Gestión de los Ensayos Clínicos, Metodología, Costos y Conflictos de Interés

El autor del artículo que resumimos a continuación [1] es un científico farmacéutico que trabaja en el desarrollo de fármacos, y que dice sentirse frustrado porque el 90% de los candidatos a fármacos que se testan en humanos fracasan durante los ensayos clínicos o no obtienen la aprobación reglamentaria. Su laboratorio piensa que la clave para revertir esta tendencia podría estar en las primeras etapas del desarrollo de fármacos, desde el momento en que se seleccionan los posibles candidatos.

El proceso que se ha seguido hasta ahora es como sigue: primero hay que identificar la diana molecular que causa la enfermedad, por ejemplo, una proteína producida en exceso que, si se bloquea, podría ayudar a detener el crecimiento de las células cancerosas. Luego consultan la biblioteca de compuestos químicos para encontrar posibles candidatos a fármacos que actúen sobre esa diana, y posteriormente lo optimizan en el laboratorio (hay que lograr que el compuesto actúe sobre la diana sin afectar a otras; y tiene que poder ser absorbido y transportado por la sangre para actuar sobre su objetivo en los órganos afectados. Después se hacen las pruebas de eficacia y seguridad en animales y finalmente empiezan los ensayos clínicos en humanos. El autor de este articulo considera que, en general, los científicos invierten mucho esfuerzo tratando de optimizar la potencia y la especificidad de los candidatos a fármacos para que afecten a sus objetivos en concentraciones muy bajas, y considera que esto podría contribuir a las tasas de fracaso.

Un análisis de 2016 determinó que entre el 40% y el 50% de los fracasos se debían a la falta de eficacia clínica de los candidatos a fármacos, alrededor del 30% presentaban alguna toxicidad o efectos secundarios inmanejables, y entre el 10% y el 15% tenían problemas de absorción y excreción de un fármaco. El resto (10%) se atribuyeron a la falta de interés comercial y a una mala planificación estratégica.

En las últimas décadas, los científicos han desarrollado y aplicado con éxito muchas herramientas y estrategias para mejorar cada etapa del proceso de desarrollo de fármacos. Entre ellas se encuentran el uso de robots para automatizar millones de pruebas de laboratorio, lo que acelera el proceso de identificación de posibles candidatos; el diseño de fármacos basado en la inteligencia artificial; nuevos enfoques para predecir y probar la toxicidad; y una selección de pacientes más precisa en los ensayos clínicos.

Sin embargo, el autor considera que habría que explorar nuevas estrategias centradas en las primeras fases del desarrollo de un fármaco, cuando los investigadores están seleccionando posibles compuestos. Según él, esto podría hacerse con una nueva tecnología, como la herramienta de edición de genes CRISPR, que puede confirmar de forma más rigurosa la diana molecular correcta que causa la enfermedad y si un fármaco se dirige realmente a ella. Otra alternativa seria utilizar su sistema STAR que sirve para ayudar a los investigadores a equilibrar mejor los numerosos factores que conforman un fármaco óptimo. El sistema STAR permite optimizar la capacidad de un fármaco para llegar a las partes del cuerpo enfermas a niveles adecuados al mismo nivel que optimiza la precisión con la que pueda afectar su objetivo. Para ello, el sistema agrupa a los fármacos en cuatro clases en función de estos dos aspectos, junto con la dosis recomendada. Las distintas clases requieren diferentes estrategias de optimización antes de que un fármaco pase a ser probado.

Un candidato a fármaco de clase I, tendría una alta potencia/especificidad, así como una alta exposición/selectividad tisular. Esto significa que sólo necesitaría una dosis baja para maximizar su eficacia y seguridad y sería el candidato más deseable para avanzar. Un candidato a fármaco de clase IV, por el contrario, tendría una baja potencia/especificidad, así como una baja exposición/selectividad tisular. Esto significa que probablemente tenga una eficacia inadecuada y una alta toxicidad, por lo que habría que poner fin a las pruebas.

Los candidatos a fármacos de clase II tienen una alta especificidad/potencia y una baja exposición/selectividad tisular, lo que requeriría una dosis alta para lograr una eficacia adecuada, pero podría tener una toxicidad inmanejable. Estos candidatos requerirían una evaluación más cautelosa antes de avanzar.

Por último, los candidatos a fármacos de clase III tienen una especificidad/potencia relativamente baja pero una exposición/selectividad tisular alta, lo que puede requerir una dosis baja o media para lograr una eficacia adecuada con una toxicidad manejable. Estos candidatos pueden tener un alto índice de éxito clínico, pero a menudo se pasan por alto.

Mejorar el proceso de optimización y selección de fármacos puede mejorar significativamente el éxito de un determinado candidato. Aunque la naturaleza del desarrollo de fármacos no permita alcanzar fácilmente una tasa de éxito del 90%, creemos que incluso las mejoras moderadas pueden reducir significativamente el coste y el tiempo que se tarda en encontrar una cura para muchas enfermedades humanas.