Gestión de los Ensayos Clínicos, Metodología, Costos y Conflictos de Interés

Tags: valor del os indicadores indirectos, indicadores subrogados, uso de indicadores subrogados, validación de los indicadores subrogados

Pregunta: ¿Cuál es la fuerza de la asociación entre los marcadores indirectos que se utilizan como criterios de valoración primarios en los ensayos clínicos pivotales (para respaldar la aprobación por parte de la FDA) de los medicamentos para tratar enfermedades crónicas no oncológicas y los resultados clínicos?

Hallazgos: No se identificaron metaanálisis de ensayos clínicos que examinaran la fuerza de la asociación entre los efectos del tratamiento medidos a través de criterios de valoración indirectos y los resultados clínicos para 22 (59%) de los 37 criterios de valoración indirectos para 32 enfermedades crónicas, mientras que se identificó al menos 1 para 15 (41%), aunque pocos aportaron pruebas sólidas de su asociación con el efecto del tratamiento.

Significado: La mayoría de los criterios de valoración indirectos que se utilizaron como criterios de valoración primarios en los ensayos clínicos para respaldar la aprobación de la FDA de medicamentos que tratan enfermedades crónicas no oncológicas carecen de pruebas sólidas de asociaciones con los resultados clínicos de los metaanálisis publicados.

Resumen
Importancia: Los criterios indirectos de valoración se utilizan cada vez más como criterios de valoración principales en los ensayos clínicos que respaldan la aprobación de fármacos.

Objetivo: Resumir sistemáticamente la evidencia a partir de metaanálisis, revisiones sistemáticas y metaanálisis, y análisis agrupados (en adelante, metaanálisis) de ensayos clínicos que examinaron la fuerza de la asociación entre los efectos del tratamiento medidos mediante criterios de valoración indirectos y los resultados clínicos en enfermedades crónicas no oncológicas.

Fuentes de datos:Adult Surrogate Endpoint Table de la FDA (Cuadro de criterios indirectos de valoración para adultos) y MEDLINE desde su inicio hasta el 19 de marzo de 2023.

Selección de estudios: Tres revisores seleccionaron los metaanálisis de ensayos clínicos; Se excluyeron los metaanálisis de los estudios observacionales.

Extracción y síntesis de datos: Dos revisores extrajeron los coeficientes de correlación, los coeficientes de determinación, las pendientes de los gráficos, las estimaciones del efecto o los resultados de los análisis de metarregresión entre los criterios de valoración indirectos o subrogados y los resultados clínicos.

Resultados y medidas principales: El coeficiente de correlación o coeficiente de determinación, cuando se informó, se clasificó como de asociación fuerte (r ≥ 0,85 o R2 ≥ 0,72); los hallazgos primarios se resumieron de otra manera.

Resultados: Se incluyeron treinta y siete criterios indirectos de valoración enumerados en la tabla de la FDA y utilizados como criterios de valoración primarios en ensayos clínicos de 32 enfermedades crónicas no oncológicas únicas. Para 22 (59%) criterios de valoración indirectos (21 enfermedades crónicas), no se identificó ningún metaanálisis elegible. Para 15 (41%) criterios de valoración indirectos (14 enfermedades crónicas) se identificó al menos 1 metaanálisis, 54 en total (mediana por criterio de valoración indirecto, 2,5; rango intercuartílico, 1,3-6,0); entre estos, la mediana del número de ensayos y pacientes metaanalizados fue de 18,5 (rango intercuartílico, 12,0-43,0) y 90.056 (rango intercuartílico, 20.109-170.014), respectivamente. Los 54 metaanálisis informaron 109 pares únicos de criterios de valoración indirectos-resultados clínicos: 59 (54%) informaron al menos 1 r o R2, 10 (17%) de los cuales informaron al menos 1 clasificado como de asociación fuerte, mientras que 50 (46%) solo informaron pendientes, estimaciones del efecto o resultados de análisis de metarregresión, 26 (52%) de los cuales informaron al menos 1 resultado estadísticamente significativo.

Conclusiones y relevancia: La mayoría de los criterios de valoración indirectos utilizados como criterios de valoración primarios en los ensayos clínicos para respaldar la aprobación de la FDA de medicamentos que tratan enfermedades crónicas no oncológicas carecían de pruebas sólidas de asociaciones con los resultados clínicos en los metaanálisis publicados.

Nota de Salud y Fármacos: Una nota publicada en Regulatory News [1] enfatiza que más de la mitad de los criterios de valoración indirectos no oncológicos enumerados en la Tabla de Criterios de Valoración de Sustitutos en Adultos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) no cuentan con un metanálisis de ensayos clínicos que evalúen la relación entre el efecto del tratamiento medido a través del criterio de valoración indirecto o subrogado y el resultado clínico. Si bien los criterios de valoración indirectos se utilizaron como criterios de valoración primarios para los medicamentos en ensayos clínicos para enfermedades tanto bajo la aprobación acelerada como bajo las vías de aprobación tradicionales, los investigadores identificaron 17 criterios de valoración indirectos (77%) que se utilizaron para medicamentos que se estaban considerando para la aprobación tradicional.

Los criterios de valoración indirectos clasificados por la FDA como apropiados para la aprobación acelerada incluyeron criterios de valoración indirectos para la enfermedad de Alzheimer (3 estudios) y la enfermedad glomerular primaria (1 estudio). Para las vías de aprobación tradicionales, los criterios de valoración indirectos se utilizaron en intervenciones para tratar la hipercolesterolemia (11 estudios), hipertensión (10 estudios), diabetes tipo 2 (9 estudios), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (6 estudios), osteoporosis (6 estudios), hipertrigliceridemia (3 estudios), enfermedad renal crónica (2 estudios), gota (2 estudios), VIH (2 estudios), hiperfosfatemia (1 estudio), fibrosis pulmonar (1 estudio) e hiperparatiroidismo secundario (1 estudio).

“En el caso de los medicamentos que reciben una aprobación acelerada, la expectativa es que satisfagan una necesidad médica insatisfecha. Por lo tanto, podríamos estar más dispuestos a aceptar la incertidumbre introducida por un criterio de valoración indirecto (dado que los estudios confirmatorios se realizan en el entorno posterior a la comercialización)”, dijo Wallach en una entrevista. “Sin embargo, para los medicamentos que reciben la aprobación tradicional, se esperaría que ya haya evidencia que respalde la asociación entre el efecto del tratamiento en el criterio de valoración indirecto y en el efecto del tratamiento en un resultado clínico específico.

La FDA podría hacer más para destacar los criterios de valoración indirectos “validados”. Se desconocen los requisitos de la FDA para incluir y eliminar criterios de valoración indirectos de su Tabla, pero la FDA requiere evidencia de metaanálisis como requisito mínimo para usar criterios de valoración indirectos en la aprobación tradicional.

El estudio plantea “preocupaciones sobre la validez y fiabilidad de la evidencia de los ensayos clínicos que demuestran la eficacia del producto cuando los ensayos utilizaron criterios de valoración indirectos como puntos finales primarios de eficacia.