Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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ADVIERTEN
Investigaciones
El asma infantil y los antibióticos
Salud y Fármacos
Durante estos últimos meses se han publicado una serie de artículos sobre el consumo de antibióticos en la infancia (incluyendo por la madre embarazada) y la aparición de asma infantil. En esta reseña resumimos lo que los nuevos artículos añaden a la controversia.
La prevalencia de asma ha estado aumentando durante décadas, al igual que los problemas atópicos como el eczema y la rinitis alérgica [1-7]. Esto ha afectado mucho a los países de altos ingresos [1-4, 6-10], donde se estima que entre el 15 y el 25% de la población tiene problemas atópicos [3].
Se ha hablado mucho de una posible conexión entre las mejoras en la higiene, el consumo de antibióticos y el incremento de problemas atópicos [1-4, 8, 9], pero todavía no se ha establecido una relación causal [11].
La hipótesis de la higiene
En 1989, Strachan [12] encontró que había una asociación inversa entre la fiebre de heno y la posición del niño en la familia. Según él, los niños más jóvenes podrían adquirir más infecciones de sus hermanos más mayores y de otros miembros de la familia, y esto podría protegerlos de desarrollar una enfermedad alérgica. Así fue como nació la hipótesis de la higiene [13].
Se han hecho muchos estudios para confirmar si el haber sufrido menos infecciones durante la infancia se asocia a reacciones inmunes anormales, como el aumento de las reacciones alérgicas en la vida adulta [2-5, 8-10, 14]. Por ejemplo, se ha documentado menor prevalencia de asma y alergias entre los que durante la infancia han estado en contacto habitual con animales de granja [2,3].
El consumo de antibióticos en pediatría y el asma
El consumo de antibióticos altera la composición del bioma intestinal, y algunos estudios han encontrado asociaciones sugestivas entre los cambios en la composición del bioma durante la primera infancia y el riesgo de desarrollar problemas atópicos, como el asma [2-4]. Según uno de los estudios, el bioma intestinal de los niños con y sin alergias son diferentes [4].
Los primeros estudios de corte trasversal solían mostrar una relación positiva entre el consumo de antibióticos en la primera infancia y la aparición subsecuente de síntomas de asma o de diagnóstico de asma. Pero, estos hallazgos no siempre se confirmaron en estudios longitudinales [13]. Las revisiones sistemáticas indicaron que la mayoría de los estudios tenían deficiencias metodológicas relacionadas con el uso de definiciones distintas de “asma” y la presencia de factores de confusión [7,9, 15], y concluyeron que la asociación entre el consumo de antibióticos y el asma era débil y se requerían estudios prospectivos de gran tamaño [7, 9].
Un estudio retrospectivo de cohortes que involucra a una muestra de 62.576 niños, realizado en EE UU, sugiere que hay una asociación débil entre el uso temprano de antibióticos y el desarrollo de asma antes de cumplir tres años de edad [1]. Los datos del estudio provienen de las facturas que una compañía de seguros recibió entre 1999 y 2006, y que cubren los servicios médicos que recibieron los miembros de esta cohorte de 62.578 niños desde su nacimiento hasta que cumplieron al menos cinco años. Este estudio difiere de otros anteriores porque las variables de resultados se estratificaron en tres grupos, según las características de la reacción asmática: (1) los niños con sibilancias transitorias (empezaron y desaparecieron antes de los tres años), (2) niños con asma tardía (diagnosticada después de los tres años), y (3) los niños con asma persistente (empezando antes de los tres años y permaneciendo hasta los 4-7 años). El grupo control lo formaron niños sin sibilancias ni asma [1].
Los investigadores encontraron que había una asociación entre el consumo de antibióticos durante el primer año de vida y el desarrollo de sibilancias transitorias (odds ratio [OR] 2.0; 95% CI 1.9 to 2.2) y asma persistente (OR 1.6; 95% CI 1.5 to 1.7), pero no con el asma tardía [1]. En los niños con sibilancias transitorias y asma persistente se observó una relación con la dosis, y los OR prácticamente se doblaban con el consumo de cinco o más tratamientos de antibióticos [1]. Este estudio tiene varias limitaciones, entre otras que no se pudo ajustar por factores de riesgo importantes para el asma, como la historia de asma en la familia, el tamaño de la familia, la etnia o los hábitos tabáquicos. Errores en la codificación también pueden jugar un papel importante [11].
Los equipos de investigación de Wickens et al [16, 17] y Semic-Jusufagic [18, 19] han estado estudiando los factores que pueden contribuir a esta asociación entre consumo de antibióticos y asma, pero no han logrado establecer una relación causal. En su estudio reciente, Semic-Jusufagic et al [18] han demostrado que la prescripción de antibióticos en la primera infancia se asocia con una alteración de la respuesta inmunitaria a las infecciones víricas pero no a las bacterianas. Esto sugiere que los niños que recibieron antibióticos también experimentaron más infecciones virales o infecciones virales más graves que los que no necesitaron antibióticos. Los autores postulan que las alteraciones de la inmunidad a los virus y la presencia de las variantes genéticas en 17q21 aumentan el riesgo de que se prescriban antibióticos en la infancia temprana y el consecuente desarrollo del asma (Ver Cuadro 1). Sin embargo, resta por aclarar si la alteración inmunitaria estaba presente cuando el niño empezó a experimentar las infecciones víricas y antes de que recibiera antibióticos, o si apareció como respuesta al uso de los antibióticos, aunque lo segundo parece poco probable [13].
Propensión materna a las infecciones y asma en los niños
Como la mitad de los casos de asma se diagnostican antes de los seis años de edad, varios investigadores han estudiado diferentes factores que podrían intervenir en la relación entre el embarazo y el desarrollo de asma, incluyendo el consumo de antibióticos por la mujer embarazada. Una de las hipótesis es que el microbioma actúa como intermediario entre el consumo de antibióticos por parte de la madre y el desarrollo de asma infantil en el niño. Para corroborar o desechar esta hipótesis, Stokholm y colaboradores [21] utilizaron un registro de 910.301 niños que nacieron en Dinamarca entre 1997 y 2010.
Para determinar los casos de asma se incluyeron los niños que habían sido ingresados en el hospital, habían acudido a una consulta externa con esa patología, o que utilizaban corticosteroides inhalados. Para establecer la relación temporal entre el consumo materno de antibióticos en el riesgo del hijo, se tuvo en cuenta el consumo de antibióticos por parte de la madre durante las 80 semanas previas al embarazo, durante el embarazo, y durante las 80 semanas postparto. Los resultados se ajustaron por edad y año calendario, peso al nacer, edad gestacional, sexo, tipo de alumbramiento, número de partos, estación del año en que ocurrió el parto, parto múltiple, y varios factores maternos (edad, si fumó durante el embarazo, si estaba o no empleada, presencia de asma).
Cuadro 1. Resumen del estudio [18] realizado por Laura Tardón [20]
Los niños que reciben antibióticos antes de su primer cumpleaños pueden tener mayor riesgo de desarrollar asma más adelante. No tanto por los propios fármacos, como se pensaba anteriormente, sino por el deterioro de la inmunidad frente a las infecciones víricas y por la presencia, en aquellos que la tengan, de una variante genética localizada en el cromosoma 17q21. Así lo anuncia una nueva investigación que acaba de publicar la revista The Lancet Respiratory Medicine [18].
El incremento de riesgo de asma en niños que han tomado antibióticos durante la infancia (habitualmente indicado para el tratamiento de infecciones respiratorias, otitis y bronquitis) es un hecho constatado en numerosos estudios. Sin embargo, ninguna de las tres revisiones sistemáticas realizadas hasta la fecha ha podido concluir una relación clara de causa efecto.
Con el objetivo de desentrañar dudas sobre esta compleja relación, Aida Semic-Jusufagic y su equipo, de la Universidad de Manchester (Reino Unido), ha llevado a cabo un estudio longitudinal en el que “hemos explorado la asociación entre la prescripción de antibióticos y las sibilancias respiratorias, exacerbaciones del asma y atopia durante la infancia [a través de sus historias clínicas y de pruebas de reacción a alérgenos realizadas a los tres, cinco, ocho y 11 años]; también hemos analizado la respuesta inmune frente a infecciones bacterianas y virales entre los menores que habían recibido antibióticos y los que no”.
Se tomaron muestras de sangre con el objetivo de observar la respuesta de las células del sistema inmunitario ante virus como el rinovirus, responsable del resfriado común, y contra bacterias como Haemophilus influenzae (causa meningitis e infecciones respiratorias) y Streptococcus pneumoniae (principal causa de neumonía). Además, “estudiamos la asociación entre la prescripción de estos medicamentos y los polimorfismos en el cromosoma 17q21”, relatan los autores en su informe.
¿Por qué esta localización? Se sabe, por estudios previos, que existe asociación entre la aparición precoz del asma y variantes genéticas en el cromosoma 17q21. Además, apunta Semic-Jusufagic, también están asociadas con susceptibilidad a desarrollar enfermedades respiratorias a una edad temprana.
Resultados del estudio
Después de analizar los datos de un grupo de 916 niños en Manchester que fueron seguidos desde su nacimiento hasta los 11 años, los investigadores observaron que los niños con sibilancias que fueron tratados con antibióticos durante el primer año de vida tenían más del doble de probabilidades de experimentar sibilancias graves o exacerbaciones del asma y de ser hospitalizados por este problema. En estos niños, “vimos que tenían una significativa menor inducción de citoquinas, que son clave de la defensa del cuerpo contra los virus”. Sin embargo, no se encontraron diferencias en las respuestas antibacterianas, es decir, los niños que habían sufrido una infección por una bacteria no tuvieron más problemas respiratorios.
Los investigadores también identificaron dos variantes genéticas en la región 17q21 que se asocian con un mayor riesgo de la prescripción de antibióticos en los primeros años de vida. En definitiva, para los autores de este trabajo, el mayor riesgo de asma no viene determinado por el propio uso de los antibióticos durante el primer año de vida, sino porque “hay factores ocultos que aumentan las probabilidades de la prescripción temprana y el desarrollo posterior de asma”, y en definitiva son: “las alteraciones de la inmunidad viral y las variantes genéticas en el cromosoma 17q21”.
Otra de las conclusiones más destacadas de este estudio es que los autores no encontraron relación entre la prescripción precoz de antibióticos y el desarrollo de atopia (enfermedades alérgicas), lo que contradice la conocida teoría de la higiene. Una hipótesis que sugiere que la exposición temprana a estos medicamentos produce cambios en la flora intestinal y altera el desarrollo del sistema inmunológico de un niño, lo que aumenta su susceptibilidad para el asma alérgico en el futuro.
Los autores confirmaron hallazgos anteriores y concluyeron que el uso materno de antibióticos durante el embarazo se asocia a un aumento del riesgo de asma en los hijos: la razón de tasas de incidencia ajustadas fueron: (aIRR) 1,24 (95% CI 1,18—1,30) para los pacientes hospitalizados, 1,22 (1,18—1,26) para los pacientes ambulatorios, y 1,18 (1,15—1,20) para los que consumían corticosteroides inhalados. También se encontró una asociación similar e independiente con el consumo de antibióticos por parte de la madre en las 80 semanas antes y después el embarazo. La asociación entre el asma y el consumo de antibióticos dependió del número de tratamientos que recibió la madre, pero no guardo relación temporal con la fase del embarazo. Esto sugiere, que el consumo de antibióticos por parte de la madre es un indicador subrogado de la propensión de la madre a las infecciones, y es el factor que subyace a la relación entre el consumo de antibióticos por parte de la madre y el desarrollo de asma en el hijo [21]. Esta relación podría estar mediatizada por el microbioma, por una susceptibilidad genética que todavía está por determinar, o por un problema nutricional, quizás relacionado con un déficit de vitamina D [22].
Conclusiones
Como ocurre con otros casos, la evidencia existente no es suficiente para explicar los factores que contribuyen a que haya aumentado significativamente la prevalencia de asma, pero la buena noticia es que ninguno de estos estudios modifica las recomendaciones sobre el uso de antibióticos. No hay ninguna razón para negar el tratamiento antibiótico a la mujer embarazada cuando presenta una infección bacteriana para evitar el desarrollo de asma en los hijos. Las consecuencias de no tratar la infección bacteriana son peores que el posible desarrollo de asma en el hijo [22]. Lo mismo sucede con la prescripción de antibióticos en la infancia [11].
Como hemos dicho muchas veces, lo importante es seguir las buenas prácticas de prescripción de antibióticos (cuando sea posible utilice la información microbiológica antes de prescribir, evite prescribir antibióticos de amplio espectro y utilice los de espectro más estrecho que respondan al problema de salud que desea tratar, utilice las dosis adecuadas teniendo en cuenta el tipo y localización de la infección y solo durante el periodo de tiempo más corto posible, intente no prescribir más de un antibiótico a la vez) [11].
Referencias