ENSAYOS CLÍNICOS

Investigaciones

۞Ética y la complejidad regulatoria de los ensayos clínicos pragmáticos. (Ethics and regulatory complexities for pragmatic clinical trials)
Sugarman J, Califf RM
JAMA 2014;311(23):2381-2382. doi:10.1001/jama.2014.4164.
http://jama.jamanetwork.com.ezproxyhost.library.tmc.edu/article.aspx?articleid=1871395&resultClick=3
Traducido por Salud y Fármacos

Algunos pacientes no reciben la mejor atención posible, ya sea porque no hay evidencia confiable en la que se pueda sustentar la decisión clínica o porque no se implementan las recomendaciones que dicta la medicina basada en la evidencia [1]. Los ensayos clínicos pragmáticos (PCTs), que incluyen a pacientes que acuden rutinariamente a la práctica clínica y típicamente incorporan una investigación de efectividad comparativa (CER), es decir, comparan la seguridad y efectividad de las diferentes opciones de diagnóstico, terapéuticas o de prestación de servicios, pueden ayudar a superar este reto. Los métodos de investigación que utilizan la aleatorización por conglomerados y aprovechan los datos de las historias clínicas electrónicas (EHR) de los pacientes logran aumentar el tamaño de la muestra de los ensayos clínicos a costos mucho más bajos, y están permitiendo que importantes iniciativas nacionales generen la información necesaria para mejorar la atención. Estas iniciativas incluyen el Patient-Centered Outcomes Research Network (PCORnet) y el Health Systems Research Collaborative [2].

Como lo demuestra la reciente controversia [3], la investigación que evalúa elementos de la práctica médica habitual pueden enfrentar retos éticos y regulatorios [4]. Pero a menos que se avance significativamente en la adopción de enfoques funcionales a estos problemas, persistirá la brecha de la falta de evidencia para orientar la práctica clínica. En base a nuestras experiencias con el NIH Collaboratory y PCORnet, describimos 10 aspectos complejos que deben aclararse para poder hacer la investigación necesaria y al mismo tiempo proteger los derechos, intereses y el bienestar de los participantes en la investigación.

Consentimiento
En los CER y los PCT se estudian intervenciones establecidas en la práctica clínica y, comparado con la atención clínica habitual, los riesgos e inconvenientes adicionales para el paciente por participar en la investigación son mínimos. En este caso, obtener el convencional consentimiento informado por escrito podría no sólo ser innecesario desde el punto de vista ético sino que además podría hacer que este tipo de investigación sea impracticable, por los problemas logísticos que genera y porque puede introducir sesgos en la selección de los participantes. Entre las alternativas propuestas figuran la notificación, que el paciente pueda optar por no participar [Nota del editor: en este caso se informa a todos los pacientes que pueden ser incluidos en el estudio y se respeta la voluntad de los que quieren ser excluidos], y el consentimiento truncado, pero hay poca información con respecto a las actitudes de los pacientes hacia estos enfoques, que en gran medida no han sido probados. Por otra parte, las modificaciones a la forma de conseguir el consentimiento para ser incluidos en la investigación conllevan consideraciones regulatorias importantes y por lo general requieren que se determine que el “riesgo es mínimo”. También es necesario que los comités de ética de investigación y los reguladores estén de acuerdo en el enfoque específico que se va a utilizar.

Determinación de riesgo
Aunque las regulaciones federales proporcionan definiciones aparentemente sencillas de lo que es una investigación de riesgo mínimo, tomar estas decisiones puede resultar complejo. Los expertos y los comités de ética pueden estar en desacuerdo, especialmente sobre si el riesgo debe juzgarse en relación a una persona sana o para la condición en estudio. Estos problemas se acentúan a menudo en la investigación pediátrica. Está claro que se necesita mejor orientación. Mientras tanto, los investigadores deben articular una justificación clara sobre la determinación del riesgo y trabajar en estrecha colaboración con los comités de ética para facilitar la revisión del estudio.

Naturaleza de las intervenciones
Las intervenciones que se estudian a través de CER y PCT pueden presentar riesgos y problemas de consentimiento similares a los proyectos de investigación clínica tradicional; sin embargo, las intervenciones dirigidas a los médicos y a los sistemas pueden ser categóricamente diferentes. Por ejemplo, testar un sistema de recordatorio para los médicos o el cambio de los procedimientos de baño en todas las unidades del hospital son intervenciones en las que los pacientes no suelen estar directamente involucrados. En su lugar, los profesionales son el objetivo de las intervenciones, como mediadores de riesgo, lo que complica su valoración ética. A medida que se resuelvan estos problemas, será muy útil recopilar descripciones de “soluciones” para que otros puedan aprender de ellas.

La identificación de los participantes
En los CER y en los PCT, es esencial identificar a los que participan directa e indirectamente en la investigación. Por ejemplo, a pesar de que una intervención puede estar dirigida a los médicos o al entorno, los resultados se pueden medir entre los pacientes y el riesgo o beneficio puede ir más allá del objetivo inmediato de la intervención. Cuando las intervenciones se dirigen al entorno, el personal y los visitantes también pueden verse afectados. Se necesitan formas de hacer una mejor evaluación y elaborar orientaciones para resolver estas complejidades adicionales.

Productos regulados
A diferencia de la investigación clínica tradicional, los CER o los PCT que evalúan el uso fuera de etiqueta de un producto aprobado no necesariamente se llevan a cabo bajo las solicitudes de investigación de un producto nuevo que gestiona la FDA, porque la investigación no está diseñada para apoyar un cambio en el etiquetado/ficha técnica e incluir una nueva indicación. En este escenario, los patrocinadores, los comités de ética en investigación y los reguladores pueden tener que enfrentar retos que surgen porque hay confusión acerca de la agencia que se considera “autoridad competente” en estos temas. Por otra parte, excepto en circunstancias muy limitadas, las regulaciones de la FDA requieren consentimiento informado por escrito. En consecuencia, hay que establecer un enfoque regulatorio funcional que fomente la investigación importante, ofrezca protección a los participantes y controle el uso de productos médicos de manera apropiada.

Comités de ética en investigación
La realización de CER y los PCT a través de múltiples sistemas de salud puede requerir que múltiples comités de ética participen y supervisen la investigación. Aunque la supervisión del comité de ética debe tener en cuenta las condiciones locales que afectan los derechos y el bienestar de los participantes en la investigación, la armonización de los métodos por los que se determina el riesgo, se obtiene el consentimiento y se manejan otros temas relacionados es crucial para asegurar la integridad del CER y los PCT. En la investigación multicéntrica a gran escala se han utilizado estrategias como los comités de ética centralizados, acuerdos de reciprocidad y la revisión compartida; sin embargo, su aceptación a nivel local varía mucho [5]. Por lo tanto, se deben estimular proyectos de demostración que utilicen modelos alternativos de revisión ética.

Investigación y mejora de la calidad
Los CER y los PCT pueden compartir atributos con la mejora de la calidad (QI), incluyendo la asignación aleatoria por conglomerados, las intervenciones dirigidas a los médicos y el entorno, los usos secundarios de los datos de las historias clínicas y la incertidumbre sobre si el consentimiento es necesario y, en caso afirmativo, de qué tipo debe ser. Además, la supervisión ética de la QI es usualmente truncada, lo que agiliza su implementación. Por un lado, para evitar que se etiquete como investigación (lo que desencadena una supervisión onerosos), las iniciativas de QI pueden evitar el uso de métodos rigurosos, como la asignación aleatoria o el complejo análisis estadístico multivariable. En cambio, pueden llevarse a cabo de una manera inadecuada para extraer conclusiones fiables que informen la práctica, y pueden tener defectos de diseño (poder inadecuado debido al pequeño tamaño de las muestras, controles históricos inadecuados, y uso de diseños de antes y después). Por otro lado, los investigadores CER podrían etiquetar su trabajo como QI para evitar el escrutinio regulatorio. Tales tácticas no son aceptables. Se han propuesto enfoques alternativos que equiparan el grado de supervisión al nivel de riesgo, en lugar de depender de distinciones arbitrarias entre “investigación y QI” [6]. Preocupa que los individuos decidan por sí mismos si una iniciativa en particular representa QI y si la iniciativa no requiere ser sometida a escrutinio científico y revisión y supervisión regulatoria, ya que los cambios en la práctica clínica que se hagan en base de los resultados de QI pueden tener consecuencias graves para los pacientes.

Participantes vulnerables
El modelo regulatorio actual identifica muchas clases de “sujetos vulnerables” (por ejemplo, de participantes en la investigación) que deben recibir protecciones adicionales, como limitaciones en el tipo de investigación que puede realizarse y disposiciones complejas para obtener el consentimiento. Estas regulaciones pueden crear una barrera a la implementación eficiente de los CER y los PCT, porque la modificación o la renuncia al consentimiento informado y la inscripción de un gran número de personas en grupos no proveen oportunidades para hacer un reclutamiento individual intensivo, ya sea durante la inscripción o durante el estudio. Estas barreras potenciales se deben tener en cuenta a medida que se revisan las normas vigentes.

Monitoreo de los datos
Los planes de monitoreo de datos, que pueden incluir comités de seguimiento de datos, se emplean mucho en la investigación. Muchos se basan en la noción de que la recogida de datos para la investigación se hace de forma regular y se pueden analizar de forma centralizada para evaluar seguridad y eficacia. Sin embargo, los PCT suelen utilizar los datos clínicos de rutina agregados al final del ensayo; por lo tanto, no hay datos provisionales disponibles para ser revisados. Sin embargo, dada la posibilidad real de que los datos provisionales puedan proporcionar señales de seguridad o eficacia que sugieran que el ensayo debe ser modificado o detenido, hay que desarrollar planes de monitoreo que respondan a estas preocupaciones.

Porteros
En algunas circunstancias, para realizar investigación en un grupo poblacional se ha pedido permiso a representantes con autoridad para hablar en nombre de un grupo. Aunque las cuestiones éticas relacionadas con estos “porteros” se han abordado en algunos proyectos de investigación internacionales y para la asignación aleatoria de conglomerados poblacionales [7], estas cuestiones no están bien descritas en relación a la investigación en sistemas de atención de la salud. Sin embargo, “los porteros” pueden mejorar o prevenir la posibilidad de que se lleve a cabo la investigación. Por ejemplo, los administradores de sistemas de salud pueden oponerse a una investigación que podría mostrar debilidades en su sistema de atención. Tales roles plantean interrogantes acerca de la autoridad, la legitimidad y los conflictos de intereses y obligaciones, temas que serán especialmente importantes para lograr una transición exitosa hacia el aprendizaje en los sistemas de salud.

Hacía el futuro
La amplia disponibilidad de datos en las historias clínicas electrónicas, un mayor desarrollo de los CER y PCT, y nuevos niveles de participación de los pacientes aumentan la posibilidad de mejorar los resultados en salud. Sin embargo, esto también pone de relieve las incertidumbres e inconsistencias operativas en los paradigmas éticos y regulatorios vigentes. Las primeras lecciones extraídas del NIH Collaboratory muestran los beneficios de incluir a las múltiples partes interesadas en conversaciones compartidas sobre las propuestas de investigación [2]. Sin embargo, se requiere mayor discusión para que estas cuestiones puedan abordarse de manera explícita a través de orientaciones de política, el mundo académico y la investigación empírica. Estas tareas esenciales deben llevarse a cabo para que nos podamos beneficiar de un sistema nacional de aprendizaje en sistemas de salud que sea capaz de producir un volumen de evidencia de elevada calidad en el que se puedan sustentar las recomendaciones y las decisiones terapéuticas para los pacientes y las poblaciones.

Información sobre el artículo. Este estudio fue financiado por el NIH, los autores revelaron sus conflictos de interés.

References

1. Tricoci  P, Allen  JM, Kramer  JM,  et al.  Scientific evidence underlying the ACC/AHA clinical practice guidelines. JAMA. 2009;301(8):831-841.
2. NIH Health Care Services Research Collaboratory website.https://www.nihcollaboratory.org/Pages/default.aspx. Accessed March 25, 2014.
3. Public Meeting: Matters Related to Protection of Human Subjects and Research Considering Standard of Care Interventions: August 28, 2013. US Department of Health and Human Services website. http://www.hhs.gov/ohrp/newsroom/rfc/Public%20Meeting%20August%2028%2c%202013/supportmeetingtranscriptfinal.html. Accessed March 11, 2014.
4. Nayak  RK, Pearson  SD, Miller  FG.  Cost-related motivations for conducting research: participants should be informed [published online March 10, 2014]. JAMA. doi:10.1001/jama.2014.1821.
5. Check  DK, Weinfurt  KP, Dombeck  CB, Kramer  JM, Flynn  KE.  Use of central institutional review boards for multicenter clinical trials in the United States. Clin Trials. 2013;10(4):560-567.
6. Solomon  MZ, Bonham  AC, eds. Ethical Oversight of Learning Health Care Systems. Garrison, NY: The Hastings Center;2013.
7. Weijer  C, Grimshaw  JM, Eccles  MP,  et al.  The Ottawa Statement on the Ethical Design and Conduct of Cluster Randomized Trials. PLoS Med. 2012;9(11):e1001346.