Con su insuficiencia renal y hepática, y varios días con una temperatura de 106 grados, un ventilador ayudaba a mantener viva a Helen Tschannen.

Los médicos no estaban seguros de lo que estaba sucediendo, pero la familia lo sabía: Tschannen, de 77 años, no quería que las máquinas la mantuvieran viva. Tras 21 días en el hospital de Illinois, se reunieron junto a su cama para debatir si estaban haciendo lo correcto.

Una enfermera desconectó el equipo. Tschannen tomó una respiración expontánea y murió.

Fue el 19 de octubre de 2004.

En las semanas posteriores a la muerte de Tschannen, su familia supo que había padecido una infección micótica frecuente conocida como histoplasmosis. En la mayoría de personas no produce síntomas o son síntomas leves.

Pero resulta que Tschannen estaba en riesgo de sufrir una infección grave, no por su edad ni porque viviera en una región donde se encuentra el hongo, sino por el medicamento para su artritis reumatoide que había comenzado a tomar unos meses antes.

El medicamento, Remicade, había recibido el permiso de comercialización para ese problema en 1999. Estaba a la vanguardia de una clase de medicamentos conocidos como medicamentos biológicos, que tratan enfermedades autoinmunes de la piel, las articulaciones y el sistema gastrointestinal. A diferencia de los medicamentos químicos, los biológicos se cultivan en el laboratorio a partir de células animales y se administran como inyectables o por vía intravenosa.

En los últimos 20 años, estos medicamentos, que pueden costar alrededor de US$40.000 al año, han inundado el mercado. Los anuncios por televisión de varios, incluyendo Humira y Cosentyx, son constantes y prometen mejorar los síntomas gastrointestinales y la calidad de la piel. Los pacientes que los tomen tendrán “codos atractivos”.

Según datos de IQVIA, una firma que investiga el mercado farmacéutico, cifras preliminares para 2018 muestran que el año pasado se emitieron casi seis millones de recetas de biológicos, un aumento de casi el 50% con respecto a 2013.

Los medicamentos son efectivos para tratar la artritis reumatoide, la psoriasis y otros trastornos autoinmunes. A menudo provocan una mejora significativa de los síntomas, incluso su remisión.

Pero hay un aspecto más oscuro de los medicamentos que es menos conocido por el público: los pacientes son más susceptibles a un número creciente de infecciones y otros efectos secundarios graves.

El caso de Tschannen es uno de al menos 34.000 informes de pacientes que desde 2004 han muerto mientras usaban biológicos y que se han informado a la FDA, según un extenso análisis realizado por el Milwaukee Journal Sentinel de los datos de la agencia.

Según la investigación, durante ese tiempo, se reportaron más de un millón de “eventos adversos” en personas que utilizaron estos medicamentos, incluyendo casi 500.000 que se consideraron graves.

La FDA define un evento adverso como cualquier experiencia indeseable asociada a un producto médico. Para que se les considere graves, la situación debe implicar muerte, discapacidad, hospitalización, daños permanentes o problemas que pongan en peligro la vida. Sin embargo, la base de datos de la FDA no verifica ninguna relación causa – efecto entre el medicamento y lo sucedido.

Si bien los biológicos solo representan una pequeña parte de una industria de medicamentos de venta con receta de más de US$450.000 millones (el año pasado los biológicos alcanzaron unos $45.000 millones), tienen un efecto desproporcionado.

Entre todos los medicamentos recetados en los últimos 15 años, los productos biológicos Humira y Enbrel son los más citados en la base de datos de la FDA, según la revisión del Journal Sentinel.

Humira se relacionó con 169.000 eventos adversos graves y 13.000 muertes, seguido por Enbrel con 135.000 eventos graves y 8.000 muertes. Sin embargo, ninguno de ellos figura entre los 20 medicamentos más recetados en EE UU, según datos de IQVIA.

“Esos números son importantes”, dijo Steven Woloshin, profesor de medicina en la Escuela de Medicina Dartmouth Geisel. “Ciertamente es una señal que no puede ser ignorada”.

Según el análisis, Remicade, el medicamento que Tschannen estaba tomando, ha estado involucrado en 98.000 informes de eventos adversos graves, incluyendo 6.000 muertes.

La hija de Tschannen, Bev Webber, de Mukwonago, Wisconsin, dijo que sigue preocupada porque un medicamento que la gente toma para vivir mejor también los puede hacer susceptibles a sufrir una infección mortal.

“Todavía no tengo respuesta a la pregunta de cuántas muertes relacionadas con un medicamento se necesitan antes de que lo saquen del mercado”, dijo Webber, una enfermera jubilada. “Me doy cuenta de que no hay una respuesta clara”.

Las personas que usan productos biológicos corren el riesgo de tener una infección más grave porque sus sistemas inmunológicos son más débiles, dijo Chadi Hage, profesor asociado de medicina clínica en la Universidad de Indiana que ha investigado la histoplasmosis en personas que usan productos biológicos.

Los pacientes deben estar completamente informados sobre los riesgos, dijo.

“Ellos toman estos medicamentos para vivir mejor, pero al mismo tiempo, las cosas funcionaran mejor cuanto más educados estén acerca de lo que es riesgoso y lo que no lo es”.

Un mercado concurrido
Hay 21 medicamentos biológicos en el mercado, en comparación con siete en 2004; otros dos se comercializaron pero fueron retirados del mercado. Muchos de los medicamentos están aprobados para tratar múltiples afecciones.

Antes de tomar los medicamentos, se supone que hay que descartar que el paciente tenga alguna infección como tuberculosis, hepatitis B y hepatitis C, porque si se reactivaran, el impacto podría ser devastador.

Pero un estudio publicado en enero encontró que los prescriptores solo examinaron al 26% de los pacientes para detectar esas infecciones.

El estudio, publicado en el Joint Commission Journal on Quality and Patient Safety concluyó diciendo “Es urgente desarrollar protocolos de seguridad más sólidos para prevenir eventos graves en esta población de alto riesgo”,

Las pruebas de despistaje incluyen exámenes de sangre y de piel relativamente baratos y sus resultados pueden están disponibles en cuestión de días, dijo el coautor del estudio Jinoos Yazdany, profesor asociado de medicina en la Universidad de California en San Francisco.

Se podría mejorar la seguridad si la industria o las asociaciones médicas financiaran registros de los pacientes que usan productos biológicos para controlar sus efectos secundarios, dijo. Otras medidas podrían incluir un mejor seguimiento de los procedimientos de seguridad que utilizan los médicos y una mejor educación de seguridad para pacientes y proveedores de atención médica.

“Se ha invertido muy poco en la seguridad del paciente”, dijo Yazdany.

De hecho, parte del problema puede ser el propio sistema de aprobación de medicamentos de la FDA.

Ese sistema permite ensayos con medicamentos de un año de duración o incluso menos, cuando en el mundo real los pacientes toman estos medicamentos durante períodos mucho más largos. Además, los fabricantes de medicamentos que diseñan los ensayos pueden excluir a las personas menos sanas.

En resumen, eso significa que las personas pueden sufrir efectos secundarios graves o incluso mortales que podrían no haberse previsto en el momento en que se aprueba la venta de un medicamento.

Aunque las condiciones que se tratan con estos medicamentos podrían no poner en riesgo la vida, muchos pacientes están dispuestos a aceptar los graves riesgos de estos medicamentos porque su enfermedad puede ser debilitante, dijo Alison Huffstetler, profesora asistente de medicina familiar en la Escuela de Medicina de la Universidad de Georgetown.

“La mayoría de mis pacientes están dispuestos a asumir un riesgo que mejorará su calidad de vida”, dijo. “Ciertamente hay que encontrar el equilibrio adecuado”.

Un artículo de 2018 en la revista JAMA Dermatology [1] encontró que en el mundo real los pacientes con psoriasis tenían dos o tres veces más probabilidades de sufrir un evento adverso grave que los pacientes que participaron en los ensayos. En el mundo real, los medicamentos tampoco resultaron ser tan efectivos.

Considere el Cosentyx, que la FDA aprobó en 2015 para tratar la psoriasis, una afección que causa manchas rojas y escamosas en la piel. En la gran mayoría de los casos no pone en peligro la vida.

El ensayo clínico excluyó a posibles participantes por presentar 12 condiciones relacionadas con la salud, incluyendo: mujeres embarazadas o en período de lactancia; personas con hipertensión no controlada; insuficiencia cardíaca congestiva; historia de cáncer; o con cualquier problema subyacente de hígado, riñón, sangre, corazón, cerebro o gastrointestinal que pudiera comprometer significativamente el sistema inmunológico.

Desde 2015, ha habido casi 13.000 informes de eventos adversos graves con Cosentyx, incluyendo 581 muertes.

Un portavoz de Novartis, fabricante del medicamento, señaló que se han realizado más de 200 estudios con este medicamento, uno de los programas de investigación más grandes de este tipo.

Cosentyx ha recetado a más de 200.000 pacientes de alrededor del mundo y su seguridad está respaldada por cinco años de datos, incluyendo de pacientes reales, dijo el portavoz de Novartis, Eric Althoff.

Advertencia tras advertencia
Desde el año 2000, la FDA ha emitido más de 25 avisos y comunicaciones de seguridad que han involucrado a los biológicos o ha solicitado que las etiquetas de los medicamentos se actualicen para incluir información sobre nuevos riesgos graves, todo después de autorizar su comercialización para el uso de los pacientes.

La revisión de Journal Sentinel identificó advertencias sobre la posibilidad de sufrir varias infecciones fúngicas y bacterianas, así como una rara infección cerebral de tipo viral. Otras advertencias incluyeron tuberculosis, una bacteria carnívora, varias afecciones neurológicas, insuficiencia hepática e insuficiencia cardíaca, así como linfoma y otros tipos de cáncer.

En 2001, la FDA emitió una advertencia de “caja negra”, que es la más estricta y que alerta a los médicos sobre la posibilidad de histoplasmosis en pacientes tratados con biológicos.

Pero no fue hasta 2008, cuatro años después de la muerte de Tschannen, que la FDA emitió una nueva advertencia de este tipo para Remicade y tres medicamentos relacionados, Humira, Enbrel y Cimzia. La advertencia señaló que las infecciones por hongos “no siempre se identifican en los pacientes” que toman estos medicamentos.

Para entonces, había habido 45 muertes entre 240 informes de infecciones graves, y más de 207 involucraban a Remicade.

Según los datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE UU, entre 2001 y 2012, las infecciones por histoplasmosis que requirieron hospitalización se incrementaron anualmente en un 15%, con una tasa de mortalidad reportada del 20%.

Los biológicos “probablemente sean uno de los factores que han contribuido al aumento de las hospitalizaciones”, dijo la portavoz de los CDC Brittany Behm.

El portavoz de la FDA, Nathan Arnold, dijo que la agencia hace un escrutinio intenso de los medicamentos antes de su comercialización, pero reconoció que “hay que hacer mucho más para controlar los medicamentos aprobados a lo largo del tiempo”.

“Ningún medicamento está exento de riesgos, y no es infrecuente descubrir información nueva tras su comercialización y utilización por un gran número de pacientes”, dijo. “En pocas palabras, para que un medicamento esté en el mercado, la FDA debe determinar que el medicamento es efectivo y que los beneficios esperados para los pacientes superan sus posibles riesgos”.

La FDA dice que su sistema de notificación de eventos adversos no se puede usar para determinar la seguridad de un medicamento o la tasa de efectos secundarios, y señala que los pacientes también habrían podido estar utilizando otros medicamentos. Sin embargo, los investigadores y la propia agencia analizan cada vez más esta base de datos para detectar problemas potenciales.

Las compañías farmacéuticas deben informar a la FDA cualquier problema que les llame la atención. En los otros casos, incluyendo los médicos y los pacientes, la notificación es voluntaria. Se considera que ninguno de los informes ha sido verificado. Sin embargo, existe un acuerdo generalizado de que el sistema subestima lo que realmente está sucediendo entre los pacientes.

Las cifras más recientes, basadas en un informe de la Oficina de Responsabilidad del Gobierno de 2005, estiman que el sistema capta el 10% o menos de todos los eventos adversos.

Linda Davis, una portavoz de Johnson & Johnson, fabricante de Remicade, dijo que la base de datos de la FDA no es un indicador confiable de los riesgos de un medicamento, y que el que se emita un informe, no significa necesariamente que el medicamento sea responsable del evento adverso. La seguridad de Remicade se ha establecido en casi tres millones de pacientes de todo el mundo, dijo en un comunicado.

“Estamos orgullosos del impacto que Remicade ha tenido en la vida de los pacientes”.

Mientras tanto, los creadores de Enbrel y Humira emitieron declaraciones similares.

“Si bien la información de seguridad de un producto puede requerir cambios a lo largo del tiempo, para incorporar los resultados del análisis de la información que procede del mundo real o de los ensayos clínicos, los beneficios de Enbrel superan sus riesgos”, dijo Trish Hawkins, portavoz de Amgen, fabricante de Enbrel.

Jillian Griffin, portavoz de Abbvie, dijo que Humira es uno de los biológicos que se han testado más exhaustivamente, “tiene un perfil de seguridad bien establecido y es un tratamiento confiable que cuenta con el respaldo de los más de 16 años de experiencia de médicos y pacientes”.

Un nuevo riesgo: el suicidio.
En al menos un caso, la FDA aprobó un medicamento biológico, Siliq, en contra de la recomendación de un experto de la agencia que planteó una nueva preocupación: el aumento del riesgo de suicidio.

Según un análisis interno de la FDA, se reportaron seis suicidios entre las 6.200 personas que participaron en los estudios, todas dentro de los tres años tras recibir su primera dosis, incluyendo cuatro que no tenían antecedentes de depresión. En total, 34 personas que participaron en los estudios informaron haber experimentado pensamientos o conductas suicidas.

El análisis encontró que la tasa de suicidio era de tres a cuatro veces mayor que con otros productos biológicos utilizados para tratar la psoriasis.

“Este número de suicidios en un programa de desarrollo de un medicamento para la psoriasis no tiene precedentes”, dijo un médico de la FDA durante una revisión interna de 2016 que ha obtenido Journal Sentinel.

Sin embargo, la FDA aprobó el medicamento en 2017. En ese momento, ya había 10 medicamentos aprobados para tratar la psoriasis.

La agencia exigió que el medicamento llevase una advertencia de “caja negra” en la etiqueta por el riesgo de comportamientos suicidas, así como otras advertencias de riesgo de infecciones graves, tuberculosis y de desarrollo de la enfermedad de Crohn.

Bill Humphries, presidente de Ortho Dermatologics, que comercializa Siliq, señaló que, con un precio anual de US$42.000, Siliq es el biológico para la psoriasis más barato que está disponible en el mercado.

Hizo hincapié en que no se ha establecido una “asociación causal” entre el medicamento y el pensamiento suicida, y dijo que desde que se introdujo Siliq en EE UU en julio de 2017, no ha habido informes de suicidios ni intentos de suicidio.

Los datos del sistema de notificación de eventos adversos de la FDA indican que ha habido 108 eventos adversos graves asociados a Siliq, incluyendo dos muertes que se informaron el año pasado.

Un intercambio mortal
Para algunos pacientes, los biológicos pueden reducir la necesidad de esteroides y otros medicamentos que también tienen efectos adversos.

La esperanza de vida, que puede ser varios años más corta entre las personas con enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, ha aumentado en las últimas décadas. Si bien los biológicos podrían haber contribuido, no se ha comprobado y podría deberse a otros factores, como otros avances médicos.

En cualquier caso, la investigación subraya que estos intercambios a veces pueden ser mortales.

En 2013, el Departamento de Asuntos de Veteranos de EE UU hizo una revisión de los artículos publicados en torno a los biológicos utilizados para tratar la psoriasis y una artritis relacionada: medicamentos de la misma clase que Humira, Enbrel y Remicade.

La revisión encontró que, aunque los biológicos no tienen el potencial predecible de producir daño orgánico que tienen algunos medicamentos convencionales más antiguos, “se asocian con daños graves relativamente impredecibles, incluyendo infecciones graves (por ejemplo, sepsis, tuberculosis e infecciones virales), disfunción autoinmune (p. ej., lupus, trastornos desmielinizantes) y neoplasias malignas (p. ej., linfoma)”.

Las infecciones por hongos son especialmente preocupantes.

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE UU (CDC) identificaron entre 2000 y 2013 más de 260.000 hospitalizaciones por cuatro infecciones por hongos: histoplasmosis, aspergilosis, mucormicosis y coccidioidomicosis.

Todas las infecciones aumentaron sustancialmente durante ese período de tiempo; y entre el 5% y el 20% fueron mortales.

“Los proveedores deben estar atentos a las infecciones por hongos en pacientes que consumen biológicos”, advirtieron los investigadores de los CDC en un documento de 2016.

Behm, la portavoz de los CDC señaló que, desde que se publicó el documento, el número de productos biológicos en el mercado ha ido aumentando. De hecho, solo desde 2016 se han aprobado ocho biológicos nuevos.

La afección potencialmente mortal conocida como sepsis ha generado preocupación especial entre las personas que usan productos biológicos, especialmente aquellos con artritis reumatoide.

Según el CDC, la sepsis, una reacción inflamatoria de todo el cuerpo a una infección, afecta a aproximadamente a 1,7 millones de personas al año, y causa unas 270.000 muertes.

A principios de la década de 2000, hubo un aumento de los casos de sepsis entre las personas con artritis reumatoide. Un documento de 2018 realizado por investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Boston encontró que las hospitalizaciones por sepsis se triplicaron con creces entre 1993 y 2013.

El gran aumento parecía haber ocurrido a partir de 2002, cuando se pasó de 4.700 casos a 32.000 en 2013.

Una parte sustancial del aumento puede deberse a una codificación hospitalaria más precisa para la sepsis, dijo el autor principal, Sadao Jinno.

Sin embargo, los aumentos coincidieron con el auge de los biológicos. En el período comprendido entre 1999 y 2002 se aprobaron tres productos biológicos populares para tratar la artritis reumatoide: Remicade (1999), Enbrel (2000) y Humira (2002).

Ali Wilson, que vive en el área de Tampa, Florida, es una de las afectadas por la sepsis.

Después de años de usar un medicamento no biológico para controlar su artritis reumatoidea, Wilson tomó Humira en 2013. Wilson, una enfermera, se autoadministró su primera inyección el 17 de octubre de ese año.

“El 29 de octubre”, dijo, “estaba muriendo en la sala de urgencias”.

Wilson, de 53 años, había desarrollado una sepsis rápidamente. Tenía dolor severo en las articulaciones, fiebre de 101 y estaba vomitando y temblando. Los paramédicos apenas podían sentir su pulso. Pasó nueve días en el hospital, incluyendo cuatro en la unidad de cuidados intensivos.

Wilson dijo que ella y su médico creen que Humira podría haber debilitado su sistema inmunológico y haber facilitado el desarrollo de una infección que podría haber adquirido durante la cirugía de vesícula biliar varios meses antes del brote.

El cambio fue tan dramático, dijo, “fue como si alguien hubiera pulsado un interruptor de luz”.

Se recuperó de la sepsis, pero ha evitado Humira. Ahora está tomando un medicamento genérico y recientemente comenzó con otro producto biológico, Orencia, que cree que puede ser más seguro.

Desde 2004, la FDA ha recibido casi 10.000 por sepsis en personas tratadas con biológicos, según un análisis del Journal Sentinel.

Steven Simpson, que trata pacientes con sepsis y es director médico de Sepsis Alliance, un grupo de defensa de pacientes, dijo que las personas que usan estos medicamentos deben conocer las posibles señales de alarma, como fiebre o confusión.

Si una persona que toma un medicamento biológico tiene fiebre por encima de 101, “yo iría al médico de inmediato”, dijo Simpson, profesor de medicina pulmonar y de cuidados críticos en la Universidad de Kansas.

La autopsia encuentra histoplasmosis
Tschannen, la persona de 77 años que murió de una infección por histoplasmosis, acudió al médico tan pronto como aparecieron los síntomas.

Pero nadie reconoció la causa de lo que estaba sucediendo, o la relación entre la condición y el medicamento que acababa de comenzar a tomar.

El diagnóstico de histoplasmosis no se estableció hasta ver los resultados de la autopsia.

Tschannen había sido diagnosticada con artritis reumatoide muchos años antes. Había estado tomando otros tres medicamentos para la enfermedad y solo había agregado Remicade unos meses antes de enfermarse. El fármaco se administró por infusión cada pocas semanas.

“Ella sólo había recibido dos dosis”, dijo Webber, su hija.

Tschannen había sufrido un aneurisma cerebral varios años antes y tenía la presión arterial alta.

“Agregar Remicade fue mucho”, dijo Webber. “Era demasiado para alguien con todos esos problemas”.

A diferencia de muchas personas que desarrollan una infección por histoplasmosis, un documento de los CDC encontró que quienes usan biológicos a menudo tienen un tipo de infección que es más difícil de diagnosticar.

Según el análisis de los datos de la FDA que ha realizado Journal Sentinel, desde 2004, se han reportado a la FDA cerca de 1.800 casos de histoplasmosis y otras infecciones por hongos en personas que usan biológicos.

Un documento de 2011 sobre el riesgo de infecciones que requieren hospitalización en pacientes con artritis reumatoide mostró que Remicade tenía la tasa más alta entre varios fármacos biológicos. Sin embargo, las ventas del medicamento no disminuyeron, y las recetas aumentaron desde 2013 hasta 2018.

En los meses posteriores a la muerte de su madre, Webber buscó respuestas del médico de su madre y de Johnson & Johnson, el fabricante del medicamento.

El médico, Steven Baak, respondió describiendo las dificultades para encontrar el equilibrio en el tratamiento de la artritis reumatoide: que, si no se controla, puede provocar daños en las articulaciones o incluso el riesgo de enfermedad cardíaca.

“Es estresante”, escribió, “tratar de controlar los síntomas graves sabiendo todas las cosas indeseables que pueden suceder”.

Ella envió varios correos electrónicos y cartas al fabricante de medicamentos, con la esperanza de asegurar que la compañía estuviera al tanto del caso.

“Me doy cuenta de que este medicamento ha ayudado a muchos pacientes”, escribió Webber en una carta. “También sé que mi madre tuvo una muerte horrible.

“Ojalá nunca hubiéramos oído hablar de esta medicación”.