ENSAYOS CLÍNICOS

Breves

El secreto de la investigación farmacéutica en entredicho (Breaking the seal on drug research)
Katie Thomas
The New York Times, 29 de junio de 2013
http://www.nytimes.com/2013/06/30/business/breaking-the-seal-on-drug-research.html?_r=0
Traducido por Salud y Fármacos

Peter Doshi caminaba en el campus de la Johns Hopkins University con una camiseta polo arrugada y vaqueros raídos, con una mochila al hombro. Una figura un tanto chocante en una universidad elitista. Tiene 32 años y no está seguro de lo que va a hacer en agosto cuando su beca postdoctoral se termine. Y a pesar de que no es médico, es una de las voces más influyentes hoy día en la investigación médica.

La fama de Dr. Doshi proviene no de resolver los puzles del cáncer o descubrir un medicamento estrella (blockbuster), sino de presionar enérgicamente a las grandes farmacéuticas para que den acceso a sus datos a todo el mundo, en un esfuerzo para mejorar lo que se sabe de los beneficios y riesgos potenciales de los medicamentos que millones de personas toman todos los días. Junto con un grupo amplio de investigadores y activistas, está intentando desenterrar los datos de ensayos clínicos y hacerlos públicos.

El sistema actual, dicen los activistas, es uno en el que los pocos detalles sobre los ensayos clínicos que se publican en revistas médicas, con frecuencia por autores con lazos con la industria farmacéutica que produce los medicamentos sobre los que escriben, son insuficientes o incluso engañosos.

Hay un sentimiento de ser liliputiense en esta lucha, con investigadores jóvenes y académicos tirando piedras a las bien fortificadas corporaciones farmacéuticas. El otoño pasado, después de ser espoliado por el Dr. Doshi y otros, la gigante GlaxoSmithKline anunció que compartiría los datos de todos los ensayos clínicos globales que ha hecho desde 2007, una promesa que después se amplió a todos los productos desde el 2000. Aunque todavía no se han hecho accesibles los datos, si se cumple la promesa se tendrá acceso a los datos de más de 1.000 ensayos de 90 medicamentos, una primera paso importante para una de las farmacéuticas más importantes. 

La Agencia de Medicinas Europea (EMA), que supervisa la aprobación de medicamentos para la Unión Europea, está considerando una política que haga públicos los datos de los ensayos clínicos cuando se aprueba un medicamento. Y el 17 de junio, la comunidad medical global podo comprobar cuan valioso podría ser tener este tipo de transparencia, cuando investigadores independientes publicaron una revisión de un tratamiento para la columna vertebral de la empresa Medtronic. La revisión concluyó diciendo que el nuevo tratamiento no era mejor que otro más antiguo, y se basaba en los datos detallados que la compañía había entregado a los investigadores. 

Durante años los investigadores han discutido el problema de los sesgos de las publicaciones, o de la publicación selectiva de los resultados de los ensayos. La preocupación sobre estos sesgos tomó fuerza en la década de los 90 y primeros años de los 2000, cuando investigadores documentaron, una y otra vez, que se publicaban los resultados positivos mientras que se omitían los negativos. Si se tienen en cuenta conjuntamente, estos estudios han demostrado que los resultados de solo la mitad aproximadamente de los ensayos clínicos aparecieron en las revistas médicas.

Los problemas de información sobre medicamentos de elevado perfil han creado escándalos durante la última década,  por ejemplo en el caso de VIOXX en el cual se informó de menos ataques de corazón de los ocurridos. Otro ejemplo fue el antidepresivo Paxil. En este caso se acusó a la farmacéutica de reportar datos engañosos sobre el riesgo de suicido de jóvenes.

Para aquellos que han seguido este problema durante años, los cambios hacia la apertura se están desarrollando con una rapidez sorprendente.

El Dr. Gen Goldacre, médico y escritor inglés y aliado del Dr. Goshi dijo: “Las cosas han cambiado durante los últimos seis meses a una velocidad inimaginable.” Una buena parte del cambio se debe a lo que el Dr. Goldacre llama “un accidente de la historia”.

En 2009, el Dr. Doshi y sus colegas se propusieron contestar a una pregunta sencilla sobre el Tamiflu: ¿Sirve? La resolución de esta pregunta ha sido mucho más complicada de lo que se habían imaginado, y cuatro años después, todavía no hay una respuesta definitiva. Pero la búsqueda para determinar la eficacia del Tamiflu convirtió al Dr. Doshi y a otros en activistas por la transparencia, y puso a los productores de medicamentos en jaque. Hasta recientemente, la idea de que las compañías  debieran rutinariamente entregar los datos detallados de sus ensayos clínicos podría haber sonado como una idea proveniente de otro planeta. Ahora, en cambio, es la industria la que tiene que explicar por qué no lo debe hacer.

Durante el verano de 2009, el Dr. Doshi recibió una llamada del Dr. Tom Jefferson, un epidemiólogo que reside en Roma. Aquel año la fiebre porcina se extendía por todo el mundo, y los gobiernos de Australia y el Reino Unido contrataron al Dr. Jefferson para actualizar una revisión del Tamiflu, un medicamento de Roche que se comercializaba pare reducir la severidad de la gripe y prevenir serias complicaciones. Jefferson le pidió ayuda al Dr. Doshi.

La determinación de la eficacia del Tamiflu incluía aspectos económicos y también de salud pública. En muchos países, incluyendo EE UU, compañías privadas y gobiernos estaban almacenando Tamiflu por si tenían que enfrentar brotes epidémicos de la gripe y en 2009 sus gastos constituían casi un 60% de las ventas totales de Tamiflu que fueron de US$3.000 millones.

La revisión del Tamiflu estaba auspiciada por la Cochrane Collaboration, una red de investigadores independientes que gozan de un gran respeto profesional, incluyendo al Dr. Jefferson, que evalúan la efectividad de los medicamentos utilizando toda la información disponible.

Entonces, el Dr. Doshi no sabía mucho de ensayos clínicos ni sobre la industria farmacéutica, pero conocía al Dr. Jefferson. Después de graduarse de Brown University y de obtener una maestría en Harvard en antropología con especialidad en Asia del Este, cambió su orientación y fue a MIT para obtener un doctorado en ciencia política con especialidad en medicina. Conoció al Dr. Jefferson quien después de investigar si los Centers for Disease Control estaban exagerando la letalidad de la fiebre porcina se había convertido en un escéptico prominente de la vacuna de la gripe. 

El Dr. Jefferson había realizado unos pocos años antes la revisión para la Cochrane de la eficacia del Tamiflu, llegando a la conclusión que el medicamento reducía los riesgos de la gripe y aseguró al Dr. Doshi y a otros investigadores de su equipo que la actualización sería algo bastante sencillo.

Pero justo cuando empezaron su trabajo llegó una simple pregunta a la Web Cochrane que cambió el curso de la investigación y avivaría finalmente un esfuerzo mundial para forzar a las compañías farmacéuticas a ser más transparentes.

El autor de la pregunta, el Dr. Keiji Hayashi, no tenía ninguna conexión con el grupo Cochrane; era un pediatra de Japón que había prescrito Tamiflu a sus pacientes, pero había empezado a dudar sobre la eficacia del medicamento. Tenía curiosidad sobre uno de los principales estudios que habían servido al Dr. Jefferson para llegar a la conclusión de su primer análisis sobre el Tamiflu. El estudio conocido como el Kaiser Study, juntaba los resultados de 10 ensayos clínicos pero el Dr. Hayashi notó que solamente dos de esos estudios se habían publicado en su totalidad en las revistas médicas. Teniendo en cuenta que los detalles de ocho de los ensayos clínicos eran desconocidos, ¿cómo podían los investigadores estar seguros de su conclusión y afirmar que el Tamiflu reducía el riesgo de complicaciones de la gripe?

El Dr. Hayashi escribió: “Deberíamos evaluar rigurosamente los ocho ensayos clínicos”.

Se reconoce que las revisiones del grupo Cochrane están consideradas entre los análisis más meticulosos de investigación médica que existen. Pero en el intento de contestar a la pregunta del pediatra, el Dr. Jefferson se dio cuenta que había habido un fallo: se habían sustentado demasiado en el supuesto de que los artículos publicados en las revistas científicas representaban con exactitud los resultados de todos los ensayos clínicos que se habían llevado a cabo.

En el intento de localizar a los autores del estudio de Kaiser y de los dos ensayos clínicos publicados, el Dr. Jefferson llegó a un callejón sin salida: un autor dijo que se había cambiado de oficina y ya no tenía los archivos; otro dijo que nunca había visto los datos primarios del ensayo clínico, y que se había apoyado en los datos que Roche le había entregado. Todos los autores le sugirieron que se pusiera en contacto con Roche.

En una conversación telefónica reciente el Dr. Jefferson dijo: “Aceptamos los datos de buena fe”.  El Dr. Hayashi había cuestionado esa buena fe. El Dr. Jefferson empezó a escribir cada nuevo descubrimiento en un diario personal al que llamó El Problema de Hayashi, del cual dijo: “Delineó mis transformación de Dr. Jekyll al Sr. Hyde [1]”.

El Dr. Doshi comentó que la medicina: “está basada en jerarquías de confianza.” Y añadió: “Un paciente no está en posición de poder revisar toda la evidencia por sí mismo. Pero se fía de que en algún sitio haya un guardián que vele por la seguridad”.

El Dr. Doshi dijo que a medida que avanzaba la investigación de Tamiflu se fue dando cuenta que ese guardia no existía. En cambio dijo: “Tenemos varios guardianes y cada uno ve un poquito de todo el cuadro, pero nadie ve el cuadro completo”.  Y así su misión se transformó en ver todo el cuadro.

Después de que no pudieran obtener ninguna información de los autores del artículo de Kaiser y sobre los otros dos ensayos clínicos, el Dr. Jefferson se puso en contacto con Roche y pidió la información básica de los ensayos clínicos de los cuales no tenían información. Pero cuando no quiso firmar un acuerdo de confidencialidad, Roche se negó a cooperar con los investigadores.

Al no tener datos más completos de los ensayos clínicos, el grupo Cochrane decidió que no podía aceptar un estudio controvertido que resumía aquellos resultados. En diciembre de 2009, el equipo del Dr. Jefferson reportó que no se podía demostrar que Tamiflu reducía las complicaciones, por ejemplo la neumonía o las hospitalizaciones.

El British Medical Journal reprodujo las conclusiones del equipo y reportó su propia investigación demostrando que Roche había contratado a escritores fantasmas que firmaron algunos de los artículos sobre el Tamiflu, y que aquellos escritores habían afirmado que fueron presionados para resaltar los mensajes positivos sobre el medicamento. Roche respondió que en aquel momento la contratación de autores fantasmas era una práctica común en la industria, y rechazaba la idea de que los autores habían sido presionados para escribir sobre lo positivo del medicamento.

Los artículos del BMJ tuvieron un impacto sensacional y los esfuerzos de la Cochrane Collaboration se hicieron famosos. El  Dr. Steven Woloshin, profesor de medicina del Dartmouth Institute for Health Policy and Clinical Practice y defensor de que se compartan más ampliamente los datos de los ensayos clínicos dijo: “Estas personas tienen tanta energía que han conseguido que se preste mucha atención a este problema.”

Los esfuerzos del grupo parece que han tenido éxito. Después de que se publicaran los artículos en el BMJ, Roche entregó copias incompletas de los informes que representaban un poco más de 3.000 páginas. Entonces, en 2011, la Agencia de Medicinas Europea entregó más de 22.000 páginas de informes de 19 ensayos clínicos al Dr. Jefferson y su equipo.

Se habían abierto las puertas. A medida que iban leyendo los informes, los investigadores descubrieron la importancia de los documentos llamados informes de los ensayos clínicos, que incluyen miles de páginas y contienen detalles tan variados como la descripción del protocolo del ensayo, su diseño y los ingredientes de los placebos.

La Dra. Fione Godlee, editora del BMJ dijo: “Nosotros sabíamos que había un artículo publicado y que se basaba en datos, pero la gente no ha hablado sobre estas cosas como los informes de los ensayos clínicos, de los que ahora se habla tanto”. El otoño pasado el BMJ dijo que solo publicaría resultados de los ensayos clínicos si las compañías farmacéuticas y los investigadores aceptaban entregar los datos cuando se los pidieran.

En abril, Roche dijo que entregaría a los investigadores de Cochrane los informes de todos los ensayos clínicos del Tamiflu que había patrocinado. Los Drs. Jefferson y Doshi y sus colaboradores esperan completar para fin de año una nueva actualización de su revisión.

Algunos dicen que es vergonzoso que ha llevado tanto tiempo para que Roche cediera. El Dr. Harlan Krumholz, cardiólogo de la Universidad de Yale que supervisó la revisión del tratamiento para los huesos de Medtronic dijo: “Después de todos estos años todavía no sabemos si Tamiflu es eficaz.  Es realmente desconcertante tener una droga estrella (blockbuster) y todavía no estar dispuesto a compartir todo lo que tienes para saber si es una terapia eficaz y segura”.

Aunque todavía la pregunta sobre el Tamiflu no se ha resuelto, los investigadores de Cochcrane han tenido un gran éxito al ayudar a cambiar la discusión sobre la responsabilidad que tienen las compañías de revelar los datos de los ensayos clínicos.

Las compañías farmacéuticas no siempre dan crédito a la Cochrane Collaboration. En febrero, Roche siguió a GlaxoSmithKline y anunció que también ella entregaría los datos pormenorizados de los ensayos clínicos a los investigadores de fuera que se los pidieran. Pero Daniel O’Day, Director de Operaciones de Roche, negó que la promesa estuviera motivada por la experiencia de Tamiflu. Y añadió que Roche ha proporcionado datos a “miles” de investigadores.

El Sr. O’Day encargó a la Facultad de Salud Pública de Harvard para que llevara a cabo un nuevo análisis de los datos clínicos de Tamiflu, que en gran parte han confirmado las conclusiones positivas del estudio Kaiser.

El Sr. O’Day afirmó que el compromiso de transparencia de la empresa había surgido “de la demanda por parte de la sociedad en general que pide mayor transparencia de la que hoy existe sobre los ensayos clínicos”.  Pero otros dicen que los investigadores de Cochrane son en gran parte responsables de esta petición.

Andrew Witty, director ejecutivo de GSK dijo durante una entrevista que su promesa de entregar información detallada sobre los ensayos clínicos surgió de un esfuerzo por parte de toda la empresa al poco de que él asumiera la dirección ejecutiva en 2008, que “aseguraría  que nos estábamos posicionando más en el lugar en donde yo pensé, francamente, que la sociedad y el mundo se estaban posicionando”.

Además, GSK, necesitaba una rehabilitación de su imagen. El año pasado, se declaró culpable de cargos criminales y aceptó pagar multas de US$3.000 millones después que el Ministerio de Justicia de EE UU acusara a la compañía inglesa de no haber reportado los datos sobre la seguridad de los datos del antidiabético Avandia que ha resultado ser un medicamento con altos riesgos y que EMA ha retirado de mercado; y de publicar información engañosa sobre el antidepresivo Paxil en una revista médica. El acuerdo con el Ministerio de Justicia que también incluía cargos civiles relacionados con el marketing de otros medicamentos ha llevado a la mayor sanción que ha recibido  una empresa farmacéutica. El Sr. Witty dijo: “No vemos ninguna razón por la que esta información [datos de los ensayos clínicos] no pueda hacerse pública”.  Y añadió: “Siempre que las personas que examinen la información sean investigadores legítimos y tengan preguntas legítimas”.

Sorpresivamente, Roche se encuentra ahora en el mismo lado que los investigadores de Cochrane, y en oposición a muchas otras farmacéuticas, en el debate sobre la clase de datos que la Agencia de Medicinas Europea debe hacer pública. El lunes, la Agencia publicó un borrador de la normativa  que se espera que se implemente el próximo año, según la cual harán públicos los datos de los ensayos clínicos cuando se apruebe la comercialización de un medicamento nuevo. Mientras Roche y Glaxo han apoyado la normativa, la Pharmaceutical Research and Manufacturers of America y otras compañías se han opuesto.

John J. Castellani, jefe ejecutivo de PhRMA, dijo que la industria ha apoyado los esfuerzos para permitir el acceso a las fuentes y desarrollar mejores métodos para testar por ejemplo medicamentos para el cáncer. Pero que las propuestas de los investigadores de la Cochrane van demasiado lejos. “Si  pones todos los datos en la calle incluyendo la información industrial protegida” dijo, “entonces estás esencialmente dando a la competencia aquello en lo que hemos invertido miles de millones de dólares”.

Otros advierten que semejante normativa podría desincentivar a las farmacéuticas y dejar de invertir en Europa. La agencia Reuters reporta que Christopher A. Viehbacher, director ejecutivo de Sanofi dijo el lunes en Bruselas: “Por otro lado, si dices: ‘vosotros no estáis actuando correctamente, queremos reducir vuestros precios, queremos quitaros vuestros datos confidenciales y compartirlos con vuestra competencia’ no estás transmitiendo un sentimiento muy estimulante”.

Los directivos de las industrias y los reguladores de EE UU dijeron que el público ya tiene acceso a una cantidad enorme de información sobre ensayos clínicos. Por ejemplo, ahora los resultados básicos de todos los ensayos clínicos deben ser registrados en un repositorio federal, y la FDA publica revisiones y otros documentos cuando aprueba un nuevo medicamento.  La FDA ha dicho que está monitoreando los acontecimientos en Europa pero que las leyes federales de EE UU restringen los tipos de información que pueden hacerse públicos, en particular aquellos datos que pueden revelar información confidencial personal o comercial.

En 2012, Medtronic concedió US$2,5 millones a la Universidad de Yale y le pidió que supervisara una revisión detallada del ensayo clínico del medicamento Infuse, un material de ingeniería biológica para fusiones de la columna para tratamiento del dolor. La compañía se enfrentaba a reclamaciones de que había publicado información engañosa sobre el tratamiento, y entregó sus datos en un intento de enfrentar esas críticas. Dos equipos que examinaron los datos llegaron a conclusiones similares: Infuse no parecía ser mejor que un tratamiento más antiguo, y podría plantear riesgos adicionales.

No hace mucho este mes, el Dr. Doshi abrió la puerta a lo que espera será una nueva etapa en esta búsqueda de un mejor entendimiento de los ensayos clínicos. Él y otros investigadores publicaron lo que representa ser un ultimátum a las compañías farmacéuticas: publiquen sus datos o nosotros lo haremos por Uds. Bajo este plan, los investigadores van a publicar artículos que resumen los resultados de los ensayos en los casos que ya han publicado los datos básicos. En algunos casos aislados, dicha información ya se ha hecho pública a través de los juicios y reclamos de acuerdo a la Ley del Derecho a la Información (Freedom of Information Act). Y dijo: “Está muy bien ver que hay una oportunidad mayor para tener un mayor impacto. Tamiflu ha sido precisamente la manivela que ha abierto la puerta.”

[1] Nota de los editores: Para entender esta expresión véase El caso extraño del Dr. Jekyll y el Sr. Hide en https://es.wikipedia.org/wiki/El_extra%C3%B1o_caso_del_doctor_Jekyll_y_el_se%C3%B1or_Hyde