Piense en esto: un nuevo artículo informa que un importante ensayo financiado por los NIH tiene problemas. El artículo plantea todo tipo de preguntas fundamentales sobre nuestra capacidad para realizar investigaciones clínicas significativas. Pero en lugar de expresar preocupación por estos problemas legítimos, los líderes médicos ignoran estas preguntas y en su lugar centran su ira y crítica en los autores del artículo, diciendo que es inapropiado atacar el ensayo sin antes consultar con sus líderes.

El ensayo ISCHEMIA fue diseñado para responder preguntas fundamentales sobre un tema importante: el diagnóstico y el tratamiento de la angina estable. Cuando el año pasado el ensayo estaba a punto de finalizarse, los investigadores cambiaron el principal criterio de valoración, que había sido la combinación relativamente “dura” de muerte cardiovascular e infarto de miocardio. Este extremo duro había sido un argumento poderoso para generar interés en el ensayo. Pero debido a que ISCHEMIA tuvo problemas para reclutar pacientes, más sobre eso más adelante, solo pudieron inscribir a 5.179 pacientes en lugar de los 8.000 planeados. Debido a este cambio, los investigadores creyeron que no podían acumular suficientes criterios primarios de valoración para lograr un resultado útil. Para salvar el ensayo, agregaron medidas de impacto “suaves” como hospitalización por angina inestable o insuficiencia cardíaca, a las medidas de impacto más duras de muerte CV e infarto de miocardio.

Como informé anteriormente, el cambio se hizo público, y surgió una controversia, con la publicación de un artículo de Christopher A. Rajkumar y sus colegas dirigido por Darrel Francis del Imperial College, London, en Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. Acusaron a los investigadores de ISCHEMIA de “cambiar los criterios de valoración”. Señalaron que debido a que los pacientes y médicos de ISCHEMIA sabían a que grupo de tratamiento habían sido asignados, sus tratamientos subsecuentes -incluyendo cosas como una nueva hospitalización por angina inestable- podrían haber sido influenciados por ese conocimiento. Esto, argumentaron, significaba que es mucho menos probable que el ensayo proporcionara una respuesta definitiva a un problema clínico extremadamente relevante.

El artículo de Francis fue atacado instantáneamente por los investigadores de ISCHEMIA y otros expertos en cardiología. Yves Rosenberg, del NIH, expresó “absoluta estupefacción y profunda decepción” por las “graves inexactitudes y malas declaraciones” expresadas en el artículo. Un investigador de ISCHEMIA, Sripal Bangalore (NYU), inmediatamente descartó el artículo por contener “errores de hechos”, pero no ofreció ningún detalle.

Los ataques no se centraron en los puntos principales del documento de Francis. Más bien se centraron exclusivamente en cómo se caracterizó el cambio del principal criterio de valoración en el artículo de Francis. “El 17 de enero de 2018, cuando ya había transcurrido más del 99% del período de reclutamiento, se realizó una modificación en el sitio web clinicaltrials.gov”, escribieron los autores del Reino Unido.

“Debemos reflexionar sobre si el término criterio de valoración principal tiene algún significado especial o si estos objetivos se pueden cambiar a voluntad después de que un ensayo haya comenzado a reclutar, y especialmente si un ensayo muy destacado lo hace poco antes de informar el resultado”, escribieron los autores británicos. Fue esta afirmación, de que el cambio al criterio final de valoración se había hecho de manera caprichosa o irresponsable, lo que los investigadores y partidarios de ISCHEMIA resintieron más.

En poco tiempo surgieron varios detalles importantes sobre el cambio a ISCHEMIA. Por primera vez, los líderes del ensayo revelaron públicamente que el cambio del criterio de valoración se había basado en un plan delineado en el protocolo original del ensayo. Un Panel Asesor Independiente con acceso a datos agregados de resultado, pero no a datos de resultado por grupo de tratamiento, recomendó el cambio, que fue aprobado por el NHLBI en junio de 2017. En enero de 2018 se actualizó el sitio web ClinicalTrials.Gov para reflejar el cambio. Sin embargo, no hubo registro público ni explicación del cambio.

Los partidarios de ISCHEMIA culpan a Francis et al por no haber compartido el artículo con ellos. “Si se nos hubiera dado la oportunidad de examinar la información sobre el ensayo incluido en el manuscrito antes de la publicación del artículo, podríamos haber evitado la diseminación de información errónea”, escribieron los líderes del ensayo ISCHEMIA Judith Hochman (NYU) y David Maron (Stanford) en un comentario publicado en respuesta al artículo.

Esto, por supuesto, es cierto, pero también representa un intento de desviar la responsabilidad y añade una carga imposible a los críticos del ensayo. En aras a la total transparencia, los investigadores -de un ensayo financiado con fondos públicos, hay que subrayar- pudieron y debieron haber aprovechado la oportunidad de anunciar proactivamente y explicar este importante cambio en su ensayo. Una explicación del cambio en ClinicalTrials.Gov o una declaración publicada o un comunicado de prensa podría haber evitado por completo esta confusión.

Una respuesta típica al artículo de Francis provino de Ajay Kirtane (Universidad de Columbia). Expresó su profunda preocupación por la publicación de la carta de Francis, diciendo “el daño ya se ha hecho” y comparó su publicación, asombrosamente, con los “asuntos políticos de hoy en día”. “Como profesión, en el futuro, tenemos que demostrar que somos mejores que esto”, tuiteó.

Haciéndose eco de su colega de Columbia, Gregg Stone (Universidad de Columbia), uno de los líderes del ensayo, que tuiteó que los editores de la revista no deberían haber publicado el artículo “incendiario / controvertido” sin una carta de respuesta “a menos que el objetivo sea emular a las revistas amarillistas”.

Kirtane y Stone se sintieron muy afectados por la aparente falta de respeto por los líderes de ISCHEMIA, pero no expresaron preocupación alguna por las cuestiones más importantes planteadas por el hecho de que un importante ensayo patrocinado por el NIH de US$84 millones había sido debilitado o comprometido.

El episodio completo se puede ver como un ejemplo perfecto de cómo se posicionan los interesados en un intento desesperado de defenderse de la amenaza de un ataque de aquellos que son percibidos como que quieren desafiar el status quo.

Francis respondió en Twitter con una respuesta devastadora, primero señalando que a pesar de la insistencia de Kirtane y Stone en respetar debidamente el ensayo, su institución de origen, la Universidad de Columbia, solo había inscrito a tres pacientes en el ensayo. Kirtane y Stone, en otras palabras, mostraron tener mucho más respeto por ISCHEMIA a través de sus palabras que a través de sus hechos.

Luego, Francis pasó a enumerar casos en los que los investigadores del ensayo citaron públicamente los criterios de valoración originales como una de las principales fortalezas del ensayo. Incluso publicó un video tomado del sitio web del ensayo de ISCHEMIA en el que Stone citó repetidamente los criterios de valoración duros como un indicador clave de la fortaleza e integridad del ensayo. (El video ha sido eliminado sin comentarios ni explicaciones del sitio web de ISCHEMIA.) Aquí están las propias palabras de Stone en el video:

… siempre que no haya diferencias en los resultados duros, la muerte o el infarto de miocardio, creo que la revascularización para la cardiopatía isquémica estable va a ser relegada principalmente a pacientes que no hayan respondido al tratamiento médico inicial.

Francis criticó también a los críticos exigiendo una corrección inmediata al señalar la ausencia de una exigencia similar a las numerosas publicaciones de los líderes de ISCHEMIA que destacaron el criterio de valoración principal original como una característica clave del ensayo, sin mencionar el plan alternativo de ampliar los criterios finales.

Una cosa debe ser clara: los ataques al artículo de Francis desvían la atención de la importancia y significancia del cambio en el criterio de valoración primario de ISCHEMIA, un cambio que afectará significativamente nuestra percepción del ensayo y su capacidad para proporcionar información significativa. No quiero sugerir que el ensayo ahora carecerá de sentido, pero este cambio disminuye significativamente la importancia del ensayo. Y, sin embargo, los investigadores y defensores del ensayo han optado por no abordar o explicar este punto clave, aunque el cambio se realizó en junio de 2017.

Los investigadores de ISCHEMIA también han decidido no abordar una serie de otras preguntas importantes planteadas por este episodio, incluyendo preguntas sobre la transparencia, el pre-registro y la especificación previa, y el papel de ClinicalTrials.Gov.

La controversia también debería llamar la atención sobre otro problema poco discutido pero flagrante, que es el compromiso de la comunidad de cardiología en apoyar la investigación que genera preguntas legítimas sobre prácticas clínicas comunes. Esto es, en la jerga actual, un problema existencial para toda la cardiología, no solo la cardiología intervencionista y, sin embargo, hay muy poca discusión pública al respecto. Como demuestra este episodio, los líderes en cardiología están mucho más inclinados a cuestionar la conveniencia de que los autores subalternos critiquen a los investigadores establecidos que las preguntas fundamentales sobre su profesión.

En este sentido, se debe reconocer que durante mucho tiempo ha sido evidente para casi todos los expertos en esta área, que ISCHEMIA tendría problemas para inscribir pacientes. Escribí sobre este problema en 2009, incluso antes de que comenzara el ensayo, y luego nuevamente en 2015. Estos artículos exponen solo la punta de un iceberg mucho más grande.

Con respecto a esta parte de la historia, los investigadores de ISCHEMIA pueden ser vistos de ambas formas, como víctimas y como agresores culpables. Hochman y otros trabajaron mucho, utilizando videos y redes sociales y conferencias, para persuadir a la comunidad de cardiología a inscribir pacientes en el ensayo. Por otro lado, obviamente no pudieron responder de manera efectiva a la resistencia que encontraron.

En ninguna parte es esta tensión en la comunidad de cardiología más evidente que en el hecho, mencionado anteriormente, de que la Universidad de Columbia, la institución donde trabaja el investigador principal Gregg Stone, solo inscribió a tres pacientes en el ensayo. En sus respuestas al documento de Francis, los investigadores de ISCHEMIA se retratan a sí mismos como víctimas. Me recuerda la vieja historia sobre el acusado condenado por el asesinato de sus padres que luego se arroja a merced de la corte con el argumento de que es huérfano.