Prescripción, Farmacia y Utilización

Vacunas
La actual preocupación global por todo lo que rodea al virus pandémico gripal A/H1N1 exige una transparencia y rigor máximos en la valoración de la seguridad de los fármacos involucrados en su tratamiento y prevención (1).

Entendemos por tanto de gran interés poner al día los conocimientos e incertidumbres que presentan en este aspecto tanto los fármacos antivirales como las vacunas frente a la nueva gripe (2).

Oseltamivir
¿Qué perfil de seguridad podemos esperar de los antivirales? A grandes rasgos, los efectos adversos observados con mayor frecuencia en ensayos clínicos de oseltamivir frente a placebo han sido principalmente náuseas y vómitos. Se producen en más de un 10% de los pacientes (3), normalmente desde la primera dosis y se reduce la frecuencia cuando se administran con alimentos (4). Adicionalmente, como datos procedentes de la vigilancia postautorización se han descrito reacciones adversas graves, tales como trastornos cutáneos severos, visuales, hepáticos, convulsiones, sangrados digestivos y alteraciones del ritmo cardiaco (5,6).

Sin embargo destaca por encima de todo la descripción de un centenar de trastornos neuropsiquiátricos en niños y adolescentes, con resultado de muerte en varios menores japoneses, y cuya relación causal con el fármaco permanece aún incierta (3,7,8). No se han comunicado interacciones medicamentosas relevantes, si bien actualmente se está estudiando una posible interacción entre oseltamivir y warfarina que prolongaría el tiempo de coagulación (9). Por lo demás es preciso tener precauciones al prescribir oseltamivir junto a fármacos de estrecho margen terapéutico y similar eliminación (3), además de evitar su utilización en pacientes con aclaramiento de creatinina 10ml/min (4).

¿Es segura la administración de oseltamivir durante el embarazo? Una revisión de casos publicada recientemente sugiere que oseltamivir podría no ser un teratógeno mayor para los humanos (10). En esta misma línea, la propia EMEA ha reunido y reevaluado todos los datos disponibles estableciendo que, en una situación de pandemia por nueva gripe, el beneficio de su uso supera al riesgo asumido (11). Sin embargo hay que señalar que, mientras la incidencia de malformaciones mayores en niños nacidos de la población general se encuentra entre un 1-3% (10), el informe de la EMEA recoge un 5% de trastornos graves en niños nacidos de madres que recibieron oseltamivir (11). Ningún análisis despeja la duda (12) de si debemos considerar o no esta diferencia como clínicamente significativa.

Y sobre la eficacia, ¿qué podemos esperar? Con estos datos de seguridad encima de la mesa la decisión de utilizar o no el antiviral deberá considerar también el beneficio esperado de la terapia. Obviamente, la eficacia clínica de oseltamivir frente a la nueva gripe aún se desconoce en gran medida (5). Frente a la gripe estacional, el tratamiento con oseltamivir tanto en adultos sanos como en riesgo de complicaciones arroja un balance pobre en lo que a los datos experimentales se refiere: reducción en el tiempo hasta alivio de los síntomas gripales de entre 0,5-1 día y datos no concluyentes con respecto a una hipotética prevención de complicaciones serias (13,14), precisamente la variable considerada clínicamente más relevante. Similares conclusiones pueden extraerse del tratamiento con antivirales en niños, donde se manifiesta sólo un pequeño beneficio en la prevención de complicaciones leves (15), si bien algunos estudios observacionales apuntan a resultados más positivos tanto en adultos como en niños. A este respecto llama la atención la diferente interpretación que la Organización Mundial de la Salud (OMS) ofrece de estos mismos ensayos clínicos (13,15), atribuyendo una elevada utilidad a la terapia antiviral (16).

Zanamivir
Los efectos adversos con zanamivir son poco frecuentes e incluyen episodios de broncoespasmo, reacciones alérgicas y deterioro de la función respiratoria. Estos casos se dieron principalmente en pacientes asmáticos o con EPOC, aunque también algunos en personas sin historia de enfermedad respiratoria (4,17). También se han descrito trastornos Boletín Fármacos 2010, 13(1) 111 neuropsiquiátricos de causalidad aún en estudio (7). La experiencia clínica del uso de zanamivir en mujeres embarazadas es muy limitada, si bien en el contexto de una situación pandémica la EMEA considera, sin entrar en detalles, que los beneficios son mayores que los riesgos (11). En este sentido se pueden aplicar a zanamivir las mismas consideraciones sobre eficacia mencionadas previamente con oseltamivir (13,15).

Vacunas frente a la Nueva Gripe A/H1N1
Desde hace unas semanas se encuentran disponibles en España tres vacunas monovalentes destinadas a hacer frente a la nueva gripe A/H1N1: Panenza (Sanofi-Pasteur), Pandemrix (GSK) y Focetria (Novartis) (18). De ellas se han encargado 37 millones de dosis de cara a inmunizar, a partir del 16 de noviembre, a la población considerada de riesgo: personal sanitario, mujeres embarazadas, pacientes crónicos a partir de 6 meses de edad y personal de servicios públicos esenciales. La autorización de las vacunas se ha agilizado gracias a los datos procedentes de las denominadas vacunas prototipo, estudiadas antes del periodo pandémico en unos 6.000 sujetos y similares en todo al fármaco final excepto en la cepa viral (H5N1) incluida.

Esto supone comenzar la vacunación en base únicamente a la experiencia en seguridad con las vacunas prototipo y los datos preliminares de las nuevas vacunas, reservándose a grandes estudios post-autorización acordados entre la administración y los laboratorios la función de establecer a posteriori la seguridad efectiva de éstas. Y pese a que efectivamente muchos aspectos de la autorización comparten el modus operandi habitual de las vacunas antigripales estacionales, en esta ocasión se produce una inquietud mayor basada en al menos tres aspectos concretos: la inclusión de tiomersal, el empleo de adyuvantes y la incierta incidencia del Síndrome de Guillain-Barré (SGB).

• Las tres vacunas contienen tiomersal en su formulación multidosis, un conservante organomercurial que puede producir reacciones de sensibilización y del cual se ha debatido ampliamente acerca de sus potenciales efectos neurotóxicos (19). A pesar de que esta relación no ha sido firmemente probada, lo cierto es que por prudencia desde el año 2000 existe una recomendación expresa de la AEMPS dirigida a fomentar la elaboración de vacunas sin este excipiente (20) y que en este caso no se ha considerado pertinente asumir.
• Asimismo son muy debatidas las implicaciones que suponen en seguridad la inclusión de adyuvantes en la composición de la vacunas. Estas sustancias, a la vez que refuerzan la inmunogenicidad, también son responsables de eventuales reacciones inmunitarias indeseables, sobre todo locales (19). Por otro lado la utilidad real del adyuvante MF59C.1 (utilizada desde hace años en la vacuna estacional Chiromas®) ha sido objeto de controversia (21), si bien presenta la ventaja frente al AS03 de una mayor experiencia de uso. Un aspecto importante es el desconocimiento del perfil real de seguridad de estos adyuvantes en la mujer embarazada, estableciéndose la idoneidad de estas vacunas en el embarazo únicamente a partir de ensayos preclínicos, casos puntuales de mujeres inmunizadas con adyuvante y que desconocían su embarazo en el momento de la vacunación, así como la experiencia positiva con las vacunas estacionales no adyuvadas. Así, desde un punto de vista ético, llama la atención la negativa a incluir mujeres embarazadas en ensayos clínicos para luego establecer en ficha técnica la posibilidad de un uso amplio en este colectivo.
• Por último, el Síndrome de Guillain-Barré es una muy rara pero grave enfermedad del sistema nervioso periférico. En el contexto de la última pandemia gripal de 1976, las vacunas utilizadas en EEUU (de virus completo inactivado y no adyuvada) se asociaron a un riesgo incrementado de SGB37, concretamente un 1 caso extra por cada 100.000 vacunaciones frente a la incidencia ajustada por edad estimada en Europa de 1,26 por 100.000 años-persona (22,23). La relación causal no se ha confirmado en el contexto de la gripe estacional y por otro lado se asume que agentes infecciosos (entre otros el virus gripal) pueden precipitar el cuadro clínico. Si las actuales vacunas pandémicas presentan o no un exceso de riesgo sólo será posible evaluarlo tras su hipotética administración masiva (23,24).

Todas estas incertidumbres han conducido a la FDA, entre otros factores, a priorizar la autorización de vacunas sin adyuvantes frente a la nueva gripe (25), desmarcándose así de la posición europea más proclive a asumir una seguridad aceptable de dichos compuestos. De entre las opciones posibles, entendemos que sería de elección una vacuna fraccionada sin adyuvantes (19) y a ser posible sin tiomersal.

En este sentido nos adherimos a la decisión de prudencia adoptada por el Ministerio de Sanidad, retrasando la vacunación de las mujeres embarazadas hasta el momento en que se han recibido vacunas con estas características.