La FDA comunicó que el laboratorio Johnson & Johnson agregó nuevas advertencias al etiquetado de su fármaco haloperidol (Haldol), utilizado en la esquizofrenia, tras observar en algunos pacientes un mayor riesgo de muerte o de padecer arritmias graves cardíacas. Muchos antipsicóticos utilizados para tratar la esquizofrenia ya llevan advertencias sobre el riesgo de efectos cardíacos graves.

La FDA informó a los profesionales de la salud que se ha revisado la sección de advertencias de la ficha técnica de haloperidol y que se ha incluido una nueva sección respecto a los casos de muerte súbita, prolongación del intervalo QT y torsión de puntas en pacientes tratados con haloperidol, especialmente cuando se administra por vía intravenosa o a dosis más elevadas de las recomendadas.

Existen al menos 28 informes publicados de casos de torsión de puntas y prolongación del QT. Algunos de ellos con desenlace fatal cuando se utiliza para indicaciones no aprobadas (“off label”), esto es por vía intravenosa. Se cuenta con considerable evidencia de que la administración intravenosa de haloperidol (off label) es relativamente común en la práctica clínica. Estudios de casos y controles han demostrado una relación dosis-respuesta entre la dosis intravenosa de haloperidol y la subsiguiente torsión de puntas. A partir de esta información y de que desde el punto de vista biológico es plausible que se produzca una prolongación del intervalo QT cuando se aplica haloperidol por vía intravenosa, se ha resuelto modificar el etiquetado.

A pedido del Departamento de Farmacovigilancia de la Agencia Italiana de Medicamentos (AIFA), el fabricante (Johnson & Johnson) realizó dos análisis post-comercialización, sobre la prolongación del intervalo QT y la torsión de puntas asociados con la administración de haloperidol (oral o inyectable). En uno de los análisis, el fabricante llevó a cabo una búsqueda en su base de datos mundial (Benefit Risk Management) para localizar informes de eventos adversos relacionados con la prolongación QT, recibidos hasta el 30 de junio de 2005. Esta búsqueda identificó 229 informes, muchos de los cuales el fabricante desestimó por factores de confusión como trastornos médicos o el uso concomitante de otros fármacos inductores de prolongación de QT. Los informes incluyeron 73 casos de torsión de puntas, once de los cuales fueron mortales. En ocho de los once casos mortales se identificó la administración intravenosa de diferentes dosis de haloperidol.

En marzo de 2007 el fabricante presentó a la FDA los resultados del segundo estudio de post-comercialización, investigación también realizada a pedido de la agencia italiana de medicamentos. Este informe evalúo los eventos adversos cardíacos con decanoato de haloperidol recibidos por el fabricante hasta el 30 de julio de 2005. Se encontraron trece informes que incluían casos de torsión de puntas, prolongación QT, arritmias ventriculares y/o muerte súbita.

A principios de octubre de 2007 la compañía farmacéutica Eli Lilly difundió un comunicado de prensa para informar que se habían agregado nuevas advertencias en el etiquetado de los antidepresivos olanzapina (Zyprexa) y olanzapina + fluoxetina (Symbyax), alertando del riesgo de aumento de peso y de los niveles de triglicéridos y colesterol, asociados al uso de estos productos [1,2].

El nuevo etiquetado también indica que los pacientes que toman Zyprexa pueden seguir aumentando de peso hasta dos años después de iniciar el tratamiento. Esto contradice anteriores declaraciones de Lilly que decían que el aumento de peso asociado con Zyprexa tendía a estabilizarse después de algunos meses de uso. El etiquetado actual señala que uno de cada seis pacientes que toman Zyprexa ganarán más de 15 kg (33 libras) en dos años de uso [2].

Por una solicitud reciente de la FDA [3], el laboratorio también actualizó la información en relación a la mayor asociación de riesgo de hiperglucemia con el consumo de olanzapina que con otros antipsicóticos atípicos [1,4].

Las actualizaciones reflejan distintos estudios y análisis. Por un lado, los análisis agrupados de los datos de ensayos clínicos en adultos y adolescentes que se han concluido recientemente y que fueron patrocinados por Lilly; por otro, la información de dos grandes estudios de antipsicóticos atípicos (CATIE y CAFE), no patrocinados por la compañía; y, por último, discusiones con la FDA. Lilly declaró que continúa trabajando con la Agencia y que proveerá análisis y datos adicionales a medida que estén disponibles [4].

En el primer semestre de 2007 Zyprexa tuvo U$S 2.300 millones de ventas globales y en EE.UU. se emitieron casi tres millones de prescripciones. Las ventas globales de los antipsicóticos atípicos se estiman en aproximadamente US$13.000 millones para 2007, a pesar de que hay poca evidencia de que estos nuevos fármacos sean mejores que los viejos, que ya tienen sus versiones genéricas y cuestan solo centavos por comprimido [2].

Estos cambios en el etiquetado se producen 11 años después de que comenzase la comercialización de Zyprexa y más de 12 años después de que un ensayo clínico patrocinado por Lilly mostrase que Zyprexa puede tener efectos negativos sobre el peso y la glucemia [2].
En diciembre de 2006, el New York Times dio a conocer documentos internos de Lilly que indicaban que la compañía conocía la tendencia al aumento de peso y las alteraciones de la glucemia desde fines de los años 90, pero que había minimizado los riesgos [5].

Lilly ya ha tenido que pagar US$1.200 millones desde 2004 para afrontar las demandas de 28.500 personas que afirmaban haber desarrollado diabetes o problemas cardíacos por utilizar el medicamento. Existen por lo menos otras 1.200 demandas pendientes.

A pesar de que los ensayos clínicos muestran que el aumento de peso y los problemas metabólicos pueden ser más graves adolescentes que en adultos, Lilly ha solicitado a la FDA el permiso de comercialización de Zyprexa para los adolescentes [2].

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, por sus siglas en inglés) recomendó el agregado de una nueva contraindicación para los productos que contienen rosiglitazona (Avandia, Avandamet, Avaglim). Se indicaría que la rosiglitazona no debe utilizarse en pacientes con un síndrome coronario agudo, tal como angina de pecho o algunos tipos de infarto de miocardio.

El CHMP también recomendó la inclusión de una nueva advertencia indicando que no se recomienda la rosiglitazona en pacientes con cardiopatía isquémica y/o enfermedad arterial periférica.

Los cambios recomendados al etiquetado del producto, son consecuencia de la re-evaluación de los beneficios y riesgos de rosiglitazona y pioglitazona. Esta re-evaluación finalizó en octubre de 2007, y el CHMP llegó a la conclusión de que cuando los medicamentos se utilizan para las indicaciones aprobadas, los beneficios siguen superando a los riesgos, pero que debía cambiarse la información sobre los productos con rosiglitazona.

Dos medicamentos que se utilizan para tratar el asma infantil y que contienen salmeterol en su composición, deberán llevar en sus prospectos advertencias más duras que las actuales sobre los riesgos que puede ocasionar su empleo en los niños. Se trata de una decisión de un panel de expertos de la FDA, ante la aparición de nueve casos de efectos adversos, entre los que se incluyen cinco muertes en un año.

Advair (salmeterol + fluticasona) y Serevent (salmeterol), son dos antiasmáticos desarrollados por la compañía GlaxoSmithKline que se pueden administrar a niños y adultos. La farmacéutica estima que el 13,3% de las prescripciones de Advair y el 3% de Serevent se dirigen a pacientes infantiles.

El uso de Serevent ha disminuido considerablemente desde que los informes sobre muertes en pacientes con asma salieron a la luz hace unos años. El fármaco Advair es uno de los “fármacos estrella” de Glaxo y las nuevas advertencias podrían dañar sus ventas, que fueron de US$6,8 millones en 2006.

El salmeterol es una sustancia que actúa dilatando las vías aéreas y aliviando los síntomas del asma. Sin embargo, algunos estudios habían mostrado que su uso en niños podría estar relacionado con un mayor riesgo de problemas respiratorios graves. Por este motivo, Glaxo decidió incluir este riesgo en una advertencia de recuadro negro en el prospecto de los productos que contuviesen este ingrediente.

Los asesores de la FDA se reunieron para analizar los últimos episodios ocurridos en 2007 en relación con los efectos adversos generados por estos fármacos y valorar si debía suspenderse su uso en niños. Finalmente, los expertos optaron por mantenerlos y cambiar las advertencias de sus prospectos con un nuevo lenguaje más específico y en el que se exponga que estos fármacos pueden aumentar el riesgo de hospitalizaciones relacionadas con el asma. También recomiendan que sólo se los utilice cuando otros tratamientos han fracasado y que se los use en combinación con otros medicamentos diseñados para controlar el asma.

Sin embargo, por lo menos dos de los miembros del comité de expertos dicen que Serevent debe ser retirado del mercado. La FDA dijo que consideraría la posibilidad de la seguridad de todos los medicamentos denominados beta agonistas de acción prolongada en una reunión futura.

Glaxo, por su parte, presentó datos para refutar los informes negativos. Según el vicepresidente del área de desarrollo clínico respiratorio, los datos no mostraron mayor riesgo.

La agencia europea del medicamento (EMEA) considera que al ser el salmeterol “un medicamento autorizado en procedimiento de reconocimiento mutuo, la petición de datos adicionales de farmacovigilancia sobre la seguridad del producto a largo plazo es competencia de los Estados miembro”. No obstante, la legislación actual no obliga a la industria a aportar estudios adicionales para determinados fármacos, según la agencia.

La FDA de EE.UU. ha aprobado cambios de etiquetado para los medicamentos indicados para la disfunción eréctil, incluyendo a sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) y vardenafil (Levitra), para informar apropiadamente del riesgo potencial de pérdida súbita de la audición y para orientar a los consumidores sobre la conducta a tomar si experimentan problemas repentinos de audición.

Además, la FDA tiene previsto exigir los mismos cambios en el etiquetado del fármaco Revatio (sildenafil), también miembro de esta clase de medicamentos conocidos como inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). Revatio se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HP). HP es un trastorno médico grave en el que la presión arterial alta continua en las arterias pulmonares, debilita el músculo cardíaco y, a menudo, lleva a la insuficiencia cardiaca derecha y a la muerte.

La FDA solicitó la revisión del etiquetado a los fabricantes de estos fármacos después de que un número muy pequeño de pacientes que tomaban inhibidores de la PDE5 notificaran la pérdida repentina de la audición, a veces acompañada de zumbidos en los oídos y mareos.

En el número de abril del 2007 de la revista Journal of Laryngology & Otology se publicó un reporte de un caso de pérdida súbita de la audición en un hombre que tomaba Viagra, lo que condujo a la FDA a realizar una búsqueda de casos similares en el Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA. La FDA encontró un total de 29 informes postcomercialización de pérdida súbita de la audición, con y sin zumbidos en los oídos, vértigo o mareos. En la mayoría de los casos, la pérdida de la audición involucró solo un oído.

La pérdida de la audición fue parcial en algunos casos y completa en otros. En aproximadamente un tercio de los casos, el evento fue transitorio. En el resto, la pérdida de audición era permanente al momento de la notificación o bien no se describió la evolución final.

Aunque no se demostró una relación causal, la fuerte relación entre el uso de estos fármacos y la pérdida súbita de la audición exige que se modifique el etiquetado de estos productos. “Debido a que algún nivel de pérdida de audición suele asociarse al proceso de envejecimiento, los pacientes que toman estos medicamentos pueden no mencionar el problema a su médico”, señaló Janet Woodcock, de la FDA.

Los pacientes que toman Cialis, Levitra o Viagra y que experimentan pérdida súbita de la audición deben dejar de tomar el medicamento inmediatamente y buscar atención médica.

Vareniclina (Champix) es un nuevo medicamento de uso bajo prescripción médica, indicado en adultos para dejar de fumar. Fue autorizado en septiembre de 2006 mediante un procedimiento de registro centralizado europeo y se encuentra comercializado en España desde enero de 2007.

Posteriormente a su comercialización en Europa, se han notificado casos de síntomas depresivos que incluían ideación/comportamiento suicida, en pacientes que recibían tratamiento con vareniclina.

Dado que el hecho de dejar de fumar se puede asociar con síntomas depresivos y estos pueden incluir la ideación o intento de suicidio, es difícil saber si esta sintomatología puede deberse al medicamento, a la situación de dejar de fumar o a ambos factores. Por este motivo, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) ha llevado a cabo una amplia revisión de la seguridad de vareniclina.

El pasado 14 de diciembre la EMEA hizo públicas las conclusiones del CHMP en relación con este asunto. El CHMP considera que debe actualizarse la información del producto (ficha técnica y prospecto) con objeto de advertir a los profesionales sanitarios y los pacientes que se ha notificado la aparición de sintomatología depresiva en pacientes que estaban intentando dejar de fumar con vareniclina, y que esta sintomatología puede incluir ideación suicida o intento de suicidio.

Puede consultarse la nota pública y el documento de preguntas y respuestas de la EMEA en su página web (www.emea.europa.eu/)

Tomando como base las conclusiones del CHMP, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), considera necesario hacer las siguientes recomendaciones:

– Champix (vareniclina) debe utilizarse exclusivamente bajo prescripción médica.
– Debe tenerse especial precaución en pacientes con alteraciones psiquiátricas subyacentes. También existe la posibilidad de que cualquier paciente desarrolle síntomas depresivos y debe informarse a los pacientes en tratamiento a este respecto.
– En el caso de que en un paciente en tratamiento con Champix aparezcan ideación o comportamiento suicida, debe suspenderse el tratamiento inmediatamente.

Esta nueva información se incorporará próximamente a la información del producto de Champix (ficha técnica y prospecto) que puede consultarse a través de la página web de la AEMPS (www.agemed.es)

Los síntomas depresivos también se han notificado en relación con otros medicamentos para dejar de fumar que no son sustitutos de la nicotina, como bupropion (comercializado como Zyntabac y otros nombres comerciales), los profesionales sanitarios deben advertir sobre ello a los pacientes. Puede consultarse la ficha técnica y el prospecto de bupropion en la página web de la AEMPS (www.agemed.es)

La AEMPS seguirá informando a los profesionales sanitarios en el caso de que se adopten nuevas medidas o nueva información así lo aconsejen.

Finalmente se recuerda a los profesionales sanitarios la importancia de consultar la ficha técnica autorizada antes de prescribir un medicamento y de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de farmacovigilancia correspondiente.