como mucho, mínima.

La gabapentina tampoco es muy efectiva. No identificamos ensayos publicados que evaluasen a la gabapentina en el tratamiento de la ansiedad generalizada. El resultado de un ensayo controlado con placebo que involucró a 103 pacientes con trastornos del pánico no corroboró el uso de gabapentina [8,9]. Otro ensayo controlado con placebo con 69 pacientes con fobia social mostró a las 14 semanas de tratamiento una diferencia media de 15 puntos en la escala Liebowitz [10].

Trastornos neurológicos, edema, etc. Los ensayos de pregabalina en la ansiedad generalizada confirman que sus efectos adversos consisten principalmente en trastornos neuropsicológicos, mareos y somnolencia. Pregabalina también puede provocar un aumento del peso y edema periférico [1,2].

En ensayos clínicos que evaluaban otras indicaciones, se produjeron casos de limitación del campo visual en pacientes bajo tratamiento con pregabalina [1].

Según el RCP, la interrupción de pregabalina puede asociarse con síntomas de retirada de fármacos [2]. En 2004, la FDA no concedió el permiso de comercialización para el tratamiento de la ansiedad generalizada. En EE. UU. la pregabalina se clasifica como una sustancia de la que se puede abusar [c] [11,12].

Continúe el tratamiento con benzodiazepinas en ausencia de mejores alternativas. En determinadas circunstancias cuando un paciente con ansiedad generalizada necesita algo más que apoyo psicológico, puede resultar útil el tratamiento a corto plazo con una benzodiazepina. Pregabalina no es mejor, entonces ¿por qué usarla?

Notas:
a. Estos ensayos compararon pregabalina con placebo; la inclusión de un grupo tratado con benzodiazepinas pretendía comprobar que la benzodiazepina era más efectiva que el placebo, lo que indica la ausencia de sesgo importante.
b. Dos publicaciones [ref. 5,6] describen un estudio de diseño similar que incluyeron 271 y 276 pacientes.
c. Probablemente se trate del mismo estudio, pues además el estudio se publicó el mismo año (2003), los cuatro autores fueron los mismos en ambos artículos y las referencias no mencionaban el otro artículo. No identificamos ningún registro que incluyera “estos” ensayos.
d. En cuanto al peligro de abuso, la pregabalina se clasifica en el nivel más bajo de riesgo (programa V: bajo potencial, cada estado puede determinar las condiciones de su prescripción) [ref. 13].

Peligros claros, sin que se hayan probado beneficios clínicos.

La rosiglitazona se comercializó para el tratamiento de la diabetes tipo 2 primero sola, luego como parte de una combinación a dosis fija con metformina, a pesar de que el balance riesgo-beneficio no era favorable. No se ha probado que ofrezca beneficios importantes en términos de su impacto en la salud como mortalidad o complicaciones clínicas de la diabetes, y demasiados efectos adversos, incluyendo el riesgo de insuficiencia cardiaca [1].

Glimepiride, el otro producto que forma parte de esta combinación, no es una de las sulfonilureas hipoglucemiantes de elección (Avaglim, GlaxoSmithKline) [2]. La combinación a dosis fijas se ha evaluado principalmente en un ensayo clínico aleatorio, controlado; en ese ensayo, la hemoglobina glicosilada se redujo más con la combinación en dosis fijas que al utilizar cualquiera de estos medicamentos solos.

Este ensayo no respondió a las preguntas que se hacen la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 o sus cuidadores, como por ejemplo si el tomar los dos antidiabéticos orales en forma combinada ofrece alguna ventaja desde el punto de vista clínico. En la práctica es mejor evitar la utilización de rosiglitazona, ya sea sola o combinada.

El sunitinib es un inhibidor de la tirosín-quinasa, autorizado en EE.UU. y Europa, para el tratamiento del carcinoma renal metastásico y de tumores del estroma gastrointestinal [1]. Inhibe muchos receptores de la quinasa, entre ellos receptores del factor de crecimiento endotelial (VEGFR), receptores de células madre (KIT), receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el receptor del factor estimulante de colonias 1, FLT3 y RET [2].

El sunitinib se ha asociado a menudo a efectos indeseados como fatiga, diarrea, náusea, síndrome mano-pie, mucositis, erupción y alteración de la coloración de la piel y alteraciones de laboratorio. A pesar de que son frecuentes las alteraciones de hormona tiroidea, el hipotiroidismo clínico es muy raro. Sin embargo, en un estudio se registraron concentraciones anormales de THS en un 62% de los que recibieron el fármaco, en el tratamiento de tumores de estroma gastrointestinal resistentes a imatinib, y un 36% presentaron hipotiroidismo primario persistente con un tiempo medio hasta la aparición de hipotiroidismo de 50 semanas. En otra serie en la que los pacientes recibieron sunitinib para el tratamiento de carcinoma renal metastásico, un 85% presentaron una o más alteraciones de las pruebas de función tiroidea, consistente con hipotiroidismo. El hipotiroidismo podría explicar la fatiga asociada a sunitinib, aunque probablemente no sea la única causa [2].

Desde su comercialización han surgido dudas sobre su toxicidad cardiaca. En un estudio publicado en diciembre en la revista The Lancet, Chu y sus colaboradores revisaron de manera retrospectiva todos los acontecimientos cardiovasculares ocurridos en 75 pacientes con tumor del estroma que habían desarrollado resistencia a imatinib y que fueron incluidos en un ensayo de fase I/II con sunitinib para evaluar la eficacia de este fármaco. Como variable de impacto cardiovascular se utilizó una variable combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IAM) e insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). También se analizaron los efectos de sunitinib sobre la fracción de eyección y la presión arterial; y los posibles mecanismos de acción a partir de la información proveniente de cardiomiocitos de ratas y ratones.

Encontraron que ocho de los 75 pacientes (11%) incluidos en el ensayo fase I/II con sunitinib que habían recibido varios ciclos del fármaco presentaron un acontecimiento cardiovascular, incluyendo seis casos (8%) de ICC. Diez de los 36 pacientes (28%) tratados con la dosis autorizada de sunitinib presentaron una reducción de la fracción de eyección de por lo menos un 10%, y siete de estos pacientes presentaron reducciones de por lo menos un 15%. Sunitinib produjo un aumento de presión arterial diastólica, y 35 de los 75 pacientes (47%) desarrollaron hipertensión arterial. En general, la ICC y la disfunción ventricular izquierda por sunitinib mejoraron con la suspensión del fármaco y con el tratamiento estándar. Los resultados de los estudios de los cardiomiocitos en ratones y ratas mostraron daño mitocondrial y apoptosis como posibles mecanismos etiopatogénicos.

Los autores concluyen que la disfunción ventricular izquierda puede atribuirse, en parte, a la toxicidad miocárdica directa, exacerbada por la hipertensión arterial. Los pacientes tratados con sunitinib, sobre todo los que tienen antecedente de cardiopatía isquémica o factores de riesgo cardiovascular, deben someterse a un seguimiento riguroso de su presión arterial y también debe controlarse si aparece una disminución de la fracción de eyección [1].

En febrero de 2008 en el marco del Genitourinary Cancers Symposium, en San Francisco, California, se presentaron los datos de un estudio que analizó el riesgo cardiovascular asociado a sunitinib (Sutent), en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal [3].

El estudio, financiado por Pfizer, analizó los datos de 48 pacientes que estaban tomando el medicamento para el cáncer de riñón avanzado o para el tumor estromal gastrointestinal (TEGI), un escenario que refleja las condiciones reales en las que se utiliza este tipo de medicamentos. El 15% de los pacientes tuvo afecciones cardiacas, tales como disfunción ventricular izquierda sintomática o insuficiencia cardiaca. Los efectos se observaron entre los 22 y 435 días después de comenzar el tratamiento, aunque la mayoría comenzó a manifestarse durante los tres primeros meses de tratamiento.

La incidencia de problemas cardiacos observada en este escenario “real” fue 15%, casi el doble de la encontrada en los ensayos clínicos, en los que hasta un 8% de los pacientes presentó insuficiencia cardiaca.

La edad promedio de aquellos individuos que experimentaron cardiotoxicidad fue de 65 años. Los pacientes que tenían antecedentes de insuficiencia cardiaca, enfermedad arterial coronaria o un bajo índice de masa corporal tuvieron mayor riesgo de desarrollar ICC. Tres de los cinco pacientes a los que se les dio seguimiento a largo plazo siguieron teniendo problemas cardiacos aún tras suspender el medicamento [3,4].

Una de las autoras del trabajo, Melinda Telli, señaló que “nuestros datos respaldan el papel de la monitorización cardiaca rutinaria en pacientes que reciben sunitinib y el estudio cuidadoso de eventos cardiacos adversos en investigaciones futuras”. “Este hallazgo es particularmente importante, porque se están llevando a cabo estudios sobre sunitinib para tratar más de treinta tipos de tumores diferentes de cáncer inicial o avanzado. Conocer qué factores intervienen en incrementar el riesgo de los pacientes nos permitirá administrar este medicamento de un modo más seguro en pacientes en los que los beneficios superan claramente los riesgos”, agregó [4].

Una carta publicada en la edición de enero de New England Journal of Medicine enfatizaba que el uso de sunitinib podía aumentar la presión arterial de los pacientes, y que en el escenario real este riesgo podría ser superior a la incidencia de 15 a 25% que se ha identificado en los ensayos clínicos [5].

En diciembre, al momento de la publicación del trabajo en The Lancet, Pfizer emitió un comunicado en el que reconocía la existencia de esos riesgos cardiacos. Sin embargo, la compañía agregó que los eventos cardiovasculares “eran médicamente manejables en la mayoría de pacientes y subrayaron la importancia de tener un equipo de profesionales de atención de salud que trabajaban mano a mano para gestionar de manera apropiada los casos de pacientes con opciones disponibles limitadas para el tratamiento del cáncer” [4].

A fines de enero, la ONG Public Citizen remitió una carta a la FDA donde solicitaba que se añadieran advertencias a Botox de Allergan y Myobloc de Solstice Neurosciences, debido a la ocurrencia de eventos adversos graves asociados al uso de la toxina botulínica. En la carta a la agencia, la ONG remarcó que entre noviembre de 1997 y diciembre de 2006 se notificaron 658 casos de efectos adversos tras la inyección de la toxina botulínica, de ellos 180 se relacionaron con aspiración, disfagia y/o neumonía, y 87 requirieron hospitalización. Dieciséis de los casos notificados fueron fatales, incluyendo cuatro que involucraron a niños menores de 18 años, declaró Public Citizen [1].

La empresa Allergan le respondió a Public Citizen a través de un comunicado en el que afirma que “desde su aprobación, no ha habido una sola muerte reportada que haya tenido un vínculo causal con Botox”. El comunicado agrega que el actual prospecto de Botox que reciben los médicos de EE.UU. provee información detallada que alerta sobre sus posibles efectos colaterales [2] y que la petición de Public Citizen no contiene ningún aspecto sobre la seguridad del Botox que no estuviera ya declarado en el prospecto [3].

Pocos días después, la FDA notificó al público que los productos Botox y Botox Cosmetic (toxina botulínica Tipo A) y Myobloc (toxina botulínica Tipo B) se habían asociado a reacciones adversas graves, incluyendo insuficiencia respiratoria y muerte, tras haberse utilizado para el tratamiento de diversas afecciones y en un amplio rango de dosis [4].

En una comunicación preliminar basada en un proceso de revisión que está llevando adelante la FDA, la agencia señaló que las reacciones podrían estar relacionadas con sobredosis y que no existen evidencias de que estén relacionadas con productos defectuosos.

Los efectos adversos ocurrieron al utilizarse estos productos para indicaciones aprobadas y no aprobadas (off-label). Los efectos adversos más graves se produjeron en niños tratados por espasticidad en los miembros asociada a parálisis cerebral. La FDA no ha aprobado el uso de la toxina botulínica para el tratamiento de la espasticidad, ya sea en niños o en adultos.

Las reacciones adversas parecen relacionarse con la difusión de la toxina a áreas lejanas del lugar de inyección y que son semejantes a los síntomas del botulismo, que pueden incluir dificultad en la deglución, debilidad y problemas respiratorios.

La FDA no recomienda a los profesionales que dejen de usar el producto. La agencia está evaluando los datos de seguridad provenientes de ensayos clínicos suministrados por los laboratorios fabricantes, las notificaciones de eventos adversos post comercialización y la literatura médica. Al completar la revisión de los datos, la FDA comunicará los resultados al público.

Los efectos adversos pediátricos se produjeron en pacientes menores de 16 años que presentaron distintos síntomas, desde disfagia hasta insuficiencia respiratoria, que requirió intubación gastrointestinal y ventilación artificial. Entre los casos en adultos, se presentaron síntomas diferentes; a algunos pacientes les costaba mantener derecha la cabeza, otros presentaron disfagia o ptosis, pero no se detectó ninguna muerte [4].

La agencia recomienda que los especialistas tengan en cuenta que [4]:
– las denominaciones que indican la potencia de los productos, expresados como “ Unidades” o “ U” pueden no ser equivalentes entre los diferentes productos;
– las dosis clínicas expresadas en unidades no son comparables entre los distintos productos;
– deben estar alerta a los posibles efectos adversos de tipo sistémico ya descritos y que pueden aparecer inmediatamente o días después de la inyección;
– es necesario aconsejar a los pacientes que en caso de sufrir algún tipo de efecto secundario, reciban atención médica rápidamente.

Con 18 años en el mercado, Botox cuenta con la aprobación de las agencias reguladoras de más de 75 países; sólo para uso estético, ha sido aplicado a más de un millón de personas [3].

El día de la noticia, el pasado 8 de febrero, las acciones de Allergan cayeron un 6% hasta los US$63,30. El Botox es un producto clave para la compañía americana, con ganancias de US$1.360 millones previstas para este año. Solstice Neuroscience elabora el Myobloc. Los nuevos datos sobre la seguridad agregan dudas sobre la toxina botulínica tipo A de la farmacéutica francesa Ipsen para indicaciones cosméticas. La FDA recientemente rechazó una solicitud para su aprobación debido a cuestiones administrativas, declarando que el formulario estaba “incompleto” [5].

Luego de la publicación de la carta de la FDA, Public Citizen difundió una nota donde señalaba que no es suficiente que la FDA reconozca públicamente los riesgos de la utilización de la toxina botulínica, ya que de hecho, la agencia lo hizo mucho cuando se publicó un artículo hace tres años. En opinión de la ONG, la FDA debería obligar de inmediato a los fabricantes a enviar cartas de advertencia a los médicos y también debería agregar una advertencia de caja negra en el etiquetado. La FDA tiene que actuar rápidamente para educar a los médicos y pacientes. Nadie debería morir a causa de la toxina botulínica inyectable, culmina el comunicado [6].

Un reciente metanálisis constató que los modernos somníferos funcionaban mejor que las pastillas inocuas. Pero los resultados no fueron abrumadores, según este metanálisis, publicado en 2007 y financiado por los National Institutes of Health. Las pastillas reducían 12,8 minutos el tiempo medio que una persona tardaba en dormirse en comparación con un placebo, y aumentaban el tiempo de sueño en 11,4 minutos.

En cambio, las personas que tomaron somníferos más antiguos (benzodiacepinas) se durmieron 10 minutos antes y descansaron 32 minutos más que el grupo de placebo. Paradójicamente, cuando se preguntó a los sujetos cómo habían dormido, ofrecieron mejores resultados: 52 minutos más de sueño con los somníferos más antiguos y 32 minutos con los más nuevos.

“A la gente parece aliviarla mucho los somníferos, ¿pero dormir 25 minutos realmente te alivia tanto?”, pregunta Wallace B. Mendelson, ex director de un centro de alteraciones del sueño en la Universidad de Chicago. “Un aspecto más importante de esto es que alteran la percepción de una persona sobre su estado de conciencia”. Karl Doghramji, un especialista del sueño en la Universidad Thomas Jefferson de Filadelfia, coincide. “Los somníferos no aumentan el tiempo de reposo de manera drástica, ni disminuyen enormemente el tiempo de vigilia”, afirma. “Pese a ello, encontramos pacientes que, al tomarlos, muestran un alto grado de satisfacción”.

La mayoría de los somníferos actúan sobre los mismos receptores cerebrales que los medicamentos para tratar la ansiedad. Al reducir la ansiedad, las pastillas pueden conseguir que la persona se preocupe menos por el hecho de no dormir, y de ese modo se siente mejor.

Otra teoría sobre la discrepancia entre el sueño calculado y percibido invoca una afección denominada amnesia anterógrada. Mientras se encuentran bajo los efectos de la mayoría de los somníferos, las personas tienen problemas para formar recuerdos. Al despertar, puede que simplemente olviden que han tenido problemas para dormir. “Si olvidas cuánto tiempo has pasado en la cama dando vueltas, en cierta manera es igual de bueno que dormir”, asegura Gary S. Richardson, especialista en alteraciones del sueño del hospital Henry Ford, en Detroit.

El sueño, al fin y al cabo, origina un estado natural similar a la amnesia, motivo por el cual los niños, a menudo, olvidan sus pesadillas violentas a la mañana siguiente. Si permanecemos en la cama, como hace la mayoría de la gente que toma somníferos, la amnesia no es algo malo.

Los informes sobre gente que ha comido o conducido bajo los efectos de zolpidem recuerdan a los problemas que ocasionó el somnífero triazolam (Halcion) hace casi 20 años. Algunas personas que tomaron ese medicamento para dormir en los aviones desarrollaron amnesia del viajero. Aterrizaban en su destino y luego se perdían u olvidaban dónde estaban, lo que llevó a las autoridades de varios países a retirarlo del mercado. Algunos estudios muestran que zolpidem y otros nuevos somníferos, anunciados como más seguros que las benzodiacepinas, pueden causar problemas similares.