Innovación

Nada nuevo

Se ejecutó un único ensayo clínico con 267 niños y adolescentes, que no aportó evidencia de que represente una ventaja en comparación con la warfarina o el rivaroxabán. Las diferentes formulaciones del dabigatrán no son bioequivalentes. Además, las características de su administración y el corto tiempo de conservación de la solución oral reconstituida complican su uso.

PRADAXA – dabigatrán en polvo para solución oral, gránulos recubiertos o cápsulas duras

• 6,25 mg de dabigatrán etexilato por ml de solución oral reconstituida (30 sobres de dabigatrán en polvo + 30 viales de solvente + 30 sobres con sucralosa en polvo + 60 pipetas dosificadoras de 12 ml + 30 adaptadores)
• 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 110 mg o 150 mg de dabigatrán etexilato por sobre de gránulos recubiertos (60 sobres)
• 75 mg, 110 mg o 150 mg de dabigatrán etexilato por cápsula (10, 30 o 60 cápsulas por blíster)

Boehringer Ingelheim

• Anticoagulante; inhibidor de la trombina
• Nueva indicación: “Tratamiento de episodios tromboembólicos venosos (TEV) [después de un anticoagulante parenteral] y prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta menos de 18 años”. [procedimiento centralizado UE]
• Nueva dosis: Dos administraciones por día. Las tres formulaciones no son bioequivalentes. En el resumen de las características del producto (RCP), hay un cuadro para cada formulación que indica las dosis que se debe tomar en la mañana y en la noche (en miligramos para las cápsulas y los sobres con gránulos; en mililitros para la solución oral) según la edad y el peso del paciente.

Condiciones de conservación:

• gránulos recubiertos: “el sobre (…) se debe usar inmediatamente después de abrirlo (…). [Una vez mezclado con alguno de los alimentos que se mencionan en el RCP], el medicamento se debe administrar durante los 30 minutos siguientes.
• polvo para solución oral: “Una vez reconstituida, la solución oral (…) se puede almacenar hasta dos horas a una temperatura inferior a 25°C, o hasta 18 horas a una temperatura de entre 2-8°C”.

En los casos raros de trombosis venosa en niños o adolescentes, cuando parece justificado usar un anticoagulante, el tratamiento inicial es una heparina durante 5 a 10 días. El tratamiento anticoagulante se mantiene, a menudo durante al menos seis semanas, con una heparina o con warfarina, un antagonista de la vitamina K, por vía oral [1]. Según los resultados de un ensayo clínico con 500 niños y adolescentes, el balance riesgo-beneficio del rivaroxabán —un inhibidor del factor Xa— por vía oral no es más favorable que el de otros medicamentos de primera elección, aunque las dificultades del tratamiento son diferentes, por lo que podría ser una ventaja para algunos pacientes. Para los bebés, el beneficio del rivaroxabán es incierto debido a que aumenta el riesgo de hemorragias [1].

El dabigatrán es un anticoagulante del grupo de los inhibidores de la trombina. En la UE, ha estado autorizado durante varios años para tratar a adultos después de una trombosis venosa (después de un tratamiento inicial con una heparina por vía parenteral); para ese problema, no representa ningún avance terapéutico [2,3]. Ahora también se ha autorizado para tratar a pacientes menores de 18 años, en dos nuevas formas farmacéuticas: un polvo para reconstituir y administrar por vía oral, y gránulos recubiertos [4].

No es más eficaz que el tratamiento de referencia. La evaluación clínica del dabigatrán en niños consiste principalmente en un ensayo clínico aleatorizado sin enmascaramiento que lo comparó con un anticoagulante seleccionado por el investigador (un antagonista de la vitamina K o una heparina) [3]. Se incluyó a 267 niños y adolescentes; 35 de ellos tenían menos de 2 años [3].

El criterio principal de valoración fue la desaparición del trombo (en las imágenes) durante los tres meses siguientes al inicio del tratamiento, sin recurrencia de un episodio trombótico venoso o muerte relacionada con tal episodio [3]. Este criterio se logró en el 46% de los pacientes en el grupo dabigatrán, frente al 42% de los controles, una diferencia que no fue estadísticamente significativa según el protocolo [3].

Algunas dosis de dabigatrán recomendadas en el RCP europeo (que se determinaron principalmente con datos farmacocinéticos) son diferentes a las dosis evaluadas en el ensayo clínico. Por ejemplo, en el caso de los gránulos recubiertos, en el ensayo clínico se evaluó una dosis de 100 mg para niños de 3 años y con un peso de 13 a 16 kg, mientras que la dosis en el RCP es de 140 mg. Asimismo, en el caso de las cápsulas, la dosis evaluada en el ensayo clínico fue de 125 mg para niños de 8 años con un peso de 16 a 21 kg, mientras que la dosis en el RCP es de 110 mg [3,4]. Como resultado, el balance riesgo-beneficio de las dosis recomendadas en el RCP es muy incierto [3].

Aunque no se incluyó a pacientes con un riesgo alto de sufrir hemorragias, se notificaron hemorragias graves en el 2,3% de los pacientes en el grupo dabigatrán (no hubo muertes) y en el 2,2% de los controles (hubo una muerte) [3]. En los niños menores de dos años, el 27% de los que recibieron dabigatrán padeció una hemorragia (de cualquier gravedad), frente a ninguno de los controles [3].

Además, las organizaciones de farmacovigilancia han recibido informes de casos de “nefropatía asociada a los anticoagulantes” que se han atribuido al dabigatrán. Este efecto adverso se ha añadido al RCP europeo, sin especificar la edad de los pacientes [4,5].

Los estudios con animales han demostrado que el dabigatrán es fetotóxico [6].

Limitaciones prácticas. Las cápsulas y los sobres contienen los mismos gránulos recubiertos de dabigatrán [3]. En adultos, abrir las cápsulas antes de ingerir su contenido aumenta la biodisponibilidad del dabigatrán en comparación con ingerir la cápsula entera, por lo que el riesgo de hemorragia aumenta [4]. En niños de 8 a 12 años, las cápsulas y los gránulos en sobre se han autorizado en dosis diarias diferentes para un mismo paciente, porque estas dos formas no son bioequivalentes. Se debe prever un aumento del riesgo de hemorragias, sobre todo porque, según los datos farmacocinéticos obtenidos en niños, las dosis diarias recomendadas de dabigatrán en gránulos en ocasiones son superiores a las de las cápsulas [4].

Los gránulos en sobre se administran después de mezclarlos con alimentos [4]. Los estudios de estabilidad se han hecho con un número muy limitado de alimentos. Demostraron que los productos lácteos aumentan la desintegración de los gránulos. Basándose en estos estudios, se recomienda que estos gránulos solo se mezclen con jugo de manzana o algún alimento blando (como puré de zanahoria, banana o manzana) y se administren antes de los 30 minutos [3,4]. Los gránulos de esta mezcla se pueden masticar sin ningún riesgo [3].

La solución oral de dabigatrán se debe preparar cada día y conservar durante un máximo de 18 horas en una nevera (mientras que la solución oral de rivaroxabán se conserva durante dos semanas a temperatura ambiente) [1,4]. Se administra con una pipeta dosificadora (incluida en el envase) que tiene una escala de 0 a 12 ml con una graduación de 0,25 ml.

En respuesta a nuestra solicitud de información, Boehringer Ingelheim nos proveyó documentos administrativos y un documento de antecedentes que resumía los datos de las evaluaciones en niños.