PRESCRIPCIÓN, FARMACIA Y UTILIZACIÓN

Investigaciones

Un diurético sigue siendo el mejor (One diuretic remains supreme)
Henry R. Black
Medscape, 13 de mayo 13 de 2013
http://www.medscape.com/viewarticle/803952
Traducido por Salud y Fármacos

El Dr. Henry Black es profesor de medicina interna en el Centro Médico de Langone New York University (NYU), es miembro del centro para la prevención de la enfermedad cardiovascular en esa institución, y es expresidente de la Sociedad Americana de Hipertensión. El Dr. Black ha sido director, miembro directivo, colaborador, empleado, consultor, asesor o fidecomisario de Novartis Pharmaceuticals Corporation; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.; Bristol-Myers Squibb Company; Pfizer Inc.; PhaseBio Pharmaceuticals, Inc.; Biosante Pharmaceuticals; SERVIER; XOMA US LLC; Affymax, Inc.; Mitsubishi.

En la introducción al estudio de Ontario sobre hipertensión en la población adulta mayor, el Dr Henry Black habla de un tema que pensaba que ya no era controversial, si la clortalidona e hidroclorotiazida son iguales.

El estudio SHEP [1], ALLHAT [2] y las guías recientes de NICE [3] han establecido que la clortalidona es un diurético del grupo de las tiazidas superior al hidroclorotiazida. No hay controversia entre los especialistas en hipertensión. Sin embargo, el Annals of Internal Medicine [4] acaba de publicar un artículo que está en desacuerdo. A continuación el Dr Black explica las razones por las que el artículo del Annals está equivocado. 

Este artículo utiliza bases de datos de Ontario con más de un millón de personas, todas mayores de 65 años, y todas ellas han sido hospitalizadas. Esta es una diferencia importante porque la mayoría de personas con hipertensión no son hospitalizadas. Por lo tanto, no sé si los resultados pueden generalizarse a la población en general. Utilizaron dosis diferentes – 12,5 mg de hidroclorotiazida y 25 y 50 mg de clortalidona- y concluyeron que la dosis de inicio de clortalidona debería ser de 40 mg por día, mientras que la de hidroclorotiazida de 18,7 mg por día.

No es así como se utilizan estos productos. Nosotros empezaríamos con 12,5 mg de clortalidona e iríamos aumentando hasta 25, y no pasaríamos de esta cantidad. Y lo mismo con la hidroclortiazida, si se utiliza 12,5 mg como dosis de inicio, la dosis máxima es 25. Así es como se trabaja en el 2013. Pero el problema no se limita a cómo trataron al grupo que estudiaron. Muchos de los que recibieron dosis más elevadas de clortalidona, a veces hasta 50 mg, lo hicieron por dos razones: (1) es lo que estaba disponible en el formulario canadiense en ese momento, y (2) mucha de la gente que recibió clortalidona lo hizo como parte de una combinación a dosis fijas, atenolol 50mg/clortalidona 25mg. Y seguramente recibieron dos pastillas. Esto es muy distinto de lo que se hace en el 2013.

Comparando con el ensayo MRFIT
El estudio con el que se podría comparar mejor es el MRFIT [5] que se inició en 1972. Constaba de dos partes. Una era un ensayo clínico con 12.800 personas y la otra era un estudio observacional que incluía a 350.000 personas, a las que solo se les dio seguimiento. Estos datos ahora ya tienen 25 años.

El diseño se correspondía con lo que ahora llamaríamos una aleatorización de conglomerados. Las 16 clínicas que fueron aprobadas para realizar el estudio podían escoger si querían utilizar clortalidona o hidroclorotiazida como su diurético de preferencia. Seis escogieron la clortalidona, nueve la hidroclortiazida, y una un equilibrio. Por lo tanto, no tenemos muchos datos de pacientes individuales, que es lo que en realidad se necesita.

Cuando el estudio llevaba 2-3 años en ejecución, el comité que monitoreaba los datos y la seguridad del estudio (Data and Safety Monitoring Board) se percató de que los pacientes tratados con hidroclorotiazida no respondían igual de bien – peor control de la presión arterial y mayor incidencia de eventos, incluso en un periodo corto de tiempo. Obligaron a que cada una de las clínicas cambiara a clortalidona, y en ese momento los resultados se igualaron.

Por lo tanto, lo que sabíamos en 1979, que es la última vez que estos dos medicamentos se compararon, hasta recientemente, fue que la clortalidona daba mejores resultados. No era una comparación de los individuos que recibieron un medicamento con los que recibieron el otro. Era lo más cercano a un ensayo clínico que se podía hacer. 

Más recientemente, a partir de 2004, en grupo de Iowa especialmente empezó a revisar estos dato más cuidadosamente [6], y se dieron cuenta de que las clínicas que utilizaron clortalidona tenían mejores resultados, mejor control de la presión arterial, pero no menos mortalidad, que fue la misma y también fue la primera medida de impacto el ensayo MRFIT.

Las guías NICE [3] recomendaban que si va a utilizar un tiazida o un diurético tipo tiazida, que se utilizaran como tercera opción, después de haber utilizado bloqueadores del canal del calcio o bloqueadores del sistema renina-angiotensina. Combinar dos medicamentos era el segundo paso. El tercer paso era un diurético, y los que se recomendaban era la clortalidona o la indapamida, no la hidroclorotiazida.

Utilizando análisis de propensidad en el estudio de Ontario
El grupo canadiense, cuyo estudio se publicó en marzo en los Annals of Internal Medicina [4] realizó un análisis de propensidad para intentar crear lo que sustituiría a un ensayo clínico. Utilizaron una base de datos canadiense en la que 689.000 individuos habían recibido tratamiento con hidroclortiazida y 40.000 clortalidona. Esto es muy parecido a lo que vimos en EE UU, donde casi todos los que utilizaban este tipo de diuréticos escogían la hidroclortiazida.

Las razones, no están claras, Podría deberse a las combinaciones a dosis fijas – por ejemplo las que tenían espironolactona y metildopa- utilizaban hidroclortiazida, y por eso la gente se familiarizó con ella.

Cuando el grupo de Iowa volvió a analizar los datos del estudio de las clínicas en el estudio MRFIT [6], en retrospectiva se dieron cuenta de que la clortalidona no solo se controlaba mejor la presión arterial, sino también algunas de las medidas intermedias, por ejemplo la hipertrofia ventricular también estaba mejor controlada en el grupo tratado con clortalidona.

Lo que el análisis de propensidad no logró hacer [4] fue demostrar que había diferencia entre los dos medicamentos. La recomendación fue que si estaba utilizando una hidroclorotiazida que se siguiera utilizando. Bueno, esto es un precepto antiguo: si no está roto, no lo arregle. Pero si va a iniciar tratamiento con un diurético del grupo de las tiazidas, la recomendación de los expertos en hipertensión del 2012 y 2013 es utilizar clortalidona, no pensar que da lo mismo.

El estudio tenía una serie de problemas. Citaron JNC 7, que no recomendaba un diurético tiazida para la mayor parte de gente, sino de diurético tipo tiazida o diurético como las tiazidas [7]. No especificábamos que tenía que utilizarse, pero lo considerábamos una opción para la terapia de primera línea. 

No sé lo que las guías JNC 8 o JNC 13 que están por publicarse van a decir, pero las guías NICE recomiendan clortalidona o indapamida, pero como medicamento de tercera línea.

Otra cosa importante en este análisis de propensidad, que intentó crear las dos cohortes que formarían parte de un ensayo aleatorio, fue que menos gente en el grupo tratado con clortalidona había recibido un bloqueador del sistema de la angiotensina porque recibieron un beta-bloqueante. En cambio más gente tratada con hidroclortiazida recibió un bloqueador del sistema de la angiotensina, que pensamos que es renoprotector y debe utilizarse incluso antes que un diurético.

También hablaron de la práctica clínica. Nadie en ese grupo es especialista en hipertensión. No puedo creer que en el 2012 y 2013 se discutan estos temas sin incluir a alguien que sepa de hipertensión. Dijeron que se trataba de un estudio antiguo, pero es lo mejor que tenemos. No vamos a tener un ensayo clínico aleatorizado adecuadamente, especialmente si se empieza el tratamiento con un diurético, que es lo que querríamos hacer, porque no es lo que dicta actualmente la práctica médica.

Resumen
Lo que me sorprende es que una revista prominente como Annals of Internal Medicine publique un artículo con tantos problemas y no lo acompañe con una editorial. Esto molestó a muchos de los que nos dedicamos a la hipertensión. Los del grupo ALLHAT les hemos escrito una carta y no sé si la han publicado, pero merece una editorial.

Se refirieron a la hipertensión sin complicaciones. Ya no hablamos de hipertensión sin complicaciones y ciertamente no utilizamos un diurético tiazida. El grupo de personas eran todas mayores de 65 años, y todas habían estado hospitalizadas. No representan el tipo de pacientes que solemos tratar.

Por lo tanto, creo que hay que interpretar este artículo con mucha cautela. Este estudio no cambia nada. Los mismos autores reconocieron que no cambia nada. Su recomendación de utilizar hidroclorotiazida está bien, si ese diurético está funcionando bien. Pero si va a empezar tratamiento con tiazidas o un diurético tipo tiazida, probablemente debería utilizar clortalidona.

Referencias
1. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group. JAMA. 1996;276:1886-1892.
2. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group; Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.
3. National Clinical Guideline Centre (UK). Hypertension: The Clinical Management of Primary Hypertension in Adults: Update of Clinical Guidelines 18 and 34. London: Royal College of Physicians; 2011. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK83274/ Accessed May 13, 2013.
4. Dhalla IA, Gomes T, Yao Z, et al. Chlorthalidone versus hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension in older adults: a population-based cohort study. Ann Intern Med. 2013;158:447-455.
5. [No authors listed] Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Circulation. 1990;82:1616-1628.
6. Ernst ME, Neaton JD, Grimm RH Jr, et al. Long-term effects of chlorthalidone versus hydrochlorothiazide on electrocardiographic left ventricular hypertrophy in the multiple risk factor intervention trial. Hypertension. 2011;58:1001-1007.
7. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206-1252. http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/hypertension/jnc7full.htm Accessed May 13, 2013.