Resumen
El engaño terapéutico puede ser especialmente desafiante en los grandes centros médicos académicos, donde se hace mucha investigación, y los límites entre la atención clínica y la investigación pueden ser muy borrosos. Por ejemplo, los médicos suelen alentar a los pacientes a inscribirse en etapas tempranas de un ensayo con medicamentos o con una intervención como parte de un plan de tratamiento. Como especialista en ética de la investigación me he visto obligado a moderar el entusiasmo de los investigadores para evitar que pongan demasiado énfasis en los beneficios para los participantes. Una de las estrategias que he usado es alentar a los investigadores a colaborar con los médicos tratantes e involucrar continuamente a los participantes en la evaluación de riesgos y beneficios. Esta estrategia ha sido útil no solo en los ensayos de etapa temprana, sino también en los estudios genómicos traslacionales, en los que la investigación se puede usar, en parte, como una forma de poner a disposición de los pacientes pruebas costosas [Nota de Salud y Fármacos: nosotros no estamos de acuerdo en que se condicione el acceso del paciente a las pruebas costosas que necesita a su participación en experimentación biomédica. El fin no justifica los medios.]

Confundiendo la investigación con el tratamiento
¿Qué entendemos por error o engaño? Esencialmente, el concepto engaño es la creencia equivocada o inexacta acerca de cómo funciona algo, de lo que es o representa, o de por qué ocurre algo; es una especie de falsedad. En entornos de investigación, cuando se refieren a una falsa creencia se utiliza el término engaño terapéutico.

La noción de engaño terapéutico se definió por primera vez en la década de 1980 como: la creencia equivocada de un participante en investigación de que, mientras está participando en una investigación, las decisiones sobre su atención médica personal se toman pensando únicamente en su beneficio [1, 2], es decir, los participantes podrían no apreciar la distinción entre sus roles como participantes en investigación, que contribuyen a la creación de conocimientos generalizables, y su role como paciente que recibe atención médica personalizada. Desde la introducción del concepto, se han realizado estudios empíricos de este fenómeno y se ha ido refinando lo que constituye engaño terapéutico [3-8]. Se ha reconocido que no solo los pacientes-sujetos tienen ideas erróneas sobre los objetivos del estudio en el que están inscritos, sino que también ocurre entre los investigadores y los clínicos [9-13]. El concepto de engaño terapéutico, un concepto que se ha discutido y estudiado durante varias décadas, representa un desafío cada vez mayor en la era actual de la ciencia translacional (un concepto que describe como los resultados de la investigación hecha en un laboratorio se usan directamente para desarrollar nuevos tratamientos para los pacientes (bench to bedside to backyard) [14].

Frenar el entusiasmo
Durante los últimos 10 años, he sido miembro comités de ética de investigación (CEIs), primero en la Clínica Mayo y actualmente en la Facultad de Medicina de Penn State. Los CEIs comenzaron a aparecer en las grandes instituciones de investigación académica a mediados de la última década del siglo XX, con el objetivo de maximizar los beneficios y simultáneamente minimizar los riesgos de la ciencia para los participantes en investigación, pacientes, investigadores y el público [15-17]. Por mi experiencia en los CEIs, me han pedido que participe en estudios, específicamente, en el proceso de consentimiento informado. Cuando se gestiona bien, el consentimiento informado no es un evento único; sino que es una conversación continua, durante la cual se recuerda al participante la naturaleza voluntaria de su participación, los riesgos y beneficios a los que se expone, y el propósito de su participación. Para minimizar el riesgo de engaño terapéutico y de falsas creencias, se puede reiterar al paciente a lo largo del estudio que los objetivos de la investigación se basan en preguntas de investigación, no en la condición del participante, y que no se esperan beneficios para el participante. Los investigadores que han solicitado mi participación han querido que les ayude a abordar el concepto de engaño terapéutico y garantizar que los participantes en investigación aprecian que el objetivo principal del estudio es generar conocimiento generalizable.

Uno de los primeros estudios para el que me pidieron opinión fue un ensayo de fase temprana con células estromales mesenquimatosas humanas derivadas de tejido adiposo en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) [18, 19]. El principal objetivo de mi presencia era observar el proceso de consentimiento informado de los pacientes. Después me reunía con el investigador, que había obtenido el consentimiento de los participantes, para compartir mis reflexiones sobre la conversación; con frecuencia les decía qué pacientes, en mi opinión, no habían comprendido las distinciones éticas y clínicamente relevantes entre su participación en investigación y la atención clínica que estaban recibiendo en paralelo. Los investigadores también buscaron mi experiencia para asegurarse de que estaban controlando su propio entusiasmo acerca de los posibles beneficios. Debido a que los pacientes con ELA son vulnerables y están desesperados por encontrar una cura, y porque se trató de un ensayo con células madre, y las células madre se consideran una tecnología de vanguardia con riesgos complejos, creyeron que era fundamental contar con mi participación y orientación.

¿Intercambiando creencias falsas por falsas esperanzas?
Con el tiempo, mi papel fue disminuyendo porque este equipo de investigación era particularmente sensible a la naturaleza de su población participante: pacientes desesperados y familias que podrían ser vulnerables, incluso a los más leves indicios de hipérbole. Esta experiencia ocurrió hace unos 7 u 8 años, pero vale la pena conocerla porque, aunque había muchas posibilidades de que las conversaciones sobre el consentimiento se confundieran y fueran involuntariamente engañosas, por la complejidad técnica y el gran desequilibrio entre el poder de los clínicos, los investigadores y los pacientes-sujetos, no fue así. Es decir, la conciencia que tenía el equipo acerca de la desesperación de los participantes, las altas expectativas de la tecnología, y su propio entusiasmo y esperanza en un acercamiento novedoso ocasionaron que algunos de esos procesos de consentimiento estuvieran entre los mejor informados que he presenciado. Sin embargo, a pesar de los pasos reflexivos y deliberados que tomó el equipo para reclutar e inscribir a los participantes, y para manejar las discusiones sobre el consentimiento informado, algunos participantes que se inscribieron sostuvieron la falsa creencia de que podrían beneficiarse directamente de su participación. De hecho, debido a que éste fue un ensayo de fase 1, con un enfoque novedoso de terapia con células madre, la posibilidad de cualquier tipo de beneficio para un participante fue, como dice el dicho, “poco o nada, y más bien nada” (en inglés “slim to none, and slim was out of town”). La presencia de engaño terapéutico y la posibilidad extremadamente baja de obtener beneficios personales plantearon una importante cuestión ética en la comunicación: ¿Cómo se debe comunicar de manera clara, veraz y compasiva a los pacientes-sujetos que hay muy poca esperanza de que se les pueda ayudar? Uno de los objetivos era tratar de eliminar las falsas creencias sin crear falsas esperanzas.

Mi experiencia como consultor en el estudio de la ELA me ha llevado a evaluar más de cerca el papel de la esperanza en la medicina, a diferencia de la esperanza en la investigación, y a considerar más detalladamente cómo proteger el bien que proviene de proporcionar esperanza. ¿Cómo mitigamos la esperanza infundada de las familias y de los pacientes-sujetos cuyo pronóstico es aterrador, sin alivio a la vista, excepto la muerte, a la vez que no aniquilamos el optimismo informado, o lo que algunos han llamado optimismo terapéutico? [6]. Es importante que los investigadores sigan teniendo este tipo de conversaciones con especialistas en ética y científicos sociales que estudian las actitudes, percepciones y comprensión de los participantes en investigación, especialmente en los grandes centros médicos académicos donde se hace mucha investigación. Aquí, en los epicentros de la investigación biomédica traslacional, la diferencia entre ser un paciente y un participante en la investigación no siempre está clara o en blanco y negro.

Desafíos de la investigación genómica traslacional
La costumbre de mantener la investigación y la atención clínica como dos actividades distintas, sin superposición, dificulta la navegación en este espacio gris, donde los límites entre la atención clínica y la investigación son borrosos [20, 21]. Mantener un muro firme entre las dos es cada vez más desafiante, incluyendo en el caso de la genómica traslacional. La investigación genómica traslacional, por ejemplo, el uso de la secuenciación del genoma para el diagnóstico, la búsqueda de terapias potenciales o la prescripción de medicamentos está avanzando a un ritmo rápido [21]. Si bien estos estudios tienen objetivos de investigación, pretenden generar conocimientos generalizables, también es cierto que los hallazgos pueden aportar beneficios a los participantes o sus familiares. Como Churchill et al. han señalado, estos beneficios son “necesariamente un objetivo secundario, un resultado útil de la investigación, pero no su objetivo principal” [22]. También es un espacio gris porque la participación del sujeto generalmente no implica mucho más que una extracción de sangre o un permiso para usar sangre u otro tejido que haya quedado de un procedimiento clínico, y los riesgos adicionales para el paciente parecieran casi inexistentes, porque ya ha incurrido en los riesgos físicos de una extracción de sangre o de un procedimiento clínico que se realizaría (o que se habría realizado) independientemente de su participación en la investigación. Sin embargo, la falta de una intervención tangible de investigación puede aumentar la preocupación por el engaño terapéutico. Mi segundo ejemplo es un estudio genómico de traslación en oncología, en el que me pidieron que me uniera a un equipo de investigación como co-investigador, siendo mi papel principal “frenar el entusiasmo” (C Rentmeester, comunicación escrita, abril de 2018).

El estudio genómico de traslación, que según el comité de ética en investigación era un estudio clínico, pero en realidad era un estudio de descubrimiento sin intervención tenía como objetivo ver si la secuenciación mate-pair permitía identificar cambios genómicos en los tumores de los participantes sobre los que se pudiera intervenir [23]. La secuenciación mate -pair y su análisis permite identificar fácilmente cambios estructurales en los cromosomas (las pérdidas de largos fragmentos, duplicaciones u otros) que pueden afectar la función de los genes. El equipo de investigación quería identificar cambios en el genoma sobre los que se pudiera intervenir, y que de otra forma no se tendrían en cuenta en la toma de decisiones clínicas sobre qué quimioterapias usar en el tratamiento. Fue un estudio de descubrimiento, pero también existía la posibilidad de que aportase un beneficio a los participantes porque (1) la mayoría de los participantes no habían respondido a la terapia estándar y (2) la secuenciación podía identificar una diana molecular para una terapia génica que de otro modo no se utilizaría.

Los investigadores eran conscientes de sus limitaciones; es decir, sabían que estaban extremadamente entusiasmados con la posibilidad de que aportase beneficio clínico a los participantes individuales. Sabían que ese gran entusiasmo podía sesgar las conversaciones sobre el consentimiento informado, pues podían poner demasiado énfasis en los beneficios potenciales para los participantes. Al igual que en el estudio de la ELA muchos de estos participantes estaban desesperados por encontrar un tratamiento o una cura. Los investigadores me pidieron que me uniera al equipo para supervisar el proceso de consentimiento, así como cualquier comunicación donde “informaran a los participantes sobre los resultados de la investigación”. Al final, terminé obteniendo el consentimiento de muchos de los participantes. También participé en la mayoría de las comunicaciones con los participantes individuales, y cuando el resultado de la investigación llegó a poder ser clínicamente útil, con los oncólogos de los participantes. Mi objetivo personal era hacer que las comunicaciones fueran claras y explícitas, especialmente cuando la única evidencia existente era anecdótica y especulativa. Esta tarea fue desafiante: los investigadores eran increíblemente optimistas sobre su trabajo, los oncólogos estaban decididos a encontrar algo para estos pacientes, la tecnología era emocionante y todos queríamos hacer algo por estos participantes que estaban desesperados. Cada uno de nosotros, como científicos biomédicos, bioeticistas o clínicos, se había involucrado en el negocio para ayudar a los pacientes.

Una participante, de quién probablemente me acordaré por algún tiempo, AH, tenía unos treinta años y cáncer de ovario. Se había sometido a varias rondas de quimioterapia con un éxito limitado en la reducción del tumor. Yo la involucré en el proceso de consentimiento para el estudio y participé en varias conversaciones posteriores. En todas estas interacciones, tenía que superar mi propio deseo de ayudar a AH a mantenerse optimista y, al mismo tiempo, a que fuera realista sobre la minúscula posibilidad de que esa investigación de descubrimiento identificara el remedio milagroso. Incluso aunque se identificara una variante patógena en su genoma tumoral que pudiera ser corregido por un medicamento que AH no hubiera probado (porque ese gen generalmente no se utilizaba como diana de tratamiento para su tipo de cáncer), habría que dar una serie de pasos tanto en la investigación como en la clínica para validar ese hallazgo. Luego tendríamos que acceder al medicamento (probablemente para uso fuera de etiqueta o fuera de indicación) o encontrar un ensayo clínico para el cual AH calificara. Equilibrar el optimismo con el realismo fue un desafío continuo, especialmente con AH. Hablé con AH varias veces sobre su papel como participante (no como paciente) en este proyecto de investigación de descubrimiento (con énfasis en el descubrimiento), a la vez que la mantenía informada sobre los avances del estudio, con la esperanza de que al escucharlo pudiera mantener su optimismo terapéutico. Todavía a veces me pregunto qué tan exitoso fui al equilibrar el optimismo con el realismo.

Conclusión
A menudo el engaño terapéutico no se puede considerar como un tipo de falsedad. La falsedad incluye malentendidos o falta de precisión en la interpretación de algo. En el engaño terapéutico, ese “algo” es la diferencia entre participar en la investigación, en donde la relación se establece entre el investigador o el equipo del estudio y el participante, y la atención clínica, en donde la relación es entre el paciente y el médico o el equipo clínico. Si bien algunos han argumentado que preocuparse por el engaño terapéutico puede socavar en lugar de promover la comprensión y el consentimiento informado de los participantes [24], otros argumentan que preocuparse por el engaño terapéutico y su relevancia clínica y ética es más importante que nunca porque las suposiciones y las relaciones entre los investigadores y los participantes (y los clínicos y los pacientes) pueden ser bastante borrosas en la investigación traslacional, en la investigación para mejorar los sistemas de salud, y en los centros médicos académicos que ponen mucho énfasis en la investigación [20], donde los clínicos también son investigadores, los pacientes también son participantes, y los resultados de la investigación pueden tener utilidad clínica para los participantes.

El engaño terapéutico es un tipo especial de falsa creencia, pero es importante en la investigación médica y en la medicina. Tanto los clínicos como los investigadores deben estar siempre en sintonía con sus desafíos y deberían poder reconocer cuándo ellos mismos son vulnerables. Yo, y los investigadores que me han incluido en sus estudios, hemos descubierto que individuos como yo pueden llenar un vacío ayudando a los pacientes e investigadores a navegar por ese espacio borroso de la medicina traslacional.