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ADVIERTEN
Investigaciones
Bloqueadores de los canales del calcio más la mayoría de los antibióticos macrólidos: una combinación peligrosa
(Calcium Channel Blockers Plus Most Macrolide Antibiotics. A Dangerous Combination)
Worst Pills Best Pills Newsletter, abril de 2014
Traducido por Salud y Fármacos
Un estudio reciente publicado en la revista Journal of the American Medical Association (JAMA)[1] confirmó que hay fuerte evidencia de que los pacientes tratados con bloqueadores de los canales del calcio, una clase de fármacos de amplio uso para el tratamiento de la hipertensión, en combinación con el antibiótico macrólido, claritromicina, aumentan del riesgo de efectos secundarios graves, incluyendo daño renal agudo, hipotensión y fallecimiento.
Este hallazgo confirma los resultados de estudios previos que mostraban un aumento del riesgo de hipotensión severa en pacientes tratados con bloqueadores de los canales del calcio junto con el macrólido claritromicina o con otros dos antibióticos de la misma clase, eritromicina y telitromicina. No se ha demostrado que un cuarto antibiótico macrólido, azitromicina, presente esta peligrosa interacción con los bloqueadores de los canales del calcio.
Dado el peligro potencial de estas combinaciones de fármacos y la disponibilidad de alternativas efectivas, los pacientes tratados con bloqueadores de los canales del calcio deberían evitar el tratamiento con claritromicina, eritromicina o telitromicina.
Descripción general
Los bloqueadores de los canales del calcio son una familia de fármacos empleados principalmente para el tratamiento de la hipertensión. Algunos de estos fármacos también se utilizan para tratar el dolor torácico causado por enfermedades de las arterias coronarias (angina de pecho) (Ver la lista de bloquadores de los canales del calcio en el cuadro)
En general, los bloqueadores de los canales del calcio se metabolizan y se eliminan del organismo a través del hígado.
Una enzima hepática específica llamada citocromo P450 3A4 (CYP3A4) juega un papel fundamental en este proceso [2].
Ciertos fármacos, así como una sustancia presente en el zumo de pomelo, inhiben la actividad del CYP3A4, bloqueando así el metabolismo de los bloqueadores de los canales del calcio y de otros fármacos metabolizados por esta enzima hepática.
| Bloqueadores de los canales del calcio orales disponibles en EE UU para el tratamiento de la hipertensión y/o de enfermedades de la arterias coronarias | |
| Nombre genérico | Nombre Comercial |
| amlodipino* | Amturnide,** Azor,** Caduet,** Exforge,** Exforge Hct,** Lotrel,** Norvasc, Tekamlo,** Tribenzor,** Twynsta** |
| diltiazem* | Cardizem, Cardizem Cd, Cardizem La, Cartia Xt, Dilacor Xr, Dilt-Cd, Diltzac, Taztia Xt, Tiazac |
| felodipino | Plendil |
| isradipino* | Solo disponible genéricos |
| nicardipino* | Cardene, Cardene Sr |
| nifedipino* | Adalat Cc, Afeditab Cr, Procardia, Procardia Xl |
| nisoldipino | Sular |
| verapamilo | Calan, Calan-Sr, Covera-Hs, Tarka,** Verelan, Verelan-Pm |
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* Uso limitado ** Contiene otros ingredientes farmacológicos activos (en la mayoría de los casos, otros fármacos antihipertensivos) |
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De este modo, los pacientes tratados con inhibidores del CYP3A4 y con los bloqueadores de los canales del calcio pueden acumular niveles peligrosamente altos de los bloqueadores de los canales del calcio en la sangre, lo que puede producir eventos adversos graves como hipotensión, daño renal agudo e incluso provocar la muerte.
Claritromicina: un inhibidor conocido del CYP3A4
Claritromicina (Biaxin, Biaxin Xl, Prevpac [una combinación de fármacos empleada para el tratamiento de la úlcera péptica que también contiene el antibiótico amoxicilina y el fármaco antiácido estomacal lansoprazol]) es uno de los cuatro miembros de la familia de antibióticos macrólidos disponibles en EE UU. Está aprobado para el tratamiento de varios de tipos de infecciones, incluyendo faringitis, amigdalitis, sinusitis, bronquitis aguda y neumonía adquirida en la comunidad. Claritromicina — como otros dos antibióticos macrólidos disponibles en EE UU, eritromicina (E.E.S., E.E.S. 200, E.E.S. 400, Eryc, Eryped, Ery-Tab, Erythrocin, Pce, Pediamycin, Pediamycin 400) y telitromicina (KeteK, calificado por Worst Pills Best Pills como un fármaco No Usar) — es un potente inhibidor del CYP3A4. Un cuarto antibiótico macrólido, azitromicina (Zithromax, Zmax), no inhibe el CYP3A4 [3].
El prospecto del fármaco claritromicina advierte específicamente sobre las reacciones adversas graves que se producen en pacientes tratados con claritromicina junto con otros fármacos metabolizados por el CYP3A4, incluyendo hipotensión en pacientes tratados con bloqueadores de los canales del calcio [4].
Evidencia previa del riesgo
Existe evidencia previa en la literatura científica que relaciona el uso simultáneo de claritromicina (y otros antibióticos macrólidos) y los bloqueadores de los canales del calcio con eventos adversos graves, posiblemente relacionados con niveles excesivos de los bloqueadores de los canales del calcio en sangre.
Por ejemplo, hay un caso clínico publicado en 2005 de un paciente anciano tratado con el bloqueador de los canales del calcio –nifedipino- que desarrolló hipotensión severa, shock y fallo multiorgánico tras la prescripción de claritromicina para el tratamiento de tos productiva y dificultad respiratoria [5].
En febrero de 2011, investigadores canadienses publicaron un estudio epidemiológico, basado en la población y con un diseño metodológico adecuado en la revista Canadian Medical Association Journal (CMAJ) que analizó el riesgo de hospitalización por hipotensión o shock tras el uso simultáneo de bloqueadores de los canales del calcio y antibióticos macrólidos [6]. A partir de la bases de datos de fármacos prescritos y de los registros hospitalarios de pacientes mayores de 66 años de la provincia de Ontario (Canadá), los investigadores del estudio del CMAJ identificaron 999.234 pacientes tratados con un bloqueador de los canales del calcio entre abril de 1994 y marzo de 2009 [7]. Dentro de este grupo, identificaron un subgrupo de 7.100 pacientes que fueron hospitalizados para el tratamiento de la hipotensión, y evaluaron si el tratamiento con alguno de estos tres antibióticos disponibles en Canadá en ese momento (azitromicina, claritromicina y eritromicina) en la semana previa a la hospitalización constituía un factor de riesgo asociado con estas hospitalizaciones [8].
Los investigadores hallaron que el uso de claritromicina o eritromicina por pacientes ancianos tratados con bloqueadores de los canales del calcio se asociaba con un aumento del riesgo a corto plazo de hospitalización para el tratamiento de la hipotensión, mientras que con azitromicina no se estableció tal relación [9]. Estos hallazgos son congruentes con la identificación de claritromicina y eritromicina como inhibidores de los bloqueadores de los canales del calcio y de azitromicina como no inhibidor.
El estudio reciente de la revista JAMA elabora sobre estos resultados de investigación previos que relacionan a la claritromicina con un aumento del riesgo de daño renal agudo, que con frecuencia se desarrolla en pacientes con hipotensión.
Descripción del estudio de la revista JAMA
Este estudio epidemiológico de gran tamaño, con un diseño adecuado y basado en la población fue realizado una vez más por investigadores canadienses y se publicó el 18 de diciembre de 2013 [10].
Los investigadores emplearon varias bases de datos enlazadas que contenían información detallada sobre la prescripción de fármacos, hospitalizaciones, y estadísticas demográficas y vitales para todos los residentes mayores de 65 años en la provincia de Ontario (Canadá), una población de aproximadamente 1,8 millones de habitantes (aunque los autores limitaron el estudio a mayores de 66 años) [11]. El objetivo principal fue evaluar el riesgo de daño renal agudo en pacientes ancianos tratados con claritromicina en combinación con bloqueadores de los canales del calcio [12].
A partir de las bases de datos de salud que se habían enlazado, los investigadores identificaron 190.309 pacientes en tratamiento continuo con uno de los cinco bloqueadores de los canales del calcio — amlodipino, diltiazem, felodipino, nifedipino y verapamilo — a los que también se les había prescrito claritromicina (el inhibidor del CYP3A4; 96.226 pacientes) o, para fines comparativos, azitromicina (no inhibe el CYP3A4; 94.083 pacientes) entre junio de 2003 y marzo de 2012 [13].
Hay que señalar que los investigadores habían mostrado previamente que en Ontario la prescripción de claritromicina y azitromicina se realizaba en pacientes afectados por infecciones casi idénticas (por ejemplo, infecciones del tracto respiratorio, sinusitis y faringitis), con problemas médicos parecidos, así como factores de riesgo similares de daño renal agudo. Los fármacos fueron prescritos por el mismo tipo de especialista médico (el 75% de ellos médicos de atención primaria)[14]. Estas similitudes hacían que las diferencias significativas que se encontraran entre los dos grupos de pacientes tuvieran gran probabilidad de deberse exclusivamente al tipo de antibiótico y no a otro factor de confusión.
Los investigadores excluyeron a los pacientes que se les hubiera prescrito otros antibióticos además de claritromicina o azitromicina, hubieran recibido el alta hospitalaria en los dos primeros días tras iniciar el tratamiento con uno de estos antibióticos, o recibieran tratamiento con diálisis por una enfermedad renal en estadio final y, por tanto, no podía diagnosticarse un daño renal agudo [15].
El resultado principal del estudio fue la hospitalización por daño renal agudo en los 30 días siguientes del inicio del tratamiento con antibióticos macrólidos, y los resultados secundarios fueron hospitalización por hipotensión y fallecimiento en el mismo marco temporal [16]. Los investigadores calcularon los riesgos absolutos y relativos de estos resultados en los pacientes tratados con claritromicina en comparación con el grupo de la azitromicina.
Resultados del estudio publicado en JAMA
Los dos grupos de pacientes fueron casi idénticos en cuanto a sus características demográficas, enfermedades subyacentes, medicación prescrita al comienzo, tipo de médico prescriptor y frecuencia de hospitalización en el año previo a la prescripción de los antibióticos macrólidos [17]. En ambos grupos, la edad media de los pacientes fue de 76 años, y el 62% fueron mujeres. Amlodipino fue el bloqueador de los canales del calcio empleado con más frecuencia en ambos grupos: 53% en el grupo de claritromicina y 54% en el grupo de azitromicina. Diltiazem fue el segundo bloqueador de los canales del calcio empleado con más frecuencia (22% en ambos grupos), y felodipino fue el menos empleado (3-4% en ambos grupos).
Los pacientes a los que se prescribió un bloqueador de los canales del calcio y claritromicina presentaban un riesgo mayor de hospitalización por daño renal agudo en comparación con los pacientes a los que se prescribió azitromicina (420 de 96.226 pacientes tratados con claritromicina [0,44%] frente a 208 de 94.083 pacientes tratados con azitromicina [0,22%])[18]. Esto representa un aumento del riesgo absoluto del 0,22% para los pacientes tratados con claritromicina, y dobla el aumento del riesgo relativo [19]. O dicho de otra forma: el número de pacientes necesario para provocar un daño en el grupo tratado con claritromicina fue de 464 [20], lo que significa que por cada 464 pacientes a los que se prescribe claritromicina junto un bloqueador de los canales del calcio, se hospitaliza un paciente más por daño renal agudo en comparación con los pacientes a los que se prescribió azitromicina.
Asimismo, los pacientes tratados con claritromicina presentaban un aumento del riesgo de hospitalización por hipotensión (diferencia del riesgo absoluto 0,04%; aumento del riesgo relativo de 1,6 veces; número necesario para dañar 2.321) y de fallecimiento (diferencia del riesgo absoluto del 0,43%; aumento del riesgo relativo de 1,7 veces; número necesario para dañar 231) [21].
Al analizar el riesgo de daño agudo para cada uno de los cinco bloqueadores de los canales del calcio, se observó un mayor riesgo en aquellos a los que se prescribió claritromicina junto con nifedipino (aumento del riesgo absoluto del 0,63% y un aumento de riesgo relativo de cinco veces), seguido en orden decreciente por la prescripción de claritromicina junto con felodipino y amlodipino [22]. No se observaron aumentos estadísticamente significativos del riesgo en pacientes tratados con claritromicina en combinación con diltiazem o verapamilo [23].
Conclusiones
Aunque el aumento absoluto del riesgo de eventos adversos graves debido a la prescripción concomitante de bloqueadores de los canales del calcio y claritromicina es muy bajo, el hecho de que sean fármacos extensamente prescritos implica un número significativo de pacientes en riesgo.
Dadas las interacciones farmacológicas entre claritromicina y los bloqueadores de los canales del calcio y los resultados obtenidos en los estudios de la CMAJ y la JAMA que se han discutido en este artículo, apenas hay dudas de que cada año debido a la prescripción concomitante de bloqueadores de los canales del calcio y claritromicina se producen muchos eventos adversos prevenibles, incluyendo hipotensión, daño renal agudo y fallecimiento. El mecanismo de daño renal agudo documentado en el estudio de JAMA se debe casi con total seguridad a descensos de la presión arterial producida por niveles excesivos en sangre de bloqueadores de los canales del calcio, lo que provoca un descenso de la cantidad de sangre que irriga los riñones.
Los investigadores que llevaron a cabo el estudio de la JAMA estimaron que posiblemente en la provincia de Ontario se produjeron cientos de hospitalizaciones y fallecimientos únicamente debido a la exposición de esta “interacción farmacológica prevenible y peligrosa”[24]. En Estados Unidos es bastante probable que incluso se pudieran alcanzar cifras aún mayores de reacciones farmacológicas adversas prevenibles.
Lo que puede hacer
Debería tomar antibióticos únicamente cuando presenta o es probable que presente una infección bacteriana. Con demasiada frecuencia, los pacientes ingieren antibióticos para tratar síntomas producidos por virus como el dolor de garganta, el resfriado y la tos. Los antibióticos no son útiles en el tratamiento de dichas infecciones.
Si toma un bloqueador de los canales del calcio y presenta una infección bacteriana que requiera tratamiento con un antibiótico, debería seguir estas pautas:
Siguiendo estas pautas, puede evitar una reacción adversa grave producida por la peligrosa interacción entre bloqueadores de los canales del calcio y claritromicina, eritromicina o telitromicina.
Referencias