Resumen
La fragilidad se asocia con más posibilidades de estar expuestos a la polifarmacia y a medicamentos con efectos anticolinérgicos y sedantes, que pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas, incluyendo caídas.

Las personas frágiles experimentan más eventos adversos y de mayor gravedad debido a los medicamentos que utilizan y a posibles cambios en su farmacocinética y farmacodinamia.

En estos pacientes hay que moniterar y revisar las prescripciones constantemente, teniendo en cuenta el impacto de cada medicamento, así como la carga general de medicamentos, las comorbilidades, la función y los objetivos del tratamiento.

Introducción
La fragilidad es un síndrome multifactorial asociado con deterioro funcional y mayor susceptibilidad a enfermedades, discapacidad y mortalidad, y puede ocurrir a cualquier edad. La definición clínica describe la fragilidad como “un estado de vulnerabilidad a la resolución deficiente de la homeostasis post estrés y se debe a la acumulación del deterioro de múltiples sistemas fisiológicos a lo largo de la vida” [1].

Aunque en la actualidad no existe una forma universal de identificar a pacientes con fragilidad en la práctica clínica, los dos enfoques que más se utilizan en la investigación son [1]:

• el modelo de fenotipo – la fragilidad definida como la presencia de al menos tres criterios que incluyen agotamiento, debilidad, pérdida de peso involuntaria, marcha lenta, baja actividad física;
• índices de fragilidad: acumulación de déficits médicos, funcionales o sociales.

La prevalencia de la fragilidad en estudios con adultos mayores que viven en la comunidad, definida mediante los criterios de fenotipo, es de 9,9%. La fragilidad aumenta con la edad: el 15,7% de los adultos de 80-84 años se identificaron como frágiles en comparación con el 26,1% de los mayores de 85 años y más [2]. En Australia, la fragilidad es muy frecuente entre los pacientes geriátricos agudos (aproximadamente 90%) [3] y en residentes en asilos de ancianos (aproximadamente 40%, dependiendo del país estudiado y escala utilizada) [4]. La fragilidad es un estado dinámico y las personas pueden entrar y salir de él.

Uso de medicamentos en personas frágiles
No hay guías para orientar en lo que se consideraría una prescripción adecuada en adultos mayores frágiles. Esta población tiende a recibir más medicamentos que los adultos mayores robustos. Entre los hombres mayores que viven en la comunidad, el 64,7% de los hombres frágiles estaba polimedicado (≥5 fármacos) en comparación con el 27,2% de los hombres robustos [5]. Usando el índice de carga de medicamentos (Drug Burden Index), que en personas mayores se asocia a deterioro funcional, se documentó que el 45,5% de los hombres frágiles estaban expuestos a anticolinérgicos y a sedantes en comparación con el 20,1% de los hombres robustos. Es menos probable que los hombres frágiles utilicen fármacos preventivos, como las estatinas, que los hombres robustos (7,6% frente a 10,4%) [6].

En la atención aguda, en general, los pacientes frágiles utilizan un número de medicamentos significativamente mayor que los otros pacientes (frágiles 9,8 ± 4,3 versus robustos 4,4 ± 3,3) y más medicamentos que aumentan el riesgo de caídas (frágiles 3,4 ± 2,2 versus robustos 1,6 ± 1,5) [7]. Se observó lo mismo en una muestra nacional de pacientes hospitalizados: los pacientes polimedicados e hiperpolimedicados (≥10 fármacos) tuvieron índices de fragilidad más altos [8].

Hay poca información sobre el impacto de la fragilidad en la disponibilidad y en los efectos de los medicamentos. Los modelos de fragilidad en animales recién están comenzando a emerger, lo que puede arrojar algo de luz sobre el impacto de la fragilidad en la farmacocinética y la farmacodinamia [9].

En los ensayos se utilizan diferentes definiciones de fragilidad, lo que dificulta el uso de la limitada evidencia existente sobre la farmacología clínica de la fragilidad. Por ejemplo, muchos estudios utilizan la residencia en un asilo de ancianos como sustituto de fragilidad, aunque cuando se aplican medidas objetivas no todos los residentes en hogares de ancianos son frágiles. Además, los estudios a menudo tienen poco poder por la dificultad de reclutar y tomar muestras de personas mayores frágiles, y porque esta población tiene una mayor variabilidad interindividual.

Los cambios fisiológicos asociados a la fragilidad pueden afectar la farmacocinética y la farmacodinámia. Estos cambios se describen en el Cuadro 1, junto con la evidencia disponible [7,10-17].

Mayor riesgo de efectos adversos
Las personas frágiles son más propensas a experimentar eventos adversos a los medicamentos debido a sus patrones de consumo de medicamentos y, posiblemente, a los cambios en la farmacocinética y la farmacodinamia. También son más susceptibles a las reacciones adversas a los medicamentos porque su capacidad de resistencia es menor. Los que tienen una puntuación más alta en el índice de fragilidad tienen el doble de probabilidades de que se les recete al menos un medicamento potencialmente inapropiado. También son más propensos a experimentar una reacción farmacológica adversa en comparación con aquellos que están por debajo del umbral de fragilidad [18].

La evidencia reciente sugiere que el aumento de la medicación se asocia con la transición del estado pre-frágil a frágil y posteriormente a la muerte. Cada fármaco adicional se asoció a un aumento del 22% en el riesgo de muerte de los hombres que se definieron inicialmente como robustos [19]. Estudios farmacoepidemiológicos no han encontrado asociaciones significativas entre clases específicas de fármacos, como inhibidores de la ECA [20] o estatinas [21], y la incidencia de fragilidad.

Resultados de ensayos clínicos
Los resultados de los ensayos en la población general no necesariamente se pueden extrapolar a la población frágil. Los estudios sobre el impacto de la fragilidad en el efecto de los medicamentos muestran resultados variables (ver Cuadro 2) [6-8,22-25]. Los estudios observacionales destacan los efectos de la polifarmacia, el uso de medicamentos que aumentan el riesgo de caídas y los medicamentos que las guías recomiendan para la prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares. Sugieren que entre las las personas mayores que consumen medicamentos, las personas frágiles son más susceptibles que las robustas a los efectos adversos, como las caídas, la institucionalización y la muerte.

También hay análisis secundarios de ensayos controlados con asignación aleatoria que examinan el impacto de la fragilidad en los diferentes efectos del tratamiento. Estos sugieren que, en el caso del tratamiento antihipertensivo, los participantes frágiles podrían lograr reducciones similares a las de los participantes no frágiles en los resultados cardiovasculares y en la mortalidad.

El debate reciente se ha centrado en si se debe considerar la fragilidad cuando se prescriben antihipertensivos a adultos mayores. El ensayo de hipertensión en el anciano (HYVET) sugiere que la terapia antihipertensiva aporta beneficios independientemente del estado de fragilidad [25]. En el ensayo de intervención para controlar la presión arterial sistólica (SPRINT) en adultos de 75 años o más, se documentó que tratar hasta obtener una presión arterial sistólica inferior a 120 mmHg en comparación con menos de 140 mmHg resultó en tasas significativamente inferiores de eventos cardiovasculares graves, mortales y no mortales, y de mortalidad por todas las causas [24]. La fragilidad no pareció modificar esta relación, aunque no se pudo evaluar por el tamaño del ensayo.

Interacciones con medicamentos
La prevalencia de interacciones farmacológicas clínicamente relevantes es mayor en pacientes frágiles que en pacientes robustos. Nuestros estudios en un hospital de referencia de tercer nivel identificaron más interacciones potenciales en pacientes frágiles que en pacientes robustos (35% frente a 5%) [7]. Hubo interacciones clínicamente relevantes con las estatinas en el 9,5% de los pacientes mayores frágiles frente al 6,8% de los pacientes mayores robustos [26].

La deprescripción
La deprescripción se define como la retirada de un medicamento inadecuado, supervisada por un profesional sanitario, con el objetivo de gestionar la polifarmacia y mejorar los resultados [27,28].

Recientemente, en vista de la limitada evidencia de que los medicamentos aporten beneficios a las personas mayores frágiles y la fuerte evidencia observacional de aumento de riesgo de sufrir eventos adversos a los medicamentos y de mayor gravedad, se han realizado ensayos de deprescripción en personas mayores frágiles. En un estudio realizado en Australia Occidental de personas que viven en residencias de ancianos, las revisiones individualizadas de medicamentos redujeron significativamente la cantidad de medicamentos de consumo regular en 2,0 ± 0,9 (intervalo de confianza del 95% 0,08-3,8, p = 0,04) en comparación con el grupo control, sin cambios significativos en los resultados clínicos [29].

Se acaban de publicar los criterios irlandeses, consensuados, sobre los fármacos que posiblemente son inapropiados para pacientes ancianos frágiles con esperanza de vida limitada [30]. El conocido como ‘STOPPFrail’ (Herramienta para analizar las prescripciones a personas mayores frágiles con esperanza de vida limitada) sugiere que se deprescriba cualquier medicamento que no tenga una indicación clínica clara o cuando la adherencia sea deficiente, e incluye recomendaciones específicas para 25 clases de medicamentos e indicaciones.

Para adaptar el tratamiento a las personas mayores frágiles
Al prescribir a personas mayores, utilizando los seis pasos de la Guía de Buena Prescripción de la Organización Mundial de la Salud, se debe tener en cuenta el estado de fragilidad [31]. Los medicamentos para problemas crónicos deben revisarse con frecuencia para evaluar si proporcionan beneficio neto o daño neto. En las personas frágiles, los objetivos del tratamiento cambian con frecuencia, y los cambios deben inducir e informar la reevaluación de las recetas del paciente. Entre las oportunidades para reevaluar los objetivos y el tratamiento con los pacientes y sus familias se incluyen el ingreso al hospital por un proceso agudo, el ingreso a un asilo de ancianos, y el deterioro funcional o una enfermedad terminal como la fase terminal de la demencia.

Paso 1: defina el problema del paciente. Llegar a un diagnóstico en personas mayores frágiles puede ser difícil, ya que a menudo sufren síndromes geriátricos multifactoriales no específicos, como caídas, deterioro cognitivo e incontinencia. Su presentación también puede verse afectada porque estos pacientes tienen una respuesta reducida a estresantes externos, por ejemplo, en caso de infección pueden no desarrollar fiebre o puede no aumentar el recuento de glóbulos blancos. La fragilidad también puede afectar las decisiones clínicas para realizar investigaciones. Es importante considerar si el cuadro del paciente es atribuible a un evento farmacológico adverso, ya que estos con la causa de síndrome geriátrico más fácil revertir. Además, la falta de reconocimiento de un evento adverso podría provocar inadvertidamente una cascada de prescripción [32].

Paso 2: especifique el objetivo terapéutico. El objetivo terapéutico se refiere al efecto farmacodinámico que se quiere lograr con el fármaco. Las personas mayores frágiles rara vez participan en ensayos clínicos, por lo que existe poca evidencia para respaldar la eficacia y seguridad de la mayoría de los tratamientos para estos pacientes. A menudo, los datos observacionales o el análisis secundario de los datos de ensayos clínicos pueden utilizarse para informar decisiones terapéuticas (ver Cuadro 2). Por ejemplo, en la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular, los datos observacionales sugieren que la terapia médica óptima (aspirina, inhibidor de la ECA, bloqueador beta y estatinas) reducen el riesgo de institucionalización y de mortalidad de forma similar en hombres mayores con y sin síndromes geriátrico, incluyendo la fragilidad [23]. También hay evidencia creciente de análisis de subgrupos sobre el impacto de la polifarmacia en la seguridad y eficacia de los medicamentos para estados patológicos específicos [33].

Paso 3: verificar si el tratamiento es adecuado para el paciente. En personas con múltiples morbilidades y discapacidades, se debe considerar el beneficio del medicamento teniendo en cuenta las otras afecciones del paciente, los otros medicamentos (y las posibles interacciones medicamentosas) y los objetivos terapéuticos globales (objetivos de la atención). Es esencial hacer una revisión completa de los medicamentos que está tomando el paciente antes de prescribir un nuevo medicamento. Por ejemplo, el análisis de subgrupos de los datos de los ensayos controlados sugiere que el control intensivo de la presión arterial en las personas mayores frágiles puede reducir el riesgo de eventos cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares y la mortalidad [25]. Sin embargo, para algunos pacientes ancianos frágiles estos resultados pueden no ser tan prioritarios como la reducción del riesgo de caída, que puede aumentar con los antihipertensivos.

Paso 4: comience el tratamiento. Discuta la decisión terapéutica con el paciente y sus cuidadores. Ajuste la dosis para tener en cuenta los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos que se asocían con la fragilidad (consulte el Cuadro 1). Use formulaciones que simplifiquen la administración. Por ejemplo, use formulaciones de liberación lenta, una vez al día, si el paciente puede tragarlas.

Paso 5: Proporcione información, instrucciones y advertencias. Es importante proporcionar información verbal clara y por escrito al paciente, a sus cuidadores y a otros proveedores de atención médica, incluyendo los especialistas. Tener una lista actualizada de los medicamentos también es importante. El seguimiento es importante para garantizar que el plan para el paciente se ha comunicado y se está implementando. Las advertencias deben incluir los eventos adversos que se observan comúnmente en personas mayores frágiles, que pueden no ser prominentes en la información estándar sobre el consumo de medicamentos, como los riesgos de caídas, confusión, incontinencia y polifarmacia.

Paso 6: monitorear (interrumpir) el tratamiento. El tratamiento puede interrumpirse cuando se soluciona el problema. En personas mayores frágiles, “resolver” problemas agudos con medicamentos puede implicar completar un ciclo de antimicrobianos para una infección o de analgésicos para el dolor agudo. Si el tratamiento para un problema agudo o crónico no es efectivo, seguro o conveniente, debe revisarse de nuevo, utilizando estos seis pasos.

Si se toma la decisión de suspender un medicamento, es importante verificar si puede suspenderse repentinamente o si hay que hacerlo gradualmente [34]. Cuando se interrumpe el tratamiento es importante monitorear los resultados. Estos pueden incluir eventos adversos por abstinencia de medicamentos, pero la mayoría de las veces no hay cambios o los efectos adversos se resuelven rápidamente.

Conclusión
Las personas mayores frágiles son los principales usuarios de medicamentos, a pesar de la escasez de evidencia sobre su farmacocinética y farmacodinamia, y la disminución de la resistencia a los eventos adversos farmacológicos en esa población. Al prescribir, es esencial tener en cuenta los objetivos del tratamiento, la función, las comorbilidades y la carga general de medicación del paciente. Revise con frecuencia todos los medicamentos que consumen los pacientes ancianos frágiles para asegurarse de que reciben un beneficio neto. Los ensayos clínicos (incluyendo los ensayos de depresión) y los estudios observacionales están comenzando a incluir medidas objetivas sobre la fragilidad de los participantes. Esto ayudará a los prescriptores a evaluar cómo, en la práctica clínica, los hallazgos se aplican a los pacientes mayores frágiles y robustos.