Sobre los ensayos clínicos con productos Covid-19

Resumen
Los primeros ensayos clínicos de las vacunas contra el SARS-CoV-2 fueron ensayos clínicos aleatorios (ECA) controlados con placebo. Desde el punto de vista ético, el uso de un placebo se justificaba porque, como en el caso de cualquier enfermedad infecciosa nueva y emergente, no había ninguna vacuna contra el Covid. Hoy en día existen al menos ocho vacunas que han demostrado ser eficaces y han sido aprobadas para su uso en caso de emergencia, por lo que el uso de un placebo en el grupo de control ya no se justifica éticamente. Este artículo analiza por qué, en un contexto cambiante hay que evaluar las directrices éticas continuamente y por qué generar confianza es tan importante.

Una evaluación reciente, realizada por un grupo de expertos ad hoc de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [1] abogó por seguir haciendo ensayos clínicos controlados con placebo de las vacunas Covid-19. Dijeron que es necesario obtener la siguiente información: una evaluación de los datos de seguridad a corto y largo plazo; la duración de la inmunidad; el impacto de la reducción paulatina en la protección y la posibilidad de que la vacuna intensifique la enfermedad del SARS-CoV 2; el nivel de protección contra la enfermedad clínicamente grave; y la asociación entre el grado de protección y la edad del receptor, así como con la presencia de condiciones coexistentes. La aparición de nuevas variantes del virus (Reino Unido, Sudáfrica, Brasil, etc.) requiere la realización de estudios adicionales de la vacuna. Esta información debería recabarse tanto sobre las vacunas más antiguas como sobre las más nuevas. Eyal y Lipsitch han publicado recientemente una revisión similar, sugiriendo alternativas/estrategias para probar las vacunas [2].

Cada vez que surge una enfermedad nueva, se plantean dilemas éticos en relación con la forma de testar las vacunas, los nuevos medicamentos y métodos de atención. La enfermedad aún no se ha descrito completamente, los tratamientos pueden ser desconocidos y la epidemiología se está definiendo en tiempo real. La información disponible es limitada. La regla de oro del diseño de estudios sigue siendo el ensayo clínico aleatorio controlado con placebo. En las primeras etapas del descubrimiento no hay una terapia o vacuna estándar, por lo que se justifica el uso de un placebo. Este ha sido el caso del Covid-19.

Los ensayos terapéuticos se han centrado en probar medicamentos conocidos que se utilizan para otros fines, más que en el desarrollo de nuevos productos. En el caso de las vacunas, la historia ha sido diferente. Los avances en biología han acelerado enormemente el desarrollo de las vacunas y de los ensayos clínicos, que se han hecho con una rapidez impresionante. Desde que en enero de 2020 los científicos chinos dieron a conocer el genoma hasta que se desarrolló la primera vacuna, sólo pasaron 10 semanas. Los métodos de investigación que se desarrollaron a lo largo de muchos años generaron plataformas que permitieron desarrollar vacunas tan pronto como se caracterizó el nuevo virus.

Moderna y BioNTech (que se asoció con Pfizer) produjeron las primeras vacunas, ambas con tecnología de ARNm. Los ensayos de fase 3 que se hicieron con cada una de ellas, compararon la vacuna con un placebo (con un total combinado de 75.000 sujetos), y se completaron en octubre y noviembre de 2020, y la FDA aprobó estas vacunas para su uso de emergencia en diciembre. También se han estado probando otras vacunas, que utilizan diferentes tecnologías, en estudios de fase 1, 2 y 3, y se han presentado solicitudes de aprobación a la FDA, así como a otros organismos gubernamentales nacionales. Entre ellas se encuentran las siguientes: Johnson and Johnson; Novavax; Oxford-AstraZeneca (Covishield); Sputnik V (Rusia); Sinopharm y Sinovac (China); y Covaxin (India). Hay casi otras 200 candidatas a vacunas en diferentes fases de desarrollo.

El que se sigan desarrollando y testando vacunas Covid ha generado dilemas éticos que incluyen los siguientes [1, 2]:

1. En futuros ensayos con vacunas, el grupo control ¿debe recibir una vacuna o un placebo?
2. Antes de que se inicie el estudio ¿Qué información deben recibir los participantes que reciban la vacuna y los que estén en el grupo control en relación con el diseño del ensayo y el acceso a una vacuna que haya demostrado ser eficaz?
3. Para los participantes de los ensayos en curso ¿Es apropiado mantener el enmascaramiento de los que hay recibido placebo? ¿se debería obligar a los patrocinadores de los ensayos a desenmascarar la asignación de los participantes que desean recibir la vacuna?

Si se autoriza una vacuna eficaz, las candidatas a futuras vacunas ¿deben compararse con la vacuna aprobada? ¿Cómo se define “eficaz” y quién lo determina? ¿La OMS? ¿Un organismo científico nacional? ¿Qué ocurre si la vacuna con la que se debe comparar no está disponible en el país en el que se realiza el ensayo? Esto podría deberse a su costo o a las dificultades para mantener las condiciones para garantizar la viabilidad de la vacuna, como el almacenamiento a temperaturas bajo cero que requiere la vacuna de Pfizer/BioNTech. Una vacuna que sólo requiera una dosis y/o que pueda almacenarse a temperatura ambiente sería mucho más atractiva para los países de renta baja y media (PRMB). ¿Debe esta vacuna compararse únicamente con un producto similar que cumpla estos criterios?

Desde la declaración del Grupo Ad Hoc de Expertos de la OMS, elaborada a principios de noviembre y publicada por primera vez a principios de diciembre de 2020 [1], las cosas han cambiado mucho. Se han autorizado varias vacunas eficaces (70-95% contra la enfermedad clínica) en virtud de las disposiciones de uso en emergencia o de uso compasivo. Una o más de estas vacunas podrían estar ahora disponibles en cualquier parte del mundo, aunque el abastecimiento podría ser limitado. La OMS, así como muchas autoridades nacionales de salud pública, ha publicado recomendaciones al respecto.

Como se ha señalado, al principio de la pandemia no había vacunas eficaces, por lo que se justificaba recurrir a una comparación con placebo. Pero las enfermedades nuevas y emergentes son como un río que fluye. La información cambia constantemente y los parámetros éticos deben cambiar también. En este momento parece difícil justificar el uso de placebo en los ensayos de vacunas utilizando cualquiera de los criterios de excepción de la OMS [3].

Aunque la mortalidad es mayor en los mayores de 60 años (y en algunos otros grupos de alto riesgo), también hay morbilidad y mortalidad entre los grupos más jóvenes, por lo que la edad de los participantes no debe tenerse en cuenta al tomar esta decisión. El riesgo no es despreciable, por lo que, a partir de este momento, los estudios de vacunas tendrán que diseñarse comparando la nueva vacuna con otra que ya esté aprobada (aunque sólo sea una autorización para uso en emergencia).

Así se determinará si la nueva vacuna es tan segura y eficaz como las que ya están en uso. Al no incluir a un grupo placebo, la duración y el costo de los ensayos seguramente aumentarán [4]. Algunos podrían afirmar que en los ensayos de una vacuna contra una nueva variante del SARS-CoV-2 se justificaría el uso de un placebo en el grupo control; pero algunas de las vacunas actuales parecen ser eficaces en la prevención de las formas graves de la enfermedad que causan las nuevas cepas, que podrían ser más contagiosas.

Como en toda investigación en seres humanos, es de vital importancia prestar atención al proceso y al documento de consentimiento informado. Los participantes deben recibir toda la información pertinente sobre la eficacia del producto que se está probando, los posibles efectos secundarios, la compensación en caso de que se produzcan eventos adversos y la posibilidad de retirarse del estudio en cualquier momento, sin perjuicio alguno. En caso de que una vacuna resulte eficaz, se debe informar a los voluntarios, quiénes deben poder elegir si quieren recibir la vacuna que se está testando u otro producto probado. Incluso si el participante no está en un grupo prioritario para recibir la vacuna, la mitad del grupo de estudio habrá recibido la vacuna y también deberán hacerlo los sujetos del grupo control. El documento de consentimiento informado debe ser claro en cuanto a estas cuestiones, y el participante debe haberlo entendido (se podría aplicar un cuestionario para verificar su comprensión). Hay que hacer todo lo posible para dar seguimiento a los casos y a los grupos control, por las mismas razones expuestas por el comité de la OMS.

Una vez finalizado el estudio ¿qué información deben recibir los participantes en el ensayo? ¿Es justo o ético no informar a un participante en el ensayo sobre la vacuna que ha recibido? Si las vacunas basadas en diferentes plataformas interfieren entre sí ¿no se debería informar al participante? Por el momento, no hay estudios que permitan saber si las vacunas interactúan entre sí [5]. Si el participante desea utilizar una vacuna distinta a la primera (o placebo), debería tener la información necesaria para tomar una decisión informada. A modo de ejemplo, Moderna desenmascaró su ensayo e informó a los participantes que estaban en el grupo placebo, dándoles la opción de recibir la vacuna. La comparación a largo plazo de la vacuna con el placebo ya no es posible, pero se abre la oportunidad de fortalecer los datos de seguridad y obtener información sobre la eficacia de la vacuna a largo plazo.

Las autoridades de salud pública están preocupadas, y con razón, por la posibilidad de que muchos rechacen la vacuna, una respuesta que suele denominarse indecisión por las vacunas. La indecisión pondrá a muchos individuos en riesgo de infección y podría limitar la inmunidad general de la población. Las razones que se aducen para dudar de la vacuna son las creencias religiosas, la política, las noticias falsas (que forman parte del panorama infodémico) y la incomprensión del riesgo, tanto individual como comunitario. Una de las razones subyacentes a las dudas relacionadas con la vacuna es la falta de confianza en el gobierno, en la ciencia y en las autoridades de salud pública.

Por lo tanto, es fundamental que las empresas farmacéuticas, los organismos reguladores de medicamentos, el gobierno y la salud pública desarrollen y fomenten la confianza. Si el público siente que se le oculta información y que no se informa plenamente a los participantes en el estudio, la confianza se verá afectada y ninguna cantidad de datos podrá superar esta desconfianza, especialmente a corto plazo. La caída de las tasas de vacunación contra el sarampión y el aumento de casos de sarampión fueron consecuencia de la controversia sobre la vacuna contra el dengue en Filipinas [6]. Si se quiere que estas vacunas lleguen a los brazos del público, los investigadores deben asegurarse de que las pruebas de las nuevas vacunas se realicen con calidad científica y ética, y la información es clara y transparente.