Innovación

Resumen de: Ray KK, Raal FJ, Kallend DG, et al. Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of phase III trials. Eur Heart J 2023;44:129–38.

Puntos clave

• Inclisiran ha demostrado reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en tres ensayos clínicos de fase III, pero sus efectos sobre los resultados cardiovasculares no se han establecido.
• Un estudio financiado por la empresa farmacéutica agrupó los datos de los pacientes de los tres ensayos de fase III para evaluar los efectos sobre los principales acontecimientos adversos cardiovasculares.
• Ninguno de los estudios de fase III incluyó acontecimientos cardiovasculares como criterio primario de valoración.

Un estudio revisó los resultados secundarios y exploratorios relacionados con los acontecimientos adversos de tipo cardiovascular (CV) a nivel de paciente de los tres estudios de fase III de inclisiran [1]. Ninguno de los ensayos incluyó a los eventos cardiovasculares (CV) como resultado primario y ninguno tenía la potencia suficiente para hacer una evaluación fiable del efecto de inclisiran sobre los criterios de valoración CV.

Resumen
Los autores agruparon los datos de participantes individuales de tres ensayos de fase III (ORION-9, ORION-10 y ORION-11) que evaluaron los efectos hipolipemiantes de inclisiran [1]. En estos ensayos, se asignó aleatoriamente a pacientes con alto riesgo de acontecimientos CV que tomaban las dosis máximas toleradas de estatinas y seguían con un LDL-C elevado a recibir inclisiran (300 mg) o placebo mediante inyección subcutánea el día 1, el día 90, el día 270 y el día 450 [1-3].

La población incluía a personas con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA), personas con un riesgo ≥20% de sufrir un acontecimiento cardiovascular a 10 años y personas con hipercolesterolemia familiar heterocigota. En total, el 94% recibía una estatina u otros tratamientos hipolipemiantes, de los cuales el 92% tomaba una estatina, incluyendo el 74% que recibía una estatina de alta intensidad [1].

La población por intención de tratar estaba formada por 3.660 pacientes (edad media 64 años, 33% mujeres), de los cuales 1.833 fueron asignados a inclisiran y 1.827 a placebo. La mayoría de los pacientes presentaban ECVA y el 15% tenía un riesgo equivalente de ECVA. Los dos resultados primarios de los estudios fueron el cambio en el LDL-C desde el inicio hasta el día 510 y el cambio en el LDL-C entre el día 90 y el día 540. Ninguno de los estudios eran ensayos que evaluaran los resultados cardiovasculares. Ninguno de los estudios era un ensayo de resultados cardiovasculares ni contaba con un comité formal de adjudicación de los criterios de valoración. Los autores analizaron los eventos CV notificados como eventos adversos.1

Los autores informaron que en el día 90, el porcentaje corregido con placebo y las reducciones absolutas de LDL-C con respecto al valor inicial fueron del 50,6% (IC del 95%: -52,3 a -49,0) y 1,37 mmol/L (IC del 95%: -1,42 a -1,33), respectivamente [1]. En el día 540, el porcentaje corregido con placebo en la reducción de LDL-C con respecto al valor inicial con inclisiran fue del 51,4% (IC del 95%: -53,4 a -49,4) con una reducción absoluta de 1,38 mmol/L (IC del 95%: -1,44 a -1,33).

Se analizaron los datos de 342 eventos adversos de tipo cardiovascular graves (MACE) en 3.655 pacientes (1.833 tratados con inclisiran y 1.822 con placebo) [1]. Menos pacientes tratados con inclisiran tuvieron un MACE en comparación con los que tomaron placebo (131 frente a 172), incluyendo infarto de miocardio mortal y no mortal (33 frente a 41) e ictus mortal y no mortal (13 frente a 15).

Hubo una mayor incidencia de reacciones leves en el lugar de la inyección con inclisiran que con placebo y un aumento moderado del riesgo de bronquitis.

(El estudio fue financiado por Novartis Pharma AG).

Contexto
Inclisiran, un pequeño ácido ribonucleico interferente, reduce el LDL-C impidiendo la producción de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) en el hígado [4]. Está autorizada para su uso junto con cambios en la dieta en adultos con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta. Se utiliza en combinación con una estatina, o con una estatina y un tratamiento hipolipemiante adicional cuando no se puede alcanzar el LDL-C deseado, o junto con otros fármacos hipolipemiantes cuando no se toleran las estatinas.

El resultado primario de los principales ensayos de eficacia se basó en mediciones indirectas del efecto de inclisiran sobre el LDL-C y no se han publicado estudios que hayan incluido acontecimientos cardiovasculares como resultado primario [4]. En los protocolos de los ensayos clínicos de los tres estudios de eficacia, la incidencia de muerte cardiovascular, parada cardiaca reanimada, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal se enumeraron como criterios de valoración exploratorios.

Ninguno de los estudios tenía potencia suficiente para proporcionar una estimación fiable del efecto de inclisiran sobre los eventos cardiovasculares. Los autores del estudio comentan que “para determinar con precisión los efectos de un tratamiento hipolipemiante sobre los eventos cardiovasculares se necesitan estudios más amplios y de mayor duración que los actuales” [1]. Dos estudios controlados con placebo evaluarán el efecto de inclisiran sobre los MACE en personas con enfermedad cardiovascular establecida [5 6]. Cada uno de ellos contará con 15 000 participantes y las fechas estimadas de finalización de los estudios son julio de 2026 y octubre de 2027.