Investigaciones

En 2015, la FDA otorgó el permiso de comercialización por la vía acelerada al medicamento intravenoso idarucizumab (Praxbind) [1] para cuando fuera necesario revertir el efecto del nuevo anticoagulante oral dabigatrán (Pradaxa) [2], ya sea antes de una cirugía de emergencia, o un procedimiento de urgencia, o en caso de hemorragia descontrolada o que pusiera en peligro la vida del sujeto.

Public Citizen’s Health Research Group ha designado al idarucizumab como medicamento -No apto para usar- porque su aprobación se basó en evidencia limitada, no concluyente sobre los beneficios clínicos del medicamento.

Anteriormente habíamos designado al dabigatrán como un medicamento -No apto para usar- porque no tiene una clara ventaja clínica sobre la warfarina (Coumadin, Jantoven), un anticoagulante oral estándar, que tiene un precio asequible, cuyos efectos anticoagulantes están bien establecidos, se puede monitorear fácilmente usando un análisis de sangre ampliamente disponible y, en caso necesario, se puede revertir con éxito rápidamente, con una inyección de vitamina K de bajo costo [3].

A modo de contraste, la FDA aprobó el dabigatrán en 2010, cuando no había un agente de reversión, ni una prueba de laboratorio rutinariamente disponible para controlar su efecto anticoagulante.

Evidencia incierta de efectividad
La FDA otorgó al idarucizumab, un anticuerpo monoclonal que se une al dabigatrán, la designación de “terapia innovadora”, lo que permite acelerar su aprobación y satisfacer la necesidad de contar con un producto que pueda revertir el efecto del dabigatrán [4].

La evidencia que respalda la eficacia de idarucizumab se limitó a los datos de dos estudios de fase temprana controlados con placebo en voluntarios sanos, y a los resultados provisionales de un ensayo clínico no controlado, en curso en ese momento, llamado “RE-VERSE AD” en pacientes tratados con dabigatrán.

Los estudios en voluntarios sanos agruparon a sujetos “sin hemorragias” que recibieron dabigatrán durante cuatro días e idarucizumab al cuarto día. En particular, los sujetos que participaron en estos estudios no fueron representativos de la mayoría de los pacientes que reciben anticoagulantes, que tienden a ser mayores y a estar más enfermos [5].

Los resultados provisionales del ensayo RE-VERSE AD solo involucraron a 123 adultos que recibían dabigatran para prevenir los coágulos, que debían someterse a una cirugía de emergencia, a procedimientos urgentes, o que tenían una hemorragia descontrolada o potencialmente mortal – y todos ellos recibieron idarucizumab.

Los tres estudios mostraron que, en la mayoría de los sujetos, el idarucizumab redujo los niveles sanguíneos de dabigatrán y normalizó las pruebas que miden la coagulación sanguínea y que se utilizaron en la investigación.

Sin embargo, el resultado clínicamente más significativo, el cese o el control de la hemorragia, se estudió solo en el ensayo RE-VERSE AD y solo como resultado secundario. Los resultados completos de este ensayo (en el que se inscribieron un total de 503 sujetos) se publicaron en 2017 [6]. Es importante destacar que no se pudo evaluar el cese de la hemorragia en los 98 sujetos con hemorragia intracraneal (es decir, dentro o alrededor del cerebro).

Aunque el cese de la hemorragia se confirmó en el 66% de 203 sujetos con hemorragia potencialmente mortal o incontrolada (principalmente gastrointestinal) en las 24 horas posteriores a la administración de idarucizumab en el ensayo RE-VERSE AD, no se pudo determinar en el 33% de los sujetos. En dos (1%) de estos 203 sujetos, el sangrado cesó antes de que se administrara el idarucizumab.

Entre 197 de los sujetos en el ensayo RE-VERSE AD que recibieron idarucizumab antes de una cirugía de emergencia o de un procedimiento urgente, el 93% tuvo una buena reversión del efecto anticoagulante del dabigatrán. Sin embargo, para muchos sujetos, esta reversión puede deberse a transfusiones y a otros productos sanguíneos que se le administraron, en lugar de al idarucizumab.

Otro problema importante observado en el ensayo RE-VERSE AD fue un “rebote” en los niveles de dabigatrán en sangre después de la administración de idarucizumab. Esto ocurrió dentro de las 12 horas posteriores a la administración de idarucizumab en el 23% de los sujetos en RE-VERSE AD, y el 14% de los sujetos presentaron niveles elevados 24 horas después de la administración de idarucizumab, lo que provocó hemorragias continuas o recurrentes en algunos de ellos.

En general, el 20% de los sujetos de RE-VERSE AD murieron después del tratamiento con idarucizumab y el 7% desarrolló un evento trombótico (como un derrame cerebral o un coágulo sanguíneo) [7]. Aunque el fabricante (Boehringer Ingelheim) argumentó que estos resultados podrían ser una complicación del sangrado u otras afecciones existentes entre los sujetos, es imposible excluir el papel propio del idarucizumab en estas muertes, debido a que el ensayo no incluyó a un grupo de control.

De hecho, algunos científicos de la FDA recomendaron que Boehringer Ingelheim realizara un estudio de seguridad comparando las tasas de muerte entre los sujetos del ensayo RE-VERSE AD con las de los sujetos de los ensayos anteriores con dabigatrán que no recibieron idarucizumab [8]. Sin embargo, los altos funcionarios de la agencia rechazaron esta recomendación y no se exigió la realización de tales estudios comparativos.

Cabe destacar que los estudios antes mencionados fueron financiados por Boehringer Ingelheim, la misma empresa que fabrica dabigatrán. Esto representa un conflicto de intereses y aumenta el potencial de sesgo o fraude, porque los investigadores en tales ensayos tienden a atribuir beneficios clínicos a los medicamentos estudiados, especialmente cuando los ensayos no están controlados y no están cegados [9], como fue el caso del ensayo RE-VERSE AD.

Estudios preocupantes del mundo real
Investigadores independientes de Boehringer Ingelheim realizaron un estudio observacional, utilizando las facturas médicas de una muestra representativa a nivel nacional de 271 hospitales estadounidenses para comparar retrospectivamente las muertes hospitalarias entre pacientes que recibieron idarucizumab con las de aquellos que no lo recibieron para tratar hemorragias gastrointestinales asociadas con dabigatrán o hemorragia intracraneal [10]. Entre los pacientes con hemorragia gastrointestinal, esos investigadores no encontraron diferencias en las tasas de muerte hospitalaria entre 1.124 pacientes que recibieron idarucizumab y 153 que no recibieron el fármaco. Sin embargo, entre los pacientes con hemorragia intracraneal, encontraron la tasa de muerte hospitalaria más alta entre los 112 pacientes que recibieron idarucizumab en comparación con los 217 que no lo recibieron (12% contra 3%, respectivamente).

En otro estudio, investigadores canadienses evaluaron prospectivamente a todos los pacientes que recibieron idarucizumab con el fin de revertir una hemorragia intracraneal extensa inducida por dabigatrán en tres hospitales de atención avanzada [11]. Descubrieron que a los cinco pacientes que cumplieron con los criterios del estudio les fue mal (cuatro murieron y el quinto apenas estaba consciente y tenía paralizado un lado del cuerpo) a pesar de que sus parámetros de coagulación se habían normalizado después de la administración de idarucizumab.

Además, varios estudios de caso también han demostrado que en algunos pacientes, el idarucizumab no produce una reversión completa de la hemorragia inducida por dabigatrán [12 -14].

Lo que usted puede hacer
Si tiene una afección que requiere el uso de un anticoagulante oral, no tome dabigatrán ni ningún otro anticoagulante oral nuevo que requiera el uso de idarucizumab u otro agente de reversión nuevo en caso de hemorragia grave o antes de someterse a procedimientos quirúrgicos. En su lugar, hable con su médico sobre escoger el uso de warfarina.

Nunca deje de tomar ningún anticoagulante de forma repentina sin consultar primero con su médico, ya que hacerlo aumenta el riesgo de coágulos sanguíneos y derrame cerebral.