ÉTICA Y DERECHO

Comunicaciones

Las estatinas y la integridad científica (Statins and Scientific Integrity)
Freeman J
Medicine and Social Justice, 6 de julio 2010
http://medicinesocialjustice.blogspot.com/2010/07/statins-and-scientific-integrity.html
Traducido por Salud y Fármacos

Las “estatinas” son una familia de fármacos que reducen los niveles de lípidos, especialmente las lipoproteínas de baja densidad (LDL o colesterol "malo"), y elevan el nivel de las lipoproteínas de alta densidad (HDL o colesterol "bueno"). Sabemos que los niveles elevados de LDL se asocian con un aumento del riesgo de una serie de enfermedades vasculares, principalmente cardiopatías pero también accidentes cerebrovasculares o ACV, por lo que resulta lógico pensar que estos fármacos serían beneficiosos para prevenir la recurrencia en personas con infartos o ACV previos (“prevención secundaria”) así como para la prevención de estas enfermedades en aquellos sujetos que presentan el factor de riesgo de LDL elevado (“prevención primaria”).

De hecho, los estudios han demostrado el primer efecto; es decir, que el uso de estatinas reduce el riesgo de un nuevo ataque y del fallecimiento del sujeto. Sin embargo, la mayoría de los estudios realizados, y que han mostrado un beneficio, analizaron ambos grupos, sujetos con antecedentes de eventos coronarios y sujetos con LDL elevado sin antecedentes, y combinaron los resultados. El primer estudio de gran tamaño que planteó el beneficio de estos fármacos para la prevención primaria fue el estudio JÚPITER ("Justificación para el Uso de Estatinas en la Prevención Primaria" – todos estos estudios tienen epónimos atractivos y en ocasiones enrevesados). Este estudio prestó especial atención al fármaco rosuvastatina, comercializado como Crestor® por su fabricante, AstraZeneca, uno de los patrocinadores del estudio JÚPITER.

Dos artículos de reciente aparición en la publicación Archives of Internal Medicine (V 170, n.º 2, 28 de junio de 2010) plantean serias dudas sobre el uso de las estatinas para la prevención primaria. Pero también cuestionan la ética en la investigación clínica, particularmente cuando la financiación de los ensayos clínicos procede de la propia industria, y la manipulación estratégica (no confundir con falsificación) de los datos para mejorar la imagen de la terapia farmacológica, lo cual puede suponer miles de millones de dólares en ventas para el fabricante. También señalan el peligro de fijarse en resultados intermedios o "secundarios” (en este caso, descenso del colesterol y LDL) en lugar de aquéllos que resultan de real interés para los pacientes, esencialmente los fallecimientos (mortalidad) y la calidad de vida (morbilidad).

He tratado este tema previamente en varios artículos Quality and chronic disease management (Calidad y tratamiento de las enfermedades crónicas), 24 de febrero de 2009, y Physician conflict of interest (Los conflictos de intereses y los médicos), 8 de diciembre de 2008; consultar también el artículo de GY Gandhi, et. al., Patient-important outcomes in registered diabetes trials (Resultados clínicos importantes de los pacientes en los ensayos registrados sobre la diabetes), JAMA 2008; 299(21):2543-9.

El primer artículo, Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention (Estatinas y la mortalidad por todas las causas en la prevención primara de alto riesgo), por KK Ray, et. al. (Arch Int Med 2010; 170(12):1024-31) es un “meta-análisis”. Se trata de un tipo de estudio que agrupa una serie de estudios realizados con anterioridad para intentar determinar si las conclusiones de los estudios son constantes, lo cual reforzaría sus resultados al incluir más pacientes que un único estudio o bien lo debilitaría si es que los resultados de los estudios son contradictorios entre sí. El objetivo de los autores fue extraer los resultados para la prevención primaria de los estudios sobre el uso de las estatinas para la prevención primaria y secundaria. En total, 11 estudios cumplieron sus criterios de inclusión, y tenían un total de 65.229 pacientes (es decir, una cantidad muy importante). Su conclusión (traducción textual del extracto): “Este meta-análisis basado en la literatura médica no ha identificado ninguna evidencia de beneficio de la terapia con estatinas en el criterio de valoración de mortalidad por todas las causas en un contexto de prevención primaria de alto riesgo”.

Esto no significa que las estatinas no disminuyeran las LDLs (de hecho, las disminuyó de manera significativa), sino que no previnieron la mortalidad en sujetos sin antecedentes previos de eventos coronarios o ACV. Es importante señalar que también disminuyeron, en menor grado, el riesgo de infarto, pero no el de fallecimiento. La reducción del riesgo fue de aproximadamente un 1,5%; esto es, si 200 personas recibieran tratamiento durante 5 años, se evitarían infartos en 3 personas (NNT=67 a los 5 años). Los estudios previos, al mezclar los sujetos que presentaban un evento previo y un descenso de la mortalidad (prevención secundaria) con aquellos sin antecedentes, mostraban, globalmente, un beneficio. Este estudio demuestra que el uso de estatinas como prevención primaria no reduce la mortalidad. Resulta cuando menos cuestionable que la pequeña disminución de la tasa de infartos de miocardio y la morbilidad y costes asociados al tratamiento, sea motivo suficiente para administrar estatinas a pacientes de alto riesgo, y es un tema que debe discutir el  paciente y su médico.

¿Qué pasa con el ensayo JÚPITER? Éste es el tema del segundo artículo, Cholesterol lowering, cardiovascular diseases, and the rosuvastatin-JUPITER controversy (Hipocolesterolemiantes, enfermedades cardiovasculares y la controversia rosuvastatina-JÚPITER), por M de Lorgeril et al. (Arch Int Med  2010; 170(12):1032-36). En una reevaluación crítica y mordaz, los autores señalan una gran cantidad de fallos, tanto en la ejecución como en la presentación del estudio JÚPITER. Entre estos se incluye la finalización precoz del estudio, después de solo dos años, justo en un momento en el que parecía mostrarse un beneficio sobre la mortalidad de los pacientes tratados con rosuvastatina y cuando las curvas estadísticas comenzaban a juntarse (es decir, quizás con más tiempo el beneficio aparente para el tratamiento con rosuvastatina habría desaparecido y no se habrían mostrado diferencias en la tasa de mortalidad); publicando informes en los que se truncaba el final de la curvas y así no se mostraba su convergencia; y publicando análisis de "subgrupos" cuando parecían mostrar un beneficio (por sexos) y dejando de publicar los análisis de subgrupos que no mostraban un beneficio (pacientes con diabetes).

Más sorprendente resulta el hecho de que el estudio JÚPITER mostraba lo que aparentemente era una tasa extraordinariamente baja de mortalidad por infarto de miocardio. Los autores señalaron que, para poder obtener datos significativos para su análisis, tuvieron que realizar cálculos a partir de los datos presentados por los autores del estudio JÚPITER. Por ejemplo, para saber cuántas personas fallecieron por infarto de miocardio tuvieron que restar los “infartos de miocardio no mortales” de la categoría “infarto de miocardio”. No se trata de una falsificación, pero es poco frecuente que los autores presenten los datos de forma que los lectores tengan que hacer cálculos para conocer una información de gran relevancia.

 La tasa de infartos de miocardios mortales y no mortales fue extremadamente baja en comparación con los estudios efectuados por la OMS, que muestra una tasa del 40-50%; en el estudio JÚPITER fue del 8,8% en el grupo placebo y del 29% en el grupo de tratamiento con rosuvastatina. En primer lugar, si este dato es correcto, parece que la tasa de infarto de miocardio mortal y no mortal en el grupo de tratamiento triplica a la del grupo no tratado (seguramente no es un punto que los autores y la compañía patrocinadora quisieran enfatizar). Además, los participantes en el estudio presentaban "… inesperadamente e inexplicablemente una alta resistencia a la isquemia y al infarto agudo". Los autores de este artículo sugieren que había muchas inconsistencias y datos implausibles en los datos del estudio JÚPITER.

Posteriormente tratan extensamente el papel del patrocinador (la compañía farmacéutica) y el conflicto de intereses a la hora de notificar los datos, tanto por parte del patrocinador como del investigador principal, copropietario de una patente de un test para mostrar el “riesgo" de enfermedades coronarias (llamado proteína C reactiva, o PCR). Hacen referencia a otros estudios defectuosos patrocinados por la industria, incluidos aquellos sobre rofecoxib (Vioxx ®) y gabapentina (Neurontin ®), que he tratado previamente en The ‘Neurontin Legacy’ (El legado de Neurontin), 22 de enero de 2009. Una editorial magnífica escrita por Lee Green Cholesterol-lowering therapy for primary prevention: still much we don’t know (Hipocolesterolemiantes para la prevención primaria: aún mucho por conocer) (Arch Int Med 2010; 170(12):1007-8) resume estos temas.

Pensad sobre esto. Tenemos una gran cantidad de estudios que parecen mostrar que las estatinas son efectivas para la prevención de eventos cardiovasculares (infarto y ACV) y de fallecimientos. Resulta que este efecto se presenta en aquellos sujetos que han tenido un infarto previo, pero para aquellos sin antecedentes de infarto la reducción es pequeña y no hay diferencias en la mortalidad. El uso de estatinas en un grupo mucho mayor, personas con colesterol elevado que aún no han experimentado un infarto, implica mucho dinero para las farmacéuticas. Los estudios que mezclan ambos grupos nublan esta distinción.

Entonces tenemos un gran estudio (JÚPITER) que pretende mostrar que las estatinas son efectivas para la prevención primaria, pero ese estudio está financiado por la compañía farmacéutica y presenta errores graves. Sabemos que el colesterol elevado se asocia con el infarto y suponemos que los hipocolesterolemiantes ayudarían a prevenir los infartos, pero, resulta increíble y de gran importancia, con el estudio ya terminado, que los datos no lo demuestren. (En estudios centrados en otro indicador, la homocisteína, se muestra que, mientras que los niveles elevados de homocisteína se asocian al infarto, y los folatos, un fármaco barato, disminuyen los niveles de homocisteína, estos no disminuyen la tasa de infartos. Demasiado desfavorable para los fabricantes de los caros test de determinación del nivel de homocisteína).

Supongo que no hace falta que hable del conflicto de intereses en este estudio, que está financiado por la compañía farmacéutica y su investigador principal es propietario de una patente del test que se utiliza con mucha frecuencia para evaluar el riesgo de infarto. La preocupación obvia no es que se trate de un conflicto potencial en el estudio JUPITER, sino que de hecho lleva a una interpretación y a una presentación selectiva de los datos (y todavía no sabemos porque la tasa de IM mortal es tan baja). Esto ciertamente cuestiona el reclamo que a veces oímos de que un potencial conflicto de interés no tiene porqué repercutir en que se haga mala ciencia. Por supuesto, intrínsecamente esto no es así, pero éste es un ejemplo más (junto con Vioxx y Neurontin, entre otros) de que esto se produce con frecuencia. También lo hace más difícil para aquellos que argumentarían que la aceptación de regalos de la industria (almuerzos o vacaciones de ocio) resulta beneficiosa. Todos estos temas constituyen un gran ejemplo para los estudiantes, sobre los conflictos de intereses, las mediciones secundarias, la integridad científica, y cómo, desde los grandes a los pequeños asuntos, el interés personal empaña nuestra percepción (consultar J Dana and G Lowenstein, A Social Science Perspective on Gifts to Physicians From Industry, (Una perspectiva social de la ciencia sobre los regalos de la industria a los médicos) JAMA. 2003;290:252-255).