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A continuación, describimos algunas de las guías y borradores de guías que han divulgado las agencias reguladoras
La FDA avanza en la regulación de los ensayos clínicos descentralizados
(FDA Takes Additional Steps to Advance Decentralized Clinical Trials)
FDA, 2 de mayo de 2023
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-additional-steps-advance-decentralized-clinical-trials
Traducido por Salud y Fármacos, Boletín Fármacos: Ensayos Clínicos 2023; 26(3)
La FDA ha tomado medidas adicionales para apoyar los ensayos clínicos descentralizados (ECA) que estudian medicamentos, productos biológicos y dispositivos, en los que algunas o todas las actividades relacionadas con el ensayo se producen en lugares que no son los centros de ensayos clínicos tradicionales.
La agencia ha publicado un nuevo borrador de guía [1] que ofrece recomendaciones para patrocinadores, investigadores y otras partes interesadas en la realización de ECA para avanzar en el desarrollo y la investigación de productos médicos. Algunos ejemplos de elementos descentralizados son: la obtención de pruebas de laboratorio a nivel local en lugar de en un centro médico de investigación, o la realización de una visita de seguimiento clínico en el domicilio del participante a través de telemedicina.
La descentralización de los ensayos clínicos permitirá que algunas o todas las actividades relacionadas con el ensayo se lleven a cabo en los domicilios de los participantes o en otros lugares convenientes, en lugar de que los participantes se tengan que desplazar a los centros de investigación. Al reducir las barreras a la participación, esperamos que los ensayos clínicos descentralizados permitan captar una población más diversa de participantes en los ensayos clínicos y mejoren la accesibilidad de aquellos con enfermedades raras o problemas de movilidad. Anticipamos que esta estrategia facilitará el desarrollo de fármacos, incluso en áreas de necesidad médica, lo que resultará en más opciones de tratamiento y mejores resultados para los pacientes.
Este borrador de guía se basa en las recomendaciones emitidas por la agencia en 2020, que aportaron claridad a los investigadores para facilitar la descentralización de los ensayos en respuesta a la emergencia de salud pública de covid-19 y los inconvenientes que se generaron, tales como cuarentenas, cierres de centros de investigación y limitaciones de desplazamiento.
“La FDA ha estado considerando durante mucho tiempo los beneficios de los ensayos clínicos descentralizados. Los avances en las tecnologías digitales para la salud y la pandemia de covid-19 – cuando se limitaron las interacciones personales o no estaban disponibles para muchos participantes en los ensayos- han acelerado la adopción más amplia de estas estrategias”, dijo el Comisionado de la FDA Robert M. Califf, M.D. “A medida que tratamos de mejorar nuestro sistema de generación de evidencia, los ensayos clínicos descentralizados podrían ser más cómodos para los participantes, reducir la carga para los cuidadores, ampliar el acceso de poblaciones más diversas a los ensayos, mejorar la eficiencia de los ensayos y facilitar la investigación sobre enfermedades raras y enfermedades que afectan a poblaciones con movilidad limitada”.
Si bien los requisitos normativos de la FDA para las investigaciones con productos médicos son los mismos para los estudios descentralizados y para los ensayos clínicos tradicionales, el nuevo borrador de guía abarca recomendaciones sobre:
La FDA espera que los ensayos clínicos con elementos descentralizados desempeñen un papel importante a la hora de abordar las necesidades de salud pública. La FDA se compromete a trabajar con los patrocinadores para discutir cómo los elementos descentralizados pueden encajar en un ensayo clínico.
Referencia
Nota de Salud y Fármacos. Según un artículo publicado en Clinical Trials Arena [1], esta guía dice que algunos elementos de los ECA descentralizados pueden afectar la interpretabilidad de los resultados de los estudios de no inferioridad, porque la variabilidad y precisión de los datos de los estudios descentralizados podría diferir de la de los estudios clínicos tradicionales.
Aunque el ensayo se realice a distancia, debe haber un lugar físico para almacenar los registros relacionados con el ensayo, y donde se pueda entrevistar al personal que lo ejecuta. Además, el borrador de la guía hace hincapié en la necesidad de incluir explicaciones detalladas para todos los procedimientos de los ensayos en los protocolos, esto incluye detallar el flujo de datos previsto, enumerar los proveedores externos responsables de la gestión de datos y especificar cómo se evaluarán y gestionarán los acontecimientos adversos identificados de forma remota.
Ropes y Gray [2] hicieron comentarios a esta guía que resumimos a continuación. Entre otras cosas señalan lo siguiente: el término ensayo clínico descentralizado engloba tanto los ensayos totalmente descentralizados, en los que todas las actividades tienen lugar en lugares distintos de los centros de ensayo tradicionales, como a los ensayos descentralizados híbridos, en los que sólo algunas actividades del ensayo tienen lugar en entornos no tradicionales.
Dado que los requisitos de los ensayos clínicos descentralizados son los mismos que los de los ensayos clínicos tradicionales, el borrador de la guía sobre este tipo de ensayos se basa en gran medida en conceptos descritos en guías previas de la FDA, incluyendo las que abordan las tecnologías de salud digitales, las estrategias de supervisión basadas en riesgo, el consentimiento informado electrónico, la captura electrónica de datos, etcétera.
El borrador de la Guía dice que las visitas de telemedicina se deben realizar de acuerdo con las leyes, reglamentos y requisitos típicos de los ensayos clínicos y la telemedicina, que en EE UU con frecuencia requerirán prestar mucha atención a la licencia de los proveedores de atención médica en los estados en los que se encuentran los participantes en el ensayo.
El borrador establece que, si bien las visitas en persona y las actividades relacionadas con el ensayo generalmente las debe realizar el personal del ensayo, también pueden ser realizadas por profesionales de la salud que no formen parte del ensayo, siempre y cuando los servicios prestados (i) no difieren de los que el profesional de salud está cualificado para realizar en la práctica clínica, y (ii) no requieran un conocimiento detallado del protocolo o del producto en investigación. Cualquier actividad que sea exclusiva de la investigación o que requiera un conocimiento específico del protocolo o del producto en investigación debe ser realizada por personal cualificado del ensayo que haya recibido la formación adecuada.
El borrador refiere a otros documentos que pueden ser útiles para implementar los ensayos descentralizados, incluyendo las guías de la FDA sobre Tecnologías Digitales de Salud para la Adquisición Remota de Datos en Investigaciones Clínicas; Sistemas Electrónicos, Registros Electrónicos y Firmas Electrónicas en Investigaciones Clínicas: Preguntas y Respuestas; y programas informáticos para ayudar en la toma de decisiones clínicas, así como el recurso BEST (Biomarkers, EndpointS, and other Tools) (Digital Health Technologies for Remote Data Acquisition in Clinical Investigations; Electronic Systems, Electronic Records, and Electronic Signatures in Clinical Investigations: Questions and Answers; and Clinical Decision Support Software; as well as the BEST (Biomarkers, EndpointS, and other Tools), en el que se debate la comunicación de los resultados por parte de los pacientes y otras evaluaciones de resultados clínicos.
El borrador dice que hay que garantizar que todos los participantes tienen acceso y pueden utilizar la tecnología digital de salud.
La FDA subraya que las responsabilidades de los patrocinadores son las mismas para los ensayos clínicos descentralizados que para los ensayos clínicos tradicionales. Sin embargo, como los descentralizados pueden requerir la contratación de muchos servicios (por ejemplo, el uso de profesionales de la salud locales, servicios de transporte), los patrocinadores deben garantizar la coordinación adecuada de las actividades descentralizadas.
Una diferencia clave en el papel de un investigador en un estudio descentralizado en comparación con un ensayo tradicional es el grado en que el investigador utiliza la telemedicina para las visitas remotas y otras actividades del estudio, contrata a subinvestigadores locales para prestar servicios relacionados con el ensayo y emplea tecnologías digitales de salud para captar o registrar datos o resultados de los pacientes. Estas características descentralizadas pueden requerir formación adicional, coordinación y procedimientos operativos estándar para garantizar que su aplicación sea coherente. El borrador de la guía de los estudios descentralizados proporciona ejemplos específicos sobre cómo los investigadores pueden tener que ajustar sus diversas funciones y actividades para tener en cuenta la naturaleza descentralizada de un ensayo clínico.
El borrador de la guía recomienda el uso de un CEI central para facilitar la revisión eficiente del protocolo y otras informaciones y documentos relevantes.
En general, los estudios descentralizados pueden permitir la distribución directa de los productos en investigación a los participantes en el ensayo en donde estén ubicados, aunque este proceso -así como la devolución y eliminación del producto no utilizado- debe ser controlado y supervisado por el investigador principal, de acuerdo con los procedimientos descritos en el protocolo. El borrador de la guía de estudios descentralizados ofrece recomendaciones relativas al empaquetado, envío y almacenamiento de los productos en investigación, incluyendo orientaciones sobre la información que se debe incluir en el protocolo y en los materiales del empaquetado, y la formación del personal que puede manipular, empaquetar, enviar, dar seguimiento y documentar la entrega de los productos.
Los patrocinadores de un estudio descentralizado, al igual que los patrocinadores de ensayos tradicionales, deben garantizar la supervisión adecuada de las investigaciones y que éstas se lleven a cabo de acuerdo con el plan de investigación y el protocolo. El borrador de la guía describe los elementos específicos que se deben incluir en el plan de supervisión de la seguridad y las consideraciones para la presentación de informes, incluyendo, entre otras cosas, descripciones de cómo se espera que los participantes respondan a los acontecimientos adversos y los notifiquen, la información sobre la salud que recopilarán con ayuda de la tecnología digital, cómo se utilizará y supervisará dicha información, y qué medidas deben tomar los participantes o el personal del ensayo en respuesta a hallazgos anómalos o alertas electrónicas. Si surgen riesgos significativos para la seguridad debido a la administración o el uso a distancia de un producto en investigación, los patrocinadores deben interrumpir dicha administración o uso a distancia, notificar a las partes pertinentes (incluyendo a la FDA, el CEI y a todos los investigadores del estudio) y determinar si el ensayo debe continuar, tal y como exigen las normativas sobre ensayos clínicos de la FDA.
Para apoyar la realización de los ensayos descentralizados se pueden utilizar programas informáticos para diversas funciones, incluyendo, entre otros, programas informáticos para gestionar el consentimiento informado electrónico, programas informáticos para gestionar los formularios electrónicos para los informes de casos, programas informáticos para programar las visitas al ensayo y otras actividades relacionadas con los estudios descentralizados, y programas informáticos que sirvan como herramienta de comunicación entre el personal del estudio descentralizado y los participantes en el ensayo. Todos los programas de software utilizados en los ensayos clínicos descentralizados deben cumplir con las leyes y reglamentos aplicables, incluyendo, pero no necesariamente limitado a 21 CFR Parte 11, así como las leyes que rigen la privacidad, la seguridad y la telemedicina, según corresponda.
Según Regulatory News [3] durante una mesa redonda celebrada en la Reunión Anual Mundial de la Asociación de Información sobre Medicamentos (DIA) el 28 de junio, un panel de expertos en ensayos clínicos dijo que el borrador de guía de la FDA debería ser más claro, especialmente en lo que respecta a los requisitos de presentación de informes por parte de los investigadores.
Meeker-O’Connell señaló que “El borrador de la guía no pretende ser un manual que cubra todos los aspectos de la realización de un ensayo descentralizado. Hay muchos elementos descentralizados diferentes, visitas remotas y proveedores de servicios de salud a domicilio”.
Un área problemática se refiere al uso del formulario FDA 1572, que deben utilizar los investigadores principales para registrar todos los lugares donde se realizan ensayos clínicos. Sin embargo, en un entorno descentralizado, resulta más difícil averiguar qué constituye un lugar de investigación, por ejemplo, cuando el sitio podría ser una farmacia o un laboratorio clínico.
Referencias
La FDA emite una guía para supervisar los ensayos clínicos según su riesgo
Salud y Fármacos
Boletín Fármacos: Ensayos Clínicos 2023; 26(3)
Esta guía pretende ayudar a los patrocinadores de los ensayos a desarrollar estrategias de supervisión basadas en el riesgo de las investigaciones clínicas con fármacos, productos biológicos y otros productos para la salud.
La guía sigue un formato de preguntas y respuestas y, según Regulatory News [1] contiene recomendaciones sobre cómo planificar la estrategia de supervisión y desarrollar su contenido, y sobre cómo interpretar y comunicar los resultados de la supervisión.
Esta guía actualiza la guía “Oversight of Clinical Investigations – A Risk-Based Approach to Monitoring” que publicó la FDA en 2013, y es significativamente diferente al borrador que se publicó en marzo de 2019 para recibir los comentarios de los interesados.
Esta versión enfatiza la importancia de monitorear la integridad de los datos durante la supervisión de los ensayos clínicos y, al mismo tiempo, salvaguardar los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes en el ensayo.
La versión final responde a la pregunta: “¿Deben los patrocinadores vigilar sólo los riesgos que son importantes y tienen probabilidades de ocurrir?” con una nueva respuesta: “No. Los patrocinadores deben supervisar los riesgos importantes y probables identificados durante su evaluación inicial de riesgos, y también deben supervisar los riesgos adicionales detectados durante la realización de la investigación clínica que no se identificaron antes de que comenzara la investigación”.
La nueva guía establece que “la monitorización centralizada es una evaluación analítica sistemática de la implementación del estudio en múltiples centros clínicos, realizada por personal o representantes del patrocinador (por ejemplo, monitores clínicos, personal de gestión de datos o estadísticos). La monitorización centralizada puede permitir que los patrocinadores:
La Guía está disponible en: https://www.fda.gov/media/121479/download
Fuente original
Guía de la FDA sobre los ensayos clínicos para obtener la aprobación acelerada
Salud y Fármacos
Boletín Fármacos: Ensayos Clínicos 2023; 26(3)
Esta nota es un resumen de una noticia publicada en Regulatory News [1]. La FDA emitió un borrador de guía [2] para abordar algunas críticas a su programa de aprobación acelerada, en la que expresa su preferencia porque las solicitudes de comercialización incluyan los resultados de ensayos clínicos aleatorizados (ECA).
Los que han presentado comentarios a este borrador de guía [3] solicitan más detalles sobre la posibilidad de utilizar diseños de un solo brazo, el uso de criterios de valoración indirectos o subrogados, y el uso de datos o de evidencia procedente de la práctica clínica (real world data o real world evidence).
Según el borrador, los patrocinadores pueden llevar a cabo un único ECA que respalde tanto la aprobación acelerada como la verificación del beneficio clínico, o realizar ensayos separados para respaldar la aprobación y confirmar el beneficio.
La Asociación de Oncología Clínica, que es el brazo de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) que defiende los intereses de la asociación, señaló que, si bien se debe fomentar el uso de ECA, los ensayos de un solo brazo “pueden ser importantes en el contexto de poblaciones con enfermedades raras o cuando las opciones de tratamiento estándar son subóptimas”.
La Sociedad de Leucemia y Linfoma (LLS), que financia la investigación sobre el cáncer y defiende los intereses de los pacientes con cánceres hematológicos, comentó que los ECA pueden ser especialmente difíciles de realizar en el caso de las neoplasias hematológicas. Por ejemplo, a medida que los investigadores puedan clasificar genómicamente a los pacientes con cáncer de la sangre, los subconjuntos de pacientes elegibles para inscribirse en un ECA serán cada vez más pequeños, escribió la LLS. La inscripción en los ensayos también se dificulta porque la FDA prefiere utilizar criterios de valoración a largo plazo, lo que aumenta la duración del ensayo y el número de pruebas. Para fomentar los ECA es importante que se permita el uso de criterios de valoración indirectos adecuados, dijo la directora ejecutiva de política pública de LLS.
La Organización Nacional de Enfermedades Raras (en inglés National Organization for Rare Disorders NORD) también mencionó el uso de criterios de valoración indirectos y solicitó que la FDA aclarara como este borrador de guía se cruza con el Programa Piloto de Avance de Criterios de Valoración de Enfermedades Raras (en inglés Rare Disease Endpoint Advancement RDEA).
La Organización de Innovación Biotecnológica (BIO) también solicitó más información sobre los criterios de valoración, finales e indirectos, y señaló la falta de inclusión de los resultados informados por los pacientes (PRO) en el borrador de guía. Bio dijo que esto es especialmente importante en los primeros estadios de la enfermedad, en los que puede haber pocos eventos [de supervivencia global], o en los que puede no ser factible o ético evaluar rigurosamente la supervivencia global.
El borrador de la guía destaca las limitaciones de los ensayos de un solo brazo, incluyendo las dificultades para identificar acontecimientos adversos poco frecuentes y para predecir el beneficio clínico, pero afirma que se pueden utilizar en algunas circunstancias. Friends of Cancer Research solicitó ejemplos sobre cuando se podrían usar los ensayos de un solo brazo y escribió “Incluir consideraciones en la guía sobre cuándo los datos de un ensayo de un solo brazo pueden ser suficientes para apoyar una aprobación acelerada frente a un ensayo de un solo brazo con un brazo de control externo puede ayudar a distinguir las limitaciones de un ensayo de un solo brazo de los que utilizan brazos control externos”.
NORD pidió a la FDA que proporcionara más información sobre el uso de controles externos como parte de los ensayos de un solo brazo que apoyan la aprobación acelerada.
La Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) destacó la posibilidad de utilizar datos de la práctica clínica (del inglés Real Word Data RWD) y evidencia de la práctica clínica (Real World Evidence RWE) como parte de un ensayo de un solo brazo para apoyar la aprobación acelerada y sugirió que la FDA aborde consideraciones sobre cuándo utilizar los datos de la práctica clínica para verificar el beneficio clínico
Friends of Cancer Research advirtió que el uso de un único ensayo para respaldar la aprobación y confirmar el beneficio clínico supone un riesgo para los patrocinadores. “Los patrocinadores pueden dudar a la hora de invertir recursos para llevar a cabo un único ensayo debido al gran número de pacientes necesarios para tener la potencia adecuada. Esta estrategia conlleva un mayor riesgo y requiere mayor inversión por adelantado que cuando se realizan dos ensayos, y puede ser más apropiada para ciertas indicaciones por la disponibilidad de datos clínicos de apoyo (por ejemplo, solicitud original complementaria frente a la primera en su clase). En cambio, a BIO le gustó la idea de un solo ensayo, pero dijo que la guía no aclara si se permite el cruce con terapias posteriores y si se permite el desenmascaramiento en los análisis provisionales.
La Asociación de Oncología Clínica también pidió a la FDA que incluyera más detalles en la guía final sobre los ensayos confirmatorios, los planes de la agencia para establecer fechas límite para completar los estudios confirmatorios y el proceso para acelerar la retirada de fármacos cuando no se confirma que aporten un beneficio.
Fuente Original
Referencias
Guía de la FDA para los estudios en pediatría
Salud y Fármacos
Boletín Fármacos: Ensayos Clínicos 2023; 26(3)
La PREA (Ley de Equidad en la Investigación Pediátrica), promulgada en 2003 y reautorizada y ampliada en 2007, permite que la FDA exija la realización de ensayos con ciertos productos farmacéuticos y biológicos en población pediátrica, para que se puedan redactar adecuadamente las etiquetas/fichas técnicas de los medicamentos para los menores de 18 años. Como incentivo para la realización de estos estudios, los fabricantes de fármacos nuevos han gozado históricamente de seis meses adicionales de exclusividad antes de que se pudieran vender las versiones genéricas. Esta exclusividad fue establecida por la Ley de Mejores Medicamentos para los Niños (BPCA), promulgada en 2002 y, al igual que la PREA, reautorizada en 2007, PREA y BPCA se convirtieron en permanentes como parte de FDASIA, la Ley de Seguridad e Innovación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de 2012.
El 17 de mayo, la FDA publicó dos borradores de guía sobre su intención de aplicar los requisitos e incentivos de la PREA (Pediatric Research Equity Act) y la BPCA (Best Pharmaceuticals for Children Act).
Los cambios más importantes a la guía de ensayos clínicos en pediatría se relacionan con la intención de la FDA de incrementar los requisitos de los ensayos clínicos para obtener el periodo de exclusividad por haber realizado estudios en pediatría.
Hasta ahora, la FDA ha concedido periodos adicionales de exclusividad en el mercado a los que realizaron los estudios exigidos por la PERA, aunque no aportaran otros beneficios para la salud de las poblaciones pediátricas. Sin embargo, la FDA ha aclarado recientemente que no tiene previsto emitir o aprobar solicitudes de ampliación de la exclusividad en el mercado “para los estudios que se tengan que realizar en virtud de PREA”, sino que reservará la elegibilidad para obtener la exclusividad en el mercado por hacer estudios pediátricos, para “aquellos patrocinadores que realicen estudios pediátricos adicionales -más allá de lo exigido en virtud de PREA- que puedan aportar beneficios para la salud infantil”.
La nueva Guía amplía los temas tratados en la guía de la FDA de 2005, incluyendo (i) la evaluación pediátrica, (ii) el plan pediátrico, (iii) la obtención de exenciones y/o prorrogas PREA, (iv) problemas frecuentes de adherencia, y (v) aplicación de los estudios requeridos por PREA a la elegibilidad para la exclusividad comercial pediátrica.
Además, el documento Regulatory Considerations Guidance aclara el enfoque previsto por la FDA respecto a los siguientes requisitos legales, que no se codificaron hasta 2012 y, por lo tanto, no se abordaron en las guías previas de la FDA: i) notificación de acontecimientos adversos, ii) planes de estudios pediátricos, iii) prórrogas, y iv) repercusiones por incumplimiento de los requisitos PREA.
La Guía de Consideraciones Científicas amplía igualmente las guías de la FDA sobre PREA y BPCA al aclarar cuestiones clínicas, científicas y éticas relacionadas con el desarrollo de fármacos y productos biológicos pediátricos. Específicamente, la guía detalla los requisitos de la FDA con respecto al desarrollo de la formulación, la información clínica y no clínica, y de seguridad, y aclara las condiciones bajo las cuales los patrocinadores de medicamentos y productos biológicos pediátricos pueden extrapolar datos de estudios de medicamentos y productos biológicos realizados en población adulta.