Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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La pregabalina es un antiepiléptico que estructuralmente es similar al neurotransmisor ácido gama-aminobutírico (GABA), pero no parece tener efectos gabaérgicos [1]. Su uso está muy difundido, sobre todo para tratar las convulsiones parciales, el dolor neuropático y el trastorno de ansiedad generalizada. Sin embargo, según los datos disponibles en 2023, existían otras opciones con un balance riesgo-beneficio mejor para tratar estos problemas [1,2]. A mediados de 2019, los datos epidemiológicos habían sugerido un posible vínculo entre la exposición a pregabalina en el útero durante el primer trimestre del embarazo y las malformaciones graves que afectaban, en particular, el sistema nervioso y el corazón [1]. Otros datos muestran que, a largo plazo, los trastornos mentales y conductuales son más frecuentes en los niños expuestos a la pregabalina en el útero que en los no expuestos [1].
Durante 2023, los resultados detallados de un estudio de cohorte que se realizó usando las bases de datos de servicios de salud de Dinamarca, Finlandia, Noruega y Suecia clarificaron este riesgo de malformaciones [3,4]. En marzo de 2022 el resumen europeo de las características del producto (RCP) de Lyrica se actualizó para incluir la siguiente advertencia: “El uso de Lyrica durante el primer trimestre del embarazo puede provocar defectos graves en el feto. No se debería usar pregabalina durante el embarazo, a menos que el beneficio para la madre supere claramente el riesgo posible para el feto. Las mujeres en edad fértil deben usar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento” [5-7].
¿Qué evidencia aportan estos nuevos datos? ¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?
Un estudio de cohorte en 2700 niños cuyas madres fueron expuestas a la pregabalina durante el primer trimestre del embarazo. Las bases de datos de servicios de salud de Dinamarca, Finlandia y Noruega, entre 2005 y 2015, y las de Suecia entre 2006 y 2016, incluyeron aproximadamente tres millones de embarazos que culminaron en un parto a término de recién nacidos vivos, a quienes se dio seguimiento durante al menos un año para identificar cualquier malformación diagnosticada durante este período [3,4]. Los niños expuestos a la pregabalina se compararon con tres grupos control expuestos en el útero a lamotrigina, principalmente para la epilepsia (alrededor de 7.200 niños) o duloxetina, principalmente para el dolor neuropático o el trastorno de ansiedad generalizada (alrededor de 3.000 niños), o a lamotrigina y/o duloxetina (alrededor de 10.000 niños). Estos grupos control se seleccionaron para reducir el “sesgo de indicación”: dado que todas las madres recibieron una prescripción para tratar el mismo trastorno, es probable que las diferencias observadas se atribuyan al medicamento y no al trastorno.
Aproximadamente 2.700 niños nacieron de madres que habían recibido al menos una prescripción para pregabalina durante el primer trimestre del embarazo y durante los 90 días previos a la fecha de la última menstruación [3,4]. En la mayoría de los casos, la pregabalina se había usado en monoterapia para el dolor neuropático o el trastorno de ansiedad generalizada. Se tomaron en cuenta varios factores de confusión, como edad materna, tabaquismo, obesidad y presencia de otros factores de comorbilidad [3,4].
Se excluyeron los datos de mujeres que habían tomado un medicamento con efectos teratogénicos conocidos y de aquellas cuyos fetos tenían anomalías cromosómicas documentadas [3,4].
Un riesgo levemente más alto de malformaciones graves en comparación con los grupos control. Se diagnosticó una malformación grave en aproximadamente un 6% de los 2.700 niños expuestos a la pregabalina, frente al 4% y el 5% de los niños en los grupos control. Cada comparación se basó en un promedio de 2.500 niños expuestos [3,4]. Se observó un exceso de riesgo de malformaciones graves asociadas a la pregabalina en comparación con los tres grupos control. Fue estadísticamente significativa después de ajustar por los factores de confusión mencionados anteriormente. El riesgo fue aproximadamente 1,3 veces mayor que en cualquiera de los grupos control (razón de riesgos [HR] 1,3; intervalo de confianza de 95% [IC95] 1,1-1,5, 1,6 o 1,8 dependiendo del grupo).
Según los autores de este estudio de cohorte, estos resultados probablemente subestiman la situación real, dado que no se tomaron en cuenta las malformaciones que resultaron en abortos espontáneos [3,4].
¿Más anomalías del sistema nervioso? Según este estudio de cohorte, en comparación con los otros grupos diseñados para reducir el sesgo de indicación, el riesgo con la pregabalina pareció ser aproximadamente de 3 a 4 veces mayor para las malformaciones del sistema nervioso (estadísticamente significativo en comparación con la lamotrigina) 1,7-3 veces mayor para malformaciones de las vías urinarias (estadísticamente significativo en comparación con la lamotrigina), alrededor de 2 veces mayor para las anomalías genitales (estadísticamente significativo en comparación con la lamotrigina y/o la duloxetina) y de 3 a 5 veces mayor para hendiduras bucofaciales (estadísticamente significativo en comparación con la lamotrigina) [4].
En el análisis de un estudio epidemiológico francés publicado en 2019, cuyos resultados ya hemos publicado en Prescrire International y en nuestra edición en francés, se identificó un aumento de la incidencia de estenosis aórtica y craneosinostosis. Estas fueron dos de las 20 malformaciones graves estudiadas en 1.700 niños expuestos a pregabalina en el útero, en monoterapia, durante el primer trimestre del embarazo [1].
Durante 2022, una revisión sistemática analizó varios estudios que investigaron el riesgo de malformaciones tras la exposición a pregabalina en el primer trimestre. Además de las anomalías del sistema nervioso, no se identificó ninguna de las malformaciones mencionadas anteriormente [6].
Otros datos que también indican un aumento del riesgo de malformaciones graves. En animales, la pregabalina es teratogénica y conlleva un riesgo de anomalías esqueléticas, enlentecimiento o aceleración de la osificación, y anomalías viscerales [8-10]. A finales de 2023, se disponía de datos epidemiológicos de varios estudios de cohorte que incluyeron a aproximadamente 2.300 mujeres expuestas a pregabalina en monoterapia durante el primer trimestre del embarazo. Cuando se lo investigó, el riesgo de malformaciones graves era más alto en los aproximadamente 600 niños expuestos a pregabalina durante el primer trimestre que en los que no habían sido expuestos (un resultado que, en uno de los dos estudios, no fue estadísticamente significativo después del ajuste) [9-12].
Algunos autores han estimado que el riesgo absoluto de malformaciones graves probablemente es de alrededor de 4,8% a 5,6% para los niños expuestos a pregabalina en el útero durante el primer trimestre, mientras que el riesgo estimado para la población general es de aproximadamente un 4%. Esto equivaldría a unos 8 a 16 casos más de malformaciones por cada 1.000 embarazos expuestos a pregabalina durante el primer trimestre [6].
Las diferentes fuentes consultadas suelen llegar a la conclusión de que el riesgo de teratogénesis con la pregabalina es indudablemente bajo [9-11]. Sin embargo, cuando se sospecha que hay una mayor incidencia de un evento adverso raro, no basta con un análisis estadístico para disipar todas las dudas, sobre todo cuando el número de pacientes expuestos incluidos en el estudio es reducido, lo que deja un gran margen de incertidumbre.
Resultados muy polémicos. Los resultados de este estudio de cohorte grande han sido objeto de acalorados debates. El Centro de Referencia francés para Agentes Teratógenos (en francés Centre de Référence sur les Agents Tératogènes CRAT), en base a las “críticas sobre la validez de los notables resultados”, tildó a estos datos de una nueva “falsa alarma” [13,14]. La señal de seguridad es débil y difícil de interpretar, lo que explica la diferencia de interpretación entre Prescrire y el CRAT [15].
En el estudio de cohorte, la comparación con mujeres que no habían estado expuestas a un antiepiléptico mostró un pequeño aumento del riesgo de malformaciones con el uso de pregabalina en monoterapia o en combinación con otros medicamentos, pero los resultados no son estadísticamente significativos.
Según los autores de la publicación, estos resultados sugieren que no se tomaron en cuenta algunos factores de confusión cuando se compararon los grupos [4].
Por su parte, la Agencia Nacional de Seguridad del Medicamento y de Productos para la Salud francesa (en francés Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé ANSM) consideró que estos datos confirman lo que en el pasado habían afirmado como un posible riesgo de malformaciones, y que se debería tener en cuenta [16].
En la práctica, como precaución, evitar la exposición a pregabalina en el útero. Los resultados de estos estudios fármaco-epidemiológicos constituyen evidencia de baja calidad. Sin embargo, no se puede descartar que exista un vínculo causal entre la pregabalina y algunas malformaciones graves, que tienen consecuencias considerables a largo plazo para el niño en cuestión y para sus cuidadores.
Tomando en cuenta todos los datos disponibles y priorizando el bienestar de los pacientes y sus hijos, se debería, como precaución, evitar la exposición a pregabalina en el útero. Para las pacientes que pudieran quedar embarazadas, se debería recomendar el uso de anticonceptivos eficaces o de un medicamento alternativo que sea más seguro para el feto [2].
Revisión de la literatura hasta el 13 de noviembre de 2023