La revista Nature Medicine ha publicado un artículo muy interesante sobre la crisis de la investigación en oncología y algunas propuestas de solución, lo resumimos a continuación [1]. Como sabemos, el impacto de las terapias oncológicas se ha exagerado y con frecuencia los ensayos clínicos no miden lo que en realidad importa a los pacientes.
La comunidad oncológica tilda de “revolucionarios” los resultados de estudios oncológicos de un solo brazo, los que solo presentan datos observacionales e incluso los procedentes de modelos animales; y muchos de los ensayos clínicos aleatorios también tienen problemas metodológicos (priorizan la significancia estadística por encima de la significancia clínica, utilizan brazos control inapropiados, estudios de no inferioridad, análisis de subgrupos, y criterios de valoración indirectos. Inscribir a los pacientes en estudios de poco valor impide que puedan participar en otros estudios mejor diseñados y más prometedores. Los autores afirman que se requiere un cambio de paradigma en la educación, el diseño de la investigación, y la atención oncológica (Ver Cuadro 1).
Cuadro 1: Problemas y soluciones a la educación, la investigación, las políticas oncológicas y los servicios de oncología
| Educación |
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| Los oncólogos clínicos no están formados para hacer evaluaciones críticas |
Incluir más medicina basada en la evidencia y pensamiento crítico en la formación de oncólogos |
| Los cursos de formación continuada promueven la exageración de los resultados de los ensayos clínicos |
Organizaciones sin ánimo de lucro deberían ser responsables de la formación continuada |
| Los pacientes aceptan servicios de baja calidad |
Lograr que una organización independiente eduque a los pacientes en medicina basada en la evidencia, en las herramientas para medir el valor de las terapias, y en los criterios de valoración |
| Los medios de comunicación contribuyen a exagerar los resultados |
Educar a los periodistas en los principios de la medicina basada en la evidencia y evaluación crítica. Las organizaciones profesionales y los investigadores no deben exagerar los resultados en sus comunicados de prensa |
| La investigación de mala calidad influye en la práctica |
Los editores de las revistas deben asegurar de que las publicaciones no exageran y están libres de sesgo. Se deben minimizar los conflictos de interés, no basta con declararlos. Los CEI y los financiadores no deben facilitar los estudios que aportan poco valor y están mal diseñados |
| Investigación y política |
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| Los ensayos clínicos no responden a las necesidades de los pacientes y se diseñan para promover pequeños cambios en criterios de valoración indirectos |
Hay que involucrar a los pacientes en los diseños de los ensayos, y se debería educar a algunos pacientes sobre las ventajas y desventajas de algunos diseños. Hay que invertir en grupos de investigación colaborativos para que se adueñen de la agenda de investigación, que no debe estar en manos de la industria |
| Más fondos para hacer investigación que requiere alta tecnología y tratamientos sofisticados que para estudiar tratamientos más sencillos y baratos |
Hay que cambiar la forma en que se financia la investigación |
| Los estándares para la aprobación de medicamentos se han debilitado |
Obligar a completar los estudios de poscomercialización cuando se otorga una aprobación acelerada, involucrar a pacientes en los diseños de los ECA y, al aprobar un medicamento, tener en cuenta su impacto clínico en lugar de la significancia estadística |
| Las guías clínicas podrían estar sesgadas |
Asegurar que los que elaboran las guías clínicas no tienen conflictos de interés con la industria e incluir a pacientes en los comités que las elaboran |
| Los precios de los oncológicos son insostenibles |
Los precios deberían estar basados en su valor (Nota de SyF: SyF considera que los precios deben estar basados en los costos de producción con un margen de ganancia) |
| Los cabilderos de la industria ejercen presión indebida en las políticas oncológicas |
Los legisladores y el público deben pensar en formas de mitigar esa influencia |
| Prestación de servicios |
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| Los pacientes oncológicos reciben tratamiento hasta que mueren |
Promover y educar en los servicios al final de la vida |
| Los médicos recetan tratamientos de eficacia marginal y poco valor |
Educar en la forma de escoger tratamientos sabiamente, así como en evitar sabiamente otros medicamentos |
| Se prescriben medicamentos que aportan pocos beneficios y acarrean riesgos y altos costos |
Compartir con los pacientes los riesgos y beneficios de los tratamientos, así como su costo. Al final de su entrenamiento, los oncólogos deben recibir formación en economía de la salud. |
Entre las amenazas a la medicina basada en la evidencia los autores mencionan:
- El abandono de los ECA (por ejemplo, cuando se aprueba la comercialización de medicamentos con estudios de un solo brazo, o utilizando estudios observacionales).
- Uso de brazos control inapropiados (controlar con placebo o con un tratamiento obsoleto cuando hay tratamientos mejores).
- Utilizar como criterios primarios de valoración medidas indirectas (como tasas de respuesta, o sobrevivencia libre de progresión).
- Criterios de inclusión demasiado estrictos (los participantes no representan a la población objetivo).
- Estudios de no inferioridad mal justificados.
- Estudios con diseño cruzado inapropiado.
- Terapias inapropiadas al concluir el protocolo.
- Censuras a la información (por ejemplo, los pacientes podrían retirarse del estudio por los efectos secundarios o porque no perciben beneficio).
- Análisis de subgrupo que no se habían programado pueden aportar resultados que son falsos positivos.
- Quitarle importancia a la toxicidad (utilizando términos como manejable o tolerable.
- Sesgo en la publicación de resultados (no publicar los ensayos negativos).
- Publicación de artículos escritos por personas con conflictos de interés.
Un reto importante es que casi todos los ECA de oncología están financiados por la industria farmacéutica, que no tiene incentivos para financiar ensayos de terapias o estrategias poco costosas.
Los países de ingresos bajos y medios deben dar prioridad a los ensayos que aborden los cánceres que son relevantes en el contexto local y testar las intervenciones que se podrían implementar de forma viable en un entorno de bajos recursos. Entre los ejemplos de ensayos que podrían resultar en terapias poco costosas los autores mencionan las siguientes: probar el papel de la resección del tumor primario en el cáncer metastásico; probar la no inferioridad de una duración más corta de las terapias adyuvantes; y probar la reutilización de fármacos en los tumores sólidos. Los resultados de estos ensayos podrían cambiar inmediatamente la práctica clínica en todos los sistemas de salud, independientemente de la situación económica.
Los ensayos de nuevos fármacos deberían utilizar los criterios de valoración que importan a los pacientes: la supervivencia global y la calidad de vida. La supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia sin progresión sólo se deberían utilizar si se ha demostrado que son sustitutos válidos de la supervivencia global y la calidad de vida.
Debería haber más inversión en grupos colaborativos para hacer ECA con fondos públicos que prioricen que los nuevos productos aporten beneficios significativos para los pacientes. Esto garantizará una cartera de investigación que equilibre mejor los ensayos de la industria que implementan las organizaciones de investigación por contrato (CRO).
La aprobación de los nuevos medicamentos no se debe basar en datos de la práctica clínica (real world data), y se deben retirar del mercado los productos aprobados por la vía acelerada que no obtienen resultados positivos en los estudios confirmatorios. Lamentablemente esto no sucede, a pesar del fracaso de los ensayos confirmatorios, en 2021, el Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA. votó a favor de mantener en el mercado cuatro de los seis medicamentos aprobados por la vía acelerada.
Se deberían evitar los tratamientos que solo aportan beneficios mínimos o marginales. La mayoría de los pacientes sobrestiman los posibles beneficios del tratamiento. Al final de su vida, el tiempo de los pacientes es muy valioso y se debe evitar que lo pierdan sumándose a protocolos de investigación o a recibir tratamientos que no les aportarán beneficios.
Los grupos profesionales relacionados con la oncología podrían liderar esta revolución. La adopción de “Choosing Wisely” por parte de la Sociedad Americana de Oncología Clínica [2], el Marco de Valores de la Sociedad Americana de Oncología Clínica [3] y la Escala de Magnitud del Beneficio Clínico de la Sociedad Europea de Oncología Médica [3] son ejemplos de iniciativas importantes en este contexto.
Otras referencias
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- Cherny, N. I. et al. Ann. Oncol. 28, 2340–2366 (2017).
- Gyawali, B. et al. ESMO Open 6, 100117 (2021).
- Abola, M. V. & Prasad, V. JAMA Oncol. 2, 139–141 (2016).
- Abola, M. V. & Prasad, V. Mayo Clin. Proc. 91, 1668–1670 (2016).
- Del Paggio, J. C. et al. JAMA Oncol. 7, 728–734 (2021).
- Sharma, S. et al. J. Natl. Compr. Canc. Netw. https://doi.org/10.6004/jnccn.2021.7016 (2020).
- Del Paggio, J. C. et al. Lancet Oncol. 18, 887–894 (2017).
- Del Paggio, J. C. et al. Ann. Oncol. 28, 157–162 (2017).
- Gyawali, B. et al. Lancet Oncol. 19, 288–290 (2018).
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- Raphael, M. J. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 17, 271–272 (2020).
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- Gyawali, B. et al. Br. Med. J. 374, n1959 (2021).
- Gyawali, B. et al. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book 39, 374–387 (2019).
- Hoffmann, T. C. & Del Mar, C. JAMA Intern. Med. 177, 407–419 (2017).
- Smith, T. J. & Hillner, B. E. N. Engl. J. Med. 364, 2060–2065 (2011).
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