EE UU y Canadá

La FDA sigue buscando en vano pruebas de que el tratamiento a largo plazo con opioides es eficaz para el dolor crónico. Durante décadas, se ha estado aprobando opiáceos para el tratamiento del dolor crónico —dolor que dura más de tres meses— a pesar de que no hay ningún estudio con opiáceos para el dolor crónico que haya durado más de tres meses. Esta escasez de evidencia ha llevado a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades [1] (CDC o Centers for Disease Control and Prevention), la Agencia para la Investigación y la Calidad del Cuidado de la Salud [2] (AHRQ o Agency for Healthcare Research and Quality) y el Departamento de Asuntos de los Veteranos y el Departamento de Defensa [3] (DoD o Department of Defense) a la conclusión de que existe poca evidencia que demuestre la eficacia de los opioides a largo plazo y, en cambio, sí hay evidencia sustancial de que acarrean riesgos de daños graves.

La peculiar perspectiva de la FDA se debe a que no solo es responsable de aprobar los medicamentos, sino también de regular su publicidad y promoción. Y los medicamentos solo se pueden comercializar para usos consistentes con el etiquetado/ficha técnica del producto, los llamados “usos indicados”. Por eso tiene tanta relevancia la decisión que tomó la FDA de mantener una indicación para el dolor crónico cuando no hay pruebas de su eficacia. La etiqueta actual permite que la industria afirme, legalmente, que los opioides son seguros y eficaces para el dolor crónico sin ninguna evidencia de que eso sea cierto. Si se cambiara la etiqueta, los profesionales de la salud podrían seguir recetando opiáceos para usos fuera de indicación. Pero como es ilegal que las empresas promocionen medicamentos para indicaciones no aprobadas, los profesionales de la salud no recibirían mensajes por parte de la industria de que los opioides son eficaces para el dolor crónico. Lo más probable es que las recetas de opioides para el dolor crónico disminuyeran.

Hace diez años, la FDA exigió a los fabricantes de opioides de liberación o acción prolongadas que realizaran estudios posteriores a la comercialización para evaluar la eficacia del tratamiento con opioides a largo plazo. En concreto, debían determinar si los opioides seguían siendo eficaces durante períodos superiores a las 12 semanas y documentar el alcance de los daños, incluyendo la hiperalgesia inducida por opioides (HIO) asociada a su uso a largo plazo. Hasta la fecha, este requisito de postcomercialización no ha arrojado datos [4]; el único ensayo clínico iniciado se dio por concluido debido principalmente a la dificultad para reclutar pacientes.

En abril de 2023, la FDA convocó a un comité asesor para evaluar las opciones de diseño de un estudio para cumplir con el requisito posterior a la comercialización. El comité, así como los oradores que intervinieron en la audiencia pública, rechazaron [5] la propuesta de la FDA de utilizar lo que se denomina un estudio aleatorizado de retirada con reclutamiento enriquecido (EERW o enriched enrollment randomized withdrawal study), en el que todos los sujetos reciben el opioide durante un período prolongado —el tiempo suficiente para volverse fisiológicamente dependientes—, y aquellos a los que el opioide les resultó útil son asignados aleatoriamente para continuar con el fármaco o cambiar al placebo. El diseño inclina la balanza a favor de los opiáceos, en primer lugar, porque descarta a quienes no toleran o no responden a los mismos y, en segundo lugar, porque hace que los pacientes dependan de los opiáceos y somete a los que cambian al placebo a los síntomas de abstinencia que, por cierto, pueden incluir dolor. Esta experiencia no es muy representativa del modo en que se utilizan los opiáceos en la población general. Para el ensayo de eficacia de los opiáceos de liberación prolongada propuesto, durante la fase de prealeatorización se ajustaba la dosis de opioides durante 6 semanas, y luego los sujetos se mantendrían tomando esa dosis durante 36 semanas. Una vez aleatorizados, a los asignados al placebo se les iría reduciendo la dosis a lo largo de 1 a 8 semanas.

Como era de esperar, las empresas de opiáceos apoyan los estudios EEWR. Así se lo hicieron saber a los representantes de la FDA en unas lujosas y reducidas reuniones a las que solo se podía asistir por invitación, que se centraron en el diseño de ensayos clínicos para el tratamiento del dolor. Los eventos fueron organizados por IMMPACT (Iniciativa sobre Métodos, Medición y Evaluación del Dolor en los Ensayos Clínicos o Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials), una organización creada en 2002 y financiada por las compañías farmacéuticas con cuotas anuales [6] de cientos de miles de dólares. La FDA no solo se ha basado en los estudios EEWR para la aprobación de opiáceos desde 2006 [7], sino que la agencia se ha resistido a los llamados para que deje de utilizarlos. De los medicamentos que se aprobaron para el dolor crónico entre 1987 a 2018, cuatro de cada cinco (81%) se basaron [8] en los resultados de los EEWR, una cifra que aumentó al 100% entre 2012 y 2018.

Y ahora la FDA propone el estudio EEWR para determinar la eficacia de los opioides a largo plazo.

El hecho de que los opiáceos se aprobaran inicialmente —y se sigan indicando— para el tratamiento a largo plazo del dolor crónico, sin evidencia de que los beneficios superen a los riesgos, refleja en gran medida la continua influencia de la industria de los opiáceos. Abundan los ejemplos escandalosos. Los fabricantes de opiáceos consiguieron ampliar la indicación inicial [9] de OxyContin más allá del dolor oncológico para incluir a las personas con dolor musculoesquelético. Más tarde, el comité asesor de la FDA encargado de estudiar una indicación más restringida para el OxyContin 2002 incluyó a 8 miembros, de un total de 10, con vínculos con la industria [10]. El comité desaconsejó la indicación más restringida. Más recientemente, la FDA pidió a los fabricantes de opiáceos que desarrollaran programas de formación médica continua como parte de la Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS o Risk Evaluation and Mitigation Strategy) de la FDA para los opiáceos; como era de esperar, estas actividades están plagadas de mensajes publicitarios [11]. Y, por supuesto, la industria influyó en que la FDA utilizara el estudio EEWR para la aprobación de medicamentos nuevos. En lugar de buscar infructuosamente pruebas de que el tratamiento con opioides a largo plazo es eficaz para el dolor crónico, la FDA podría revisar la etiqueta para indicar los usos y las patologías para las que los opioides son realmente beneficiosos, incluyendo el alivio del dolor intenso provocado por una enfermedad que acorte la vida [12].

En abril, la FDA anunció nuevos cambios en las etiquetas [13] de los opiáceos. Incluyen advertencias sobre la hiperalgesia inducida por opioides y el elevado riesgo de sufrir una sobredosis con dosis más altas. Y, aunque la indicación de los opioides de liberación prolongada (LP) [14] cambiará, el nuevo lenguaje seguirá permitiendo que los fabricantes aseguren que los opioides son seguros y eficaces para el dolor crónico.

Otra oportunidad desperdiciada.