Más de US$500 millones en ventas de un medicamento que probablemente no aporte ningún beneficio.

El incremento de un año en la supervivencia general (SG) con olaratumab (Lartruvo) que se había documentado en un ensayo de fase temprana con pacientes con sarcoma de tejido blando desapareció cuando el fármaco se probó en un ensayo de fase III más amplio.

Entre los más de 500 pacientes tratados con doxorrubicina en ANNOUNCE, aquellos asignados al azar a olaratumab tuvieron una mediana de SG de 20,4 meses en comparación con 19,7 meses para los que recibieron placebo (HR 1,05, 95% CI 0,84-1,30, P=0,69), informó William D. Tap, MD, del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering en la ciudad de Nueva York.

“El brazo control tuvo la tasa de supervivencia general más alta en cualquier ensayo clínico fase III con doxorrubicina para tratar el sarcoma de tejido blando”, señaló Tap durante la presentación en la sesión plenaria en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO).

La mediana de SG en el gran subgrupo de leiomiosarcoma tampoco fue significativamente diferente (21,6 versus 21,9 meses, respectivamente).

Los datos previos, procedentes de un ensayo abierto de fase Ib /II mostraron una mejoría “sin precedentes” de 11,8 meses entre los tratados con olaratumab por sarcoma avanzado de tejidos blandos por encima de los que recibieron placebo (HR 0,46; IC del 95%: 0,30 a 0,71; p = 0,0003), y una mejora de 16,1 meses en el grupo de leiomiosarcoma, dijo Tap.

“Estos datos fueron altamente debatidos y examinados”, señaló, pero dijo que los análisis exhaustivos de subconjuntos no revelaron ningún sesgo ni desequilibrios significativos que pudieran haber explicado los resultados.

En base a estos datos, la FDA aprobó olaratumab por la vía acelerada en 2016. La FDA solicitó un ensayo confirmatorio de fase III (ANNOUNCE), y el medicamento recibió la aprobación acelerada, condicionada o total, de las agencias reguladoras de más de 40 países.

Pero en enero de 2019, Eli Lilly alertó a las agencias reguladoras de que el ensayo de fase III no cumplió con su criterio de valoración principal: desde entonces comenzaron los planes para retirar al producto del mercado global.

Olaratumab es un anticuerpo completamente monoclonal de inmunoglobulina G de clase 1 que se une selectivamente al PDGFR-alfa. El fármaco demostró sinergia con la doxorrubicina en los modelos de sarcoma, aunque su mecanismo de acción exacto en los diversos tipos de sarcoma de tejidos blandos no está claro.

“Curiosamente, la supervivencia en ambos estudios pareció ser mejor en ausencia del objetivo de la droga”, señaló el comentarista invitado de la ASCO, Jaap Verweij, de la Universidad Erasmus en Rotterdam, Países Bajos. “Si un medicamento parece funcionar en ausencia de su objetivo, cuestionaría los resultados y buscaría una explicación antes de embarcarme en un gran ensayo”.

En ANNOUNCE, los análisis exploratorios de PDGFR-alfa en el grupo de olaratumab revelaron una SG de 17,1 meses en aquellos con tumores que expresan el objetivo en comparación con 23,6 meses para aquellos cuyos tumores no lo hicieron.

Verweij notó que la toxicidad en el brazo tratado con la combinación era similar al de la doxorrubicina como agente único, por lo que los pacientes expuestos a olaratumab no fueron sometidos a daño físico. En el ensayo, los eventos adversos de cualquier grado fueron similares entre los casos y los controles para todos los grados de toxicidad, eventos de grado 3/4, eventos adversos graves, muertes debidas al tratamiento y la interrupción del tratamiento.

“Sin embargo, la otra cara de la moneda que es consecuencia de esta aprobación acelerada es la carga financiera para la sociedad”, dijo. “Debido a que en el tercer trimestre de 2018 se reportaron ventas de olaratumab por US$221 millones, la carga financiera total para la sociedad en los dos años posteriores a la aprobación condicional debe haber superado en gran medida los US$1.000 millones, lo que al menos en mi humilde opinión parece ser mucho gasto para un medicamento sin eficacia probada”.

Lilly aclaró que las ventas mundiales totales de Lartruvo fueron por valor de US$562 millones hasta el primer trimestre de 2019.

Siendo un poco “provocativo”, Verweij sugirió que tal vez los investigadores deberían dejar de pensar en agregar medicamentos a la doxorubicina.

“Lamentablemente, debemos concluir que, después de décadas, la doxorrubicina sigue siendo el estándar de atención para tratar los sarcomas de tejidos blandos”, concluyó.

En un comunicado enviado por correo electrónico, Anne White, presidenta de Lilly Oncology, dijo que la compañía quería comercializar el olaratumab porque la comunidad del sarcoma no había visto ningún avance en más de cuatro décadas. “Si bien solo una parte de las indicaciones del programa de aprobación acelerada de la FDA no llegan a verificar el beneficio clínico, este estudio muestra que las verificaciones y los balances que hay en los ensayos clínicos funcionan”, dijo.

Tap reconoció que es posible que olaratumab no tenga actividad en los sarcomas de tejidos blandos, y que los resultados de la fase Ib / II quizás se debieron al tamaño de la muestra, a numerosas histologías con comportamientos clínicos dispares, a la terapia posterior o incluso al azar. También es posible, dijo, que el agente sea activo y que los resultados se vieran afectados por la heterogeneidad de la población en estudio, el diseño del ensayo y el desempeño del brazo control.

Entre 2015 y 2016, el ensayo de fase III, doble ciego, aleatorizó a 509 pacientes con sarcoma de tejidos blandos localmente avanzados o metastásicos para recibir tratamiento con doxorubicina más olaratumab (n = 258) o placebo (n = 251).

El estudio fue impulsado para evaluar la SG en todos los pacientes, así como en el subgrupo de leiomiosarcoma (46.0%, con 18.5% uterino), y se consideraría positivo al cumplirse uno o ambos criterios de valoración. El liposarcoma fue la segunda histología más frecuente (17,9%), seguida del sarcoma pleomórfico (12,6%). Los pacientes con otras 26 histologías comprendieron el 23,6% restante.

La mediana de edad de los pacientes fue de 57 años, y aproximadamente la mitad tenía histología de alto grado. La gran mayoría (82,9%) tenía enfermedad metastásica y tres cuartas partes no habían recibido terapia sistémica previa. Los pacientes tratados con olaratumab recibieron menos infusiones de doxorrubicina que el grupo placebo (mediana de 6 frente a 7), lo que resultó en una menor exposición al agente citotóxico (409 mg / m² frente a 483 mg / m², respectivamente).

La supervivencia libre de progresión fue significativamente peor en el grupo tratado con olaratumab que en la población total. No se observaron diferencias significativas entre las tasas de respuesta general en ninguno de los grupos de estudio, pero en la subpoblación de leiomiosarcoma, la tasa de enfermedad estable fue significativamente peor con olaratumab.