Conducta de la Industria

En un artículo publicado en el BMJ, Sismondo y Bernisson [1] describen cómo Mallinckrodt contribuyó a la crisis de los opioides en EE UU, y contrasta la actitud de esta empresa con la de Purdue Pharma. Este estudio es importante porque, a partir de 1,3 millones de documentos que la empresa tuvo que entregar a los tribunales – entre los que se incluyen 900 contratos-, los autores explican cómo hacen las empresas para influir en lo que prescriben los profesionales de la salud, y como distorsionan la ciencia. A continuación, los puntos más importantes.

Entre 2006 y 2012, Mallinckrodt vendió casi el 40% de todas las pastillas de opioides (oxicodona de 30 mg, de color azul celeste) que circulaban en el mercado estadounidense. Durante ese periodo, sus ingresos por las ventas de opioides alcanzaron los US$18.000, bastante por encima de Purdue Pharma. Hoy en día se venden pastillas falsificadas del mismo color bajo la marca M30, que contienen fentanilo.

Mallinckrodt tuvo que enfrentar un juicio y se le impuso una multa de US$1.700 millones por marketing engañoso y otras tácticas inapropiadas para aumentar las ventas. Se declaró en bancarrota dos veces, con lo que ha logrado evitar una gran parte de la multa. Sin embargo, también fue obligada a divulgar 1,3 millones de documentos internos, la mayoría pertenecientes a los años 2009 a 2017, que describen como la empresa logró establecer una red de cientos de médicos en los que podía confiar para que prescribieran opioides.

Las técnicas que utilizó Mallinckrodt para promocionar sus analgésicos incluyen contratos para influir sobre la forma de ejercer la medicina del dolor, cursos de educación continuada, uso de líderes de opinión, diseño y publicación de artículos en revistas científicas y promoción engañosa.

Los contratos son especialmente reveladores. En ellos se puede observar el esfuerzo cuidadosamente coordinado para moldear las actitudes médicas hacia la medicina del dolor: específicamente, para presentar a los opioides de liberación prolongada como Exalgo y Xartemis como innovaciones confiables, al tiempo que se presenta a los opioides en general como el tratamiento adecuado tanto para el dolor agudo como crónico.

En 2009, FDA comenzó a exigir a los productores de opioides que desarrollaran e implementaran estrategias de evaluación y mitigación de riesgos mediante programas educativos para proveedores de atención médica, farmacéuticos, enfermeras y, a veces, pacientes y otros. En ese momento, la crisis de adicción en EE UU estaba en su apogeo. Purdue acababa de resolver los cargos de marketing “fraudulento” con un pago de $600 millones en 2007, y algunas revistas y periódicos nacionales utilizaban titulares como “Adicción por receta” para explicar cómo algunas clínicas del dolor y farmacias se habían convertido en “fábricas de pastillas”. Los médicos estaban preocupados de que Exalgo fuera “demasiado potente” y que “los pacientes estuvieran experimentando abstinencia y lo estuvieran interpretando como un evento adverso”.

El análisis de los contratos muestra las tácticas que utilizo Mallinckrodt para enfrentarse a las crecientes dudas de los prescriptores. Entre otras cosas intentó reformular las preocupaciones entorno a la adicción como fobias y el concepto de dependencia como pseudoadicción. Incluso llegó a presentar a los opioides como tratamiento preventivo del dolor crónico.

Fobia a los opioides
En respuesta al requisito de la FDA de que los fabricantes de opioides educaran a los médicos sobre sus riesgos y beneficios, Mallinckrodt lanzó un programa de educación continuada llamado Remedies: Focus on OpioidTolerance (Solución: céntrese en la tolerancia a los opioides). Inicialmente el programa debía llegar a 10.000 médicos y tenía un costo de US$2,5 millones, pero luego lo amplió y en 2017 había llegado a 88 316 prescriptores.

Un experto de Mallinckrodt resumió las ventajas del programa diciendo: “educación sobre dosis más altas de opioides de acción prolongada”, “[mejora] de la reputación de Mallinckrodt usando líderes de opinión, grupos de defensa de pacientes y asociaciones de especialistas médicos” y “[subraya] la credibilidad de Mallinckrodt ante la FDA como una empresa que se preocupa por… la prescripción segura de opioides”. Uno de los líderes de opinión pagados por la compañía mencionó que la “fobia a los opioides” era una de las barreras principales para el tratamiento óptimo del dolor.

Mallinckrodt había revivido la idea del “temor irracional e indocumentado que tenían los médicos de que el uso apropiado llevase a los pacientes a volverse adictos”, lo que un artículo de revista de 1985 había definido la “opiofobia”. El término casi siempre se utilizó para restar importancia o desestimar las preocupaciones de los médicos y los pacientes sobre la adicción.

Charles Argoff fue copresidente del programa Remedies de Mallinckrodt, estaba en los consejos editoriales de Pain Medicine News, el International Journal of Pain y el Clinical Journal of Pain, y entre 2013 u 2022 recibió alrededor de US$200.000 al año de los fabricantes de opioides.

Pseudoadicción
Muchos de los mensajes clave de Mallinckrodt figuran en el libro de Argoff de 2010 Defeat Chronic Pain Now!, que la empresa promocionó activamente. Entre otras cosas, el libro hablaba sobre la pseudoadicción: la idea de que la necesidad de ir aumentando las dosis (que tradicionalmente se ha interpretado como el desarrollo de tolerancia o dependencia a una sustancia) era diferente de la adicción. “Solo en raras ocasiones los opioides causan una verdadera adicción cuando se prescriben adecuadamente a un paciente con dolor crónico que no tiene antecedentes de adicción”, escribieron Argoff y su coautor.

Los programas educativos financiados por Mallinckrodt delimitaban cuidadosamente y restaban importancia a la adicción: sugerían que la tolerancia, la dependencia física y la pseudoadicción se confundían fácilmente con la adicción. El mal uso, el abuso y la sobredosis eran conceptualmente distintos. Esto permitió que la empresa se centrara en sus contribuciones positivas: sus fórmulas de acción y liberación prolongada, incluida su nueva oxicodona, se presentaron como “fórmulas disuasorias del abuso” que podían “satisfacer las necesidades no satisfechas en el tratamiento del dolor agudo”.

Según Adriane Fugh-Berman, profesora de farmacología y fisiología en la Universidad de Georgetown en Washington, DC, “crear el término ‘pseudoadicción’ y distorsionar los términos ‘tolerancia’ y ‘dependencia’ fueron estrategias que distrajeron a los médicos y evitaron que se dieran cuenta de que sus pacientes eran adictos”.

Líderes de opinión o KOL
Los líderes de opinión aparecen en artículos, comités asesores, programas de conferencias y cursos de formación continua. Entre 2014 y 2019, Mallinckrodt dió anualmente alrededor de US$1 millón al Colegio Americano de Médicos y a Pri-Med, un proveedor de cursos de formación continua, para desarrollar más iniciativas de evaluación y mitigación de riesgos. Con este dinero se financió a cinco líderes de opinión clave, entre ellos Argoff y otro veterano del curso de formación continua de Remedies, Bill McCarberg, para desarrollar y enseñar un nuevo programa sobre prescripción segura de opioides.

Estos líderes se incorporan a los consejos asesores de las empresas. El término “consejo asesor” o “consejo publicitario” sugiere que los médicos tendrán el papel de asesorar a los ejecutivos de las compañías farmacéuticas. Sin embargo, con más frecuencia, la orientación fluye en sentido contrario. Además, las reuniones del consejo asesor son más bien estrategias para fidelizar a estos líderes.

Los lideres de opinión dan conferencias, utilizando las diapositivas y el borrador del guion que les proporcionan las empresas para evitar los riesgos de hacer promoción no autorizada.

Los oradores necesitan formación, que suelen recibir durante fines de semana largos en lugares atractivos, que normalmente organizan las denominadas empresas de educación y comunicación médica, quieres también preparan las diapositivas. Un contrato de 2011 con una de esas empresas, el Grupo Selva, implicaba la creación de cuatro sets de diapositivas sobre un producto de metadona que Mallinckrodt estaba distribuyendo. El contrato especificaba que Selva proporcionaría alrededor de 40 diapositivas para cada presentación y notas para el orador para todas las diapositivas, que serían evaluadas por Mallinckrodt y un pequeño número de líderes de opinión que elegiría la empresa.

Las compañías farmacéuticas pagan a los líderes de opinión para que lean las diapositivas, pero también tienen que atraer la atención de la audiencia. En 2010, después de recibir 71 diapositivas para promover Exalgo, Steven Simon, especialista en el tratamiento del dolor se quejó al coordinador de la oficina de oradores de que “será difícil mantener la atención de los asistentes” y sugirió que improvisaría con alguna “conversación creativa”.

El dolor es una enfermedad
Otro aspecto de la gestión fantasma de la medicina es la planificación estratégica de los artículos y resúmenes para revistas médicas que deben redactarse para que los lideres de opinión los presenten como evidencia en las reuniones profesionales.

Los consejos asesores y los líderes de opinión suelen participar en la planificación de publicaciones. En una reunión de junio de 2013 en Dallas, Texas, Mallinckrodt convocó a 14 de sus líderes principales para hacer una lluvia de ideas de al menos 12 conceptos preliminares para artículos, en su mayoría artículos de revisión sobre temas que abarcaban desde las guías para el tratamiento del dolor agudo hasta los más controvertidos “factores de riesgo para la cronificación del dolor” o uno con el título directo “Ha llegado el momento: el dolor es una enfermedad”.

Mallinckrodt utilizó el término “cronificación” para dar a entender que el dolor agudo no tratado se convierte en dolor crónico. Ese concepto apareció en un artículo de revisión que surgió a partir de un contrato con MedLogix de 2013. El artículo analizaría los factores de riesgo del uso indebido, así como el doble problema de que “el dolor agudo suele recibir un tratamiento insuficiente en una amplia variedad de poblaciones”. MedLogix “investigaría, redactaría, revisaría, enviaría y coordinaría la autoría”, un caso clásico de autor fantasma.

El primer autor del artículo de revisión fue uno de los KOL médicos más prolíficos de Mallinckrodt: Lynn Webster, uno de los fundadores de una organización de investigación por contrato, Lifetree Clinical Research. Allí dirigió muchos estudios con los productos de Mallinckrodt, lo que le generó millones de dólares en ingresos. También se desempeñó como autor de manuscritos patrocinados por la empresa y formó parte de varios consejos asesores.

Webster no era ajeno al problema del uso indebido de opioides. Era especialista en dolor y coautor de una “herramienta de riesgo de opioides”: un cuestionario de 10 preguntas, que se cita con frecuencia y se utiliza para evaluar la posibilidad de que los pacientes hagan un uso indebido de los medicamentos. En 2013 fue presidente de la Academia Estadounidense de Medicina del Dolor. A nivel personal, su propio hijo se había vuelto adicto a mediados de la década de 2000. En unas memorias recientes, Webster describió su profunda angustia y las preguntas que la adicción de su hijo había suscitado sobre sus propias acciones. En última instancia, centró la culpa en una combinación de genética, constitución interna y tal vez circunstancias familiares, no en la disponibilidad de medicamentos de venta con receta.

Stephen Butler, anestesiólogo de la Universidad de Uppsala en Suecia, que ha investigado los opioides y el dolor crónico, dice que “casi no hay evidencia de buena investigación que respalde la afirmación de que existe alguna estrategia preventiva en el tratamiento del dolor agudo que evite la evolución al dolor a largo plazo”. Sin embargo, señala que “la interrupción temprana de los opioides… evitará la dependencia de los opioides”.

Desafortunadamente, el cese temprano entró en conflicto con el objetivo principal de Mallinckrodt: vender. En 2023, Mallinckrodt ingresó US$262 millones por la venta de opioides, un 25% más que el año anterior.

Estos mismos autores han publicado otro artículo sobre este mismo tema que es de libre acceso en inglés: Bernisson M and Sismondo S: “Promoting opioids, a story about how to influence medical science and opinions” in Frontiers in Medicine, doi:10.3389/fmed.2024.1327939. https://www.frontiersin.org/journals/medicine/articles/10.3389/fmed.2024.1327939/full (de libre acceso en inglés)