El 90% de los medicamentos que se consumen en EE UU son genéricos, y una de las políticas prioritarias de la FDA y del gobierno es promover la competencia entre los genéricos, para que bajen sus precios, y seguir estimulando su consumo. En el año fiscal que concluyó el 30 de septiembre de 2018, la FDA aprobó 971 productos genéricos, el 94% más que en 2014, cuando se aprobaron 500. La pregunta que se hacen los demócratas es si este aumento en las aprobaciones se ha hecho a expensas de disminuir la supervisión o los estándares de calidad. Y es que durante este último año también hemos sido testigos de la contaminación del antihipertensivo valsartán, que ocasionó la retirada de múltiples lotes; la paralización de la compra de Akorn por problemas de calidad en los procesos de manufactura, y algunos prescriptores han empezado a expresar dudas sobre la calidad de estos productos, sobre todo los procedentes de India y China.

Cuando se empezaron a detectar problemas de calidad se atribuían a plantas de China e India, pero también se han detectado problemas preocupantes en las plantas de EE UU. La FDA dice que tiene que confiar en el autocontrol de la industria porque no tiene capacidad suficiente para inspeccionar todas las plantas. De hecho, desde que Gottlieb tomó las riendas de la FDA (2017) el número de inspecciones en el extranjero ha ido disminuyendo, excepto en India. A nivel doméstico han estado disminuyendo desde el 2011, cuando la agencia decidió concentrarse en plantas de manufactura en el extranjero, y en el año fiscal 2018 es cuando menos se hicieron.

A continuación, resumimos algunos aspectos del problema que Bloomberg dio a conocer a principios de 2019, como resultado de una investigación de un año. A pesar de que coincidimos con la conclusión de los investigadores “[los problemas detectados] no son específicos de una compañía. Es algo que está enfrentando toda la industria”, pensamos que las dimensiones del problema son muy difíciles de establecer; y que probablemente el número de personas que se han beneficiado del acceso a los genéricos supera con creces a los que se han visto perjudicados. De hecho, a pesar de los problemas que describimos a continuación, no hay evidencia de que se ha perjudicado a los consumidores.

Con la información disponible, seguimos apostando por los genéricos, pero sí vemos la necesidad de que los gobiernos pongan más énfasis al control de calidad de los medicamentos, tanto los producidos localmente, incluyendo en los laboratorios públicos, como los importados. Estos controles de calidad deben ir acompañados de las sanciones correspondientes para que sean disuasorias, pero también para validar el programa de control de la calidad y el trabajo de los inspectores. Nos parece que los líderes de la FDA se equivocan al ignorar las recomendaciones de los inspectores, y al por lo menos aparentar que ponen los intereses políticos [promover el acceso a medicamentos más baratos; y quizás la relación con algunos países y grupos de poder] por encima de la calidad de los productos y de exigir el cumplimiento de la normativa.

Las inspecciones de la FDA
El número de inspecciones de plantas de manufactura que realiza la FDA ha disminuido, pero también los castigos que se imponen cuando se detectan violaciones. En el año fiscal que termina el 30 de septiembre de 2018 la FDA hizo 1.471 inspecciones alrededor del mundo, el 11% menos que en el año fiscal 2017, cuando se habían hecho 13% menos que en el 2016.

El número de inspecciones en plantas domesticas de manufactura se ha ido reduciendo desde 2011, y en año fiscal 2018 solo se hicieron 693, el número más bajo en toda una década. En cambio, las inspecciones en las plantas extranjeras fueron en aumento hasta el año fiscal 2016 y desde entonces se han ido reduciendo en todos los países menos en India, donde aumentaron un 11% en el año fiscal 2018.

¿Cuáles son las implicaciones prácticas de esta disminución en el número de inspecciones? No todos están de acuerdo. Gottlieb, ex comisionado de la FDA (mayo 2017 -abril 2019), asevera que lo importante no es el número de inspecciones, sino como se escogen las plantas que hay que inspeccionar. Pero Margaret Hamburg, quien estuvo al frente de la FDA entre 2009 y 2015 dice que, dado que los estadounidenses cada vez consumen más productos fabricados en el extranjero, el número de inspecciones debería haber aumentado o al menos debería haberse mantenido. Los legisladores están de acuerdo con ella, y les preocupa especialmente que las inspecciones en China hayan disminuido un 11%, tras haberse descubierto que el valsartán contaminado con una sustancia probablemente cancerígena provenía de China. Algunos van más allá y cuestionan si la agencia está dando prioridad a la aprobación de genéricos por encima de asegurar la calidad de la manufactura, lo que podría poner en riesgo a los consumidores.

Por otra parte, muchos de los problemas de manufactura son difíciles de detectar (por ejemplo, los problemas de absorción o sobre cantidad de producto activo), y generalmente la FDA no analiza los productos finales; confía en que las plantas de manufactura hagan las pruebas de calidad correspondientes e informen cuando surgen problemas. Sin embargo, si las compañías falsifican los resultados, la FDA no llega a enterarse, muchas veces ni siquiera cuando inspeccionan esas plantas. De hecho, una farmacia en línea de New Haven decidió inspeccionar 100 productos y encontró que el 10% tenían problemas de disolución o no contenían la cantidad adecuada de ingrediente activo.

Durante la administración Obama, como estrategia para intensificar su plan de inspecciones, la FDA había planeado establecer oficinas en India y en China. Sin embargo, les fue difícil encontrar inspectores que quieran vivir en esos países, por lo que seguirá enviando a un equipo de los 225 inspectores que tiene en EE UU.

El valsartán
Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd, ubicada en China, abastecía el ingrediente activo del valsartán a grandes compañías farmacéuticas, incluyendo a la productora más grande de genéricos: Teva Pharmaceutical industries Ltd. Una inspección realizada en mayo 2017 encontró que el productor del ingrediente activo había ignorado pruebas de calidad que mostraban que un determinado producto [no se sabe cuál porque esa información se considera confidencial] no cumplía con los estándares de EE UU.

Cuatro meses más tarde, las autoridades de la FDA decidieron que no había que aplicar los castigos recomendados por los inspectores (una carta de advertencia que probablemente hubiera significado que no podían comercializar ningún otro genérico en EE UU hasta que solucionaran todos los problemas identificados) y dieron la oportunidad a la compañía de que solucionara sus problemas sin aplicarle ninguna sanción. Los altos cargos de la FDA justificaron su decisión diciendo que no las inspecciones no habían detectado problemas en 2010 y 2014.

Más de un año después de la inspección, múltiples compañías tuvieron que retirar del mercado el valsartán por estar contaminado con un probable cancerígeno, incluyendo Teva, que ya no lo produce, y Prinston Pharmaceutical Inc, un subsidiario de Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.

Mylan, West Virginia (EE UU)
Mylan, es el segundo productor de medicamentos genéricos, vende más de 7.500 productos de marca y genéricos de venta con receta, cuenta con 50 plantas ubicadas alrededor del mundo, y la mitad de su fuerza laboral está en India. Sus ingresos en 2017 fueron de US$12.000 millones.

En noviembre 2016, la FDA inspeccionó una planta de manufactura de Mylan que está en Morganstown, West Virginia, donde produce los genéricos de mayores ventas. Fue una visita sorpresa en respuesta a las acusaciones de un delator.

Los inspectores revisaron miles de archivos que incluían resultados de pruebas prohibidas, que se hacen para impedir que se descubran los problemas de calidad. Consecuentemente, los inspectores sospecharon que el personal de laboratorio había permitido la comercialización de productos que no cumplían los estándares de calidad de EE UU. También había destruido muchos archivos que deben guardarse, como los relacionados con el control de calidad. Había tantos problemas que tuvieron que pedir la ayuda de un cuarto inspector.

Como en el caso de Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd, la carta de advertencia a Mylan iba a ser de las más fuertes que escribe la FDA, lo que significa que la FDA no aprobaría ningún otro producto fabricado en esa planta hasta que no solucionaran los problemas detectados. Sin embargo, ocho meses después de que se escribiera el borrador, las autoridades de la FDA decidieron no enviar la carta, y confiaron en que Mylan corrigiera los problemas relacionados con la integridad de los datos por motu propio. La FDA no explicó su decisión y Mylan dijo que los problemas que se habían detectado estaban relacionados con las fases de desarrollo de sus productos, y no con los productos que comercializa.

Esta planta fue inspeccionada de nuevo en 2018, y esta vez encontraron 13 violaciones, algunas por riesgo de contaminación, y documentaron que algunos de los problemas detectados en la inspección previa no habían sido resueltos de forma adecuada. Esta vez la FDA sí envió una carta de advertencia y recomendó que contrataran a un experto en manufactura. Mylan dijo que cumplirá con todos los requisitos de la FDA y que su planta de West Virginia seguirá produciendo todos los medicamentos que le han sido aprobados. Mylan también comentó que en el 2018 la FDA había inspeccionado 28 de sus 50 plantas.

La industria de la India y China
En 2015, el 35% de los genéricos que aprobó la FDA provenían de India, en 2018 (hasta el 30 de octubre) este porcentaje alcanzaba el 38%. La presencia de productos chinos también ha aumentado mucho, pero constituyen una proporción mucho más baja; durante el mismo periodo han pasado de ser el 1% al 8% de las aprobaciones de genéricos que emite la FDA. Estas cifras no incluyen las compañías chinas o indias que hacen los productos activos, esa información es desconocida porque las compañías farmacéuticas consideran que el origen de sus productos activos es información confidencial, y solo se revela en casos extraordinarios, como a consecuencia de una contaminación. Lo único que se sabe es que, según la FDA, el 80% de los productos activos de los medicamentos que se consumen en EE UU, incluyendo los productos de marca y protegidos por patente, se producen fuera del país.

En el año fiscal 2018, a pesar del problema con la contaminación del valsartán, la FDA solo hizo 125 inspecciones en China, 11% menos que el año anterior. En realidad, entre el año fiscal 2016 y 2018, el número de inspecciones en China se redujo en un 23%.

China, o mejor dicho Zhejiang Huahai, ya había tenido problemas de calidad en 2016, cuando los reguladores chinos pidieron que se retiraran todas las solicitudes de comercialización que podían incluir datos incompletos o falsos. Zhejiang Huahai retiró las solicitudes de genéricos para tratar la epilepsia, la hipertensión y la depresión, y dijo que había tenido problemas con la CRO que había hecho las pruebas de calidad.

En 2017, el informe de inspección de la FDA a la planta de Zhejiang Huahai en Linhai dijo que la compañía rutinariamente cambia ba los resultados de las pruebas de rutina que no cumplían con los estándares de EE UU, pero la FDA no actuó, dejo que la compañía se autocorrigiera. Tras revelarse la contaminación del valsartán, en julio y agosto 2018, los inspectores volvieron a la planta y encontraron que no se habían hecho las pruebas necesarias para detectar impurezas. Esta vez, la FDA si escribió una carta de advertencia en noviembre de 2018 diciendo que estaba preocupada por la probable presencia de contaminantes carcinogénicos no solo en el valsartán sino en todos los ingredientes que salen de las plantas de Zhejiang Huahai.

India, por su parte, produce el 20% de los genéricos que se consumen en el mundo, es por tanto una fuente muy importante de medicamentos baratos para todos, incluyendo EE UU. India empezó a desarrollar su industria de genéricos en la década de 1970s como estrategia para poder tratar a su población, ya que los precios de los medicamentos fabricados en el extranjero eran inasequibles. Para cuando surgió la epidemia del Sida, tanto su industria de genéricos como sus leyes de patentes, permitieron que India estuviera en posición de proveer tratamiento a la población global.

Este éxito se ha acompañado de un mayor escrutinio por parte de las agencias reguladoras. La FDA lleva años identificando problemas de higiene y manufactura en diversas plantas de la India, y según Janet Woodcock, responsable de la evaluación de medicamentos nuevos en la FDA, también hay fraude deliberado. Tanto es así, que en el año fiscal 2018, la FDA aumentó sus inspecciones en un 18%, tras dos años consecutivos de haber inspeccionado menos plantas que en 2015.

Los expertos atribuyen los problemas en India a la cultura de “improvisación creativa” por la que justifica todo tipo de acciones, incluyendo la violación de las normas y esquivar algunos procedimientos relacionados con la seguridad y la calidad de los productos, para alcanzar el objetivo final. En 2013, Ranbaxy tuvo que pagar al departamento de justicia de EE UU una multa de US$500 millones por manipulación generalizada de datos en dos plantas de manufactura. Pero otras plantas tenían problemas similares, en 2015, el 60% de las 20 cartas de advertencia por problemas de manufactura que escribió la FDA fueron dirigidas a plantas en India. Esto tuvo consecuencias económicas, en el valor en bolsa de las biofarmacéuticas indias bajo en un 25%, obligando a los dueños de estas industrias a reaccionar. Ahora, estos ejecutivos se han comprometido en promover una “cultura de calidad”.

Sin embargo, en 2016 se siguieron documentando problemas. Por ejemplo, el inspector de una planta de Mylan en Nashik dijo que, durante seis meses, los empleados habían ignorado el 72% de las pruebas de calidad con resultados negativos, sin tener ninguna justificación científica. No pudo eliminar la posibilidad de que se estuvieran repitiendo continuamente las pruebas de calidad hasta que dieran resultados positivos. Los administradores de la planta se defendieron diciendo que estaban invirtiendo mucho en la formación del personal. Sin embargo, los empleados se quejaron de tener mucha presión para sacar el producto al mercado lo más rápidamente posible, por lo que no siempre invertían el tiempo necesario para descubrir cuál era la causa de que los resultados de las pruebas de calidad fueran deficientes.

A pesar de todo, parecería que las cosas en India han ido mejorando. Una inspección realizada el año pasado todavía detectó cuatro problemas de manufactura, pero ya no halló evidencia de que se manipularan los resultados de las pruebas de calidad; y durante una inspección en enero se pudo comprobar que habían solventado todos los problemas previamente identificados. La proporción de cartas de advertencia que la FDA ha enviado a la India también ha disminuido. De un total de 53 cartas enviadas, 10 fueron para plantas de manufactura en India y 16 en China.

Caso Fresnius-Akorn
En diciembre 2018, la Corte Suprema de Delaware permitió que la compañía alemana Fresnius se volviera atrás en su compra de Akorn, una productora de genéricos con sede en Lake Forest, Illinois. Este caso, junto con las inspecciones a la planta de Mylan en West Virginia, ejemplifican como los problemas de la industria de los genéricos no son exclusivos de los países en desarrollo.

Fresnius ofreció US$4,3 billones por la compra de Akorn en abril de 2017. El acuerdo decía que hasta la fecha en que se cerrara el contrato, Akorn debía mantener su valor económico; toda la información que Akorn presentara tenía que ser correcta, y las plantas debían de seguir operando normalmente hasta que se cerrara definitivamente la compra. Como veremos a continuación, Akorn no cumplió con ninguno de estos requisitos, por lo que el juez falló a favor de Fresnius.

Inmediatamente después de firmar el acuerdo, el valor de Akorn se desmoronó en un 86% y Fresnius recibió cartas de delatores diciendo que revisara las prácticas de desarrollo y manufactura de medicamentos de Akorn, incluyendo su nivel de adherencia a los requisitos de la FDA.

Frenius decidió investigar y sus abogados visitaron tres plantas ubicadas en Illinois y New Jersey, y hablaron con los empleados. Descubrieron que los empleados desconocían los requisitos de la FDA. Además, el año pasado Akorn despidió al responsable del control de calidad de la compañía por haber proporcionado información falsa en la solicitud de comercialización de azitromicina a la FDA. Es más, la investigación de la propia compañía descubrió que se habían alterado las fechas de las pruebas de calidad en las solicitudes de comercialización de seis productos que Akorn presentó a la FDA, y que el jefe del control de calidad había ordenado a sus subordinados que no investigaran como se habían manipulado las fechas.

Es decir, al igual que en India, el encargado de control de calidad tenía la fama de ignorar recomendaciones, e ir por el camino recto; además ponía presión a sus subordinados para que no se preocuparan por los problemas de calidad y sacaran los productos al mercado lo antes posible.

Fresnius también descubrió sistemas de seguridad laxos, y que era muy fácil alterar los datos de las pruebas de calidad en los programas electrónicos de la compañía.

Los resultados de Fresnius detonaron una inspección por parte de la FDA que confirmó los hallazgos de Fresnius que hemos descrito. También se supo que la FDA había escrito varias cartas de advertencia a Akorn durante los últimos dos años, tras detectar problemas de manufactura, contaminación microbiológica y que no había hecho análisis de impurezas desde 2016. A pesar de todas estas irregularidades, no hay evidencia de que algún consumidor haya salido perjudicado.

Finalmente, la corte también concluyo que, tras firmar el acuerdo, Akorn canceló las auditorías a cuatro plantas, no dio seguimiento a otras evaluaciones e inspecciones que habían arrojado problemas, y no investigó las acusaciones de los delatores. Es decir, tras la firma del acuerdo, Akorn dejo caer el valor de la compañía, no reveló información clave sobre sus procesos de control de calidad e interacciones con la FDA, y permitió que se deterioraran sus procesos de control de calidad.

Bibliografía
Anna Edney. America’s love affair with cheap drugs has hidden costs. Bloomberg 29 de enero de 2019
Anna Edney. How a tainted heart drug made in China slipped past the FDA. Bloomberg 29 de enero de 2019
Ari Altstedter, Anna Edney. Culture of bending rules in India challenges US drug agency. Bloomberg, 31 de enero de 2019
Jef Feeley. The $3,4 billion deal that blewup over shoddy drug production. Bloomberg, 1 de febrero de 2019
Potter Anderson Corroon. Akorn Inc v Fresnius Kabi AG et al, CA No 2018-0300-JTL, 1 de octubre de 2018