Solicitudes y Retiros del Mercado

En mayo de 2021, la FDA aprobó el medicamento Lybalvi —una combinación del antipsicótico olanzapina y el antagonista opioide (fármaco bloqueador de opiáceos) samidorfano (nunca antes aprobado para uso humano)— para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos [1, 2]. La FDA también aprobó Lybalvi para el tratamiento de adultos con trastorno bipolar I, solo o en combinación con valproato inyectable (disponible únicamente en genérico) o litio oral (Lithobid).

El fabricante de Lybalvi, Alkermes, afirma que la adición de samidorfano compensa el aumento de peso y otras enfermedades metabólicas que constituyen un distintivo de efectos adversos asociados con la olanzapina [3]. El Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen testificó en oposición a la aprobación de Lybalvi, debido a su eficacia cuestionable y a los datos de seguridad, especialmente porque el uso de samidorfano puede aumentar el riesgo de sobredosis de opiáceos [4]. En consecuencia, el Grupo de Investigación en Salud ha designado a Lybalvi como No Usar.

Antecedentes de la esquizofrenia y el trastorno bipolar I
La esquizofrenia [5] y el trastorno bipolar I [6] (antes conocido como depresión-maníaca) son dos formas graves de enfermedad mental que implican síntomas persistentes y debilitantes y, por lo general, disminución de las emociones y la energía (depresión) y, en el caso de la esquizofrenia, patrones de pensamiento y comportamientos marcadamente distorsionados, como delirios, alucinaciones, razonamiento ilógico y dificultades de atención y memoria.

Estos trastornos suelen ser crónicos y difíciles de tratar, pero los fármacos antipsicóticos, especialmente los de segunda generación (o atípicos) como la olanzapina (Zyprexa), se han convertido en un pilar en el tratamiento de la esquizofrenia, en el tratamiento aprobado por la FDA para el trastorno bipolar I y otros trastornos depresivos [7], y es una alternativa claramente más segura que los antipsicóticos de primera generación —los cuales conllevan un alto riesgo de sufrir un trastorno neurológico conocido como discinesia tardía, que se caracteriza por la repetición de movimientos involuntarios del cuerpo o cara— [7].

Por desgracia, los antipsicóticos de segunda generación, especialmente la olanzapina, aumentan el riesgo de enfermedades metabólicas —incluyendo el aumento de peso y la alteración del metabolismo del azúcar y las grasas—, que se sabe que incrementan el riesgo de otras enfermedades como la diabetes y las enfermedades cardiovasculares.

La combinación de samidorfano con olanzapina, para crear Lybalvi, se concibió como una forma de inhibir los conocidos y graves efectos adversos metabólicos de la olanzapina [9].

Eficacia de Lybalvi para mitigar los riesgos metabólicos de la olanzapina
El estudio clave citado por la FDA [10], que respalda la eficacia de Lybalvi para administrar el tratamiento con olanzapina, minimizando al mismo tiempo los efectos adversos metabólicos de ese fármaco, fue un ensayo clínico aleatorizado de doble ciego, de 24 semanas de duración [11].

El ensayo clínico aleatorizado de 24 semanas reveló que, en efecto, Lybalvi ralentizaba el aumento de peso asociado a la olanzapina, mas no lo erradicaba. Más concretamente, ese ensayo clínico pivotal reveló que entre los 266 sujetos aleatorizados para recibir Lybalvi, el aumento de peso promedio desde el inicio del ensayo (punto de partida) fue del 4,2%, en comparación con el 6,6% en los 272 sujetos aleatorizados para recibir únicamente olanzapina. Esto corresponde a una diferencia neta, en la ganancia media de peso desde el inicio, de solo el 2,4% atribuible a Lybalvi, frente al uso monoterapia con olanzapina —notablemente por debajo del umbral del 5% al 10% que la FDA utiliza para juzgar la eficacia clínica de los medicamentos para perder peso—.

Además, este mismo ensayo clínico no reveló ninguna ventaja de Lybalvi con respecto a otras medidas importantes de control metabólico, incluyendo la circunferencia de la cintura y los niveles de colesterol y azúcar en la sangre. En consecuencia, una reseña científica de 2022 concluyó que el Lybalvi “tiene un efecto limitado sobre el aumento de peso inducido por la medicación, el cual se asocia frecuentemente con la monoterapia con el antipsicótico olanzapina” [12].

Seguridad de Lybalvi
Además del aumento de peso y otros problemas metabólicos graves, la olanzapina conlleva muchos otros problemas de seguridad, incluyendo el riesgo de desarrollar presión arterial muy baja, convulsiones, deterioro cognitivo y motor, estreñimiento y sequedad de boca [13]. El etiquetado/ficha técnica del producto de olanzapina también contiene una advertencia de caja negra (la advertencia más destacada que exige la FDA) que advierte a los prescriptores y consumidores que el uso de olanzapina (y de cualquier antipsicótico) en pacientes de edad avanzada, que padezcan psicosis relacionada con la demencia, puede conducir a una muerte prematura.

La revisión de Lybalvi por parte de la FDA no reveló ninguna interacción adversa notable entre el samidorfano y la olanzapina, lo que significa que no se encontraron evidencias sólidas de un aumento de los efectos adversos de la olanzapina con el uso de Lybalvi (aunque en un estudio la somnolencia, fatiga y sequedad de boca fueron más frecuentes con Lybalvi que con la olanzapina sola) [14].

Sin embargo, el samidorfano, al ser un antagonista de los receptores opioides, aumenta el riesgo de problemas con los opioides durante y después de su uso. Entre esos problemas se incluye un mayor riesgo de analgesia inadecuada (necesidad de dosis más altas para obtener un alivio adecuado del dolor), síndrome de abstinencia (síntomas negativos cuando se deja de tomar un opiáceo) y sobredosis (que puede provocar una disminución de la respiración, pérdida del conocimiento y muerte). En consecuencia, en el etiquetado/ficha técnica de Lybalvi se indica específicamente que el medicamento no se debe utilizar si el paciente está consumiendo opiáceos de forma legal (para el control del dolor u otra indicación autorizada) o ilegal, o si está en proceso de dejarlos de tomar [15].

La preocupación respecto al uso de Lybalvi en pacientes que toman opiáceos resulta especialmente relevante porque las personas con esquizofrenia o trastorno bipolar son más propensas que otras a utilizar opiáceos para el dolor y a desarrollar un trastorno por abuso de opiáceos. Los datos recopilados por la FDA y el fabricante de Lybalvi explicaron este punto detalladamente [16]. En concreto, en los documentos presentados al comité asesor de la FDA convocado para considerar la seguridad y eficacia de Lybalvi, el fabricante del fármaco citó datos que indicaban que aproximadamente el 5% de las personas diagnosticadas con esquizofrenia, y entre el 4% y el 9% de las que padecen trastorno bipolar I, han sido diagnosticadas formalmente con un trastorno por abuso de opioides, en comparación con solo el 1% al 2% de la población general de EE UU [17]. Además, la FDA citó su propia investigación sobre la utilización de fármacos, según la cual aproximadamente uno de cada cinco adultos de 18 a 64 años de edad que consumían olanzapina recibían al mismo tiempo recetas de opiáceos en servicios de atención ambulatoria o en centros de cuidados a largo plazo. El análisis de la FDA se basó en una revisión de los registros médicos de más de 1,6 millones de pacientes a los que se les recetó olanzapina en 2019.

Qué hacer
No debe utilizar Lybalvi para el tratamiento de la esquizofrenia o el trastorno bipolar I. Si actualmente está utilizando Lybalvi, no lo interrumpa bruscamente por su cuenta. En su lugar, colabore con el médico que se lo recetó para desarrollar un plan de transición a una medicación alternativa para controlar su enfermedad mental y los problemas relacionados con su peso. Si está tomando Lybalvi, tenga en cuenta que probablemente afecte su capacidad para aliviar dolor severo y que aumenta el riesgo de sobredosis de opiáceos.