REGULACIÓN Y POLÍTICAS

Investigaciones

Multinacionales farmacéuticas gigantes se enfrentan por el mercado de los medicamentos " biotecnológicos" y la pelea se traslada a las agencias reguladoras
Tatiana Andia Rey
Boletín Informática & Salud, Boletín del Consumidor de Medicamentos, 2010; 20 (34).

La pelea de Pfizer vs Sandoz ante la FDA
El 13 de Mayo de 2004 la compañía farmacéutica Pfizer presentó una petición ante la FDA (Food and Drug Administration) de los EE.UU solicitando que se negara inmediatamente la solicitud de registro sanitario para la “hormona de crecimiento recombinante” Omnitrope® (Somatropina) de Sandoz (la compañía productora de genéricos de Novartis).

La preocupación de Pfizer radicaba en que Sandoz estaba solicitando el registro sanitario para Omnitrope® basándose parcialmente en la información y evidencia clínica del producto Genotropin® (Somatropina) de Pfizer. En particular, el apoderado de Pfizer argumentó en su petición que los datos presentados por Sandoz para Omnitrope® no cumplían adecuadamente los criterios de seguridad, efectividad y consideraciones de manufactura para “hormonas de crecimiento recombinantes”, ni aclaraba satisfactoriamente las diferencias entre Genotropin® y Omnitrope® [1].

Casi simultáneamente con la solicitud de Pfizer, peticiones muy similares fueron presentadas por la organización que agrupa a la industria biotecnológica BIO (Abril de 2003), y por Genentech (Abril de 2004). En estas dos oportunidades las solicitudes se ocupaban de “proteínas”, en el caso de BIO, y más en general de “productos derivados biotecnológicamente”, en el caso de Genentech, y al igual que en la petición de Pfizer ambas solicitudes cuestionaban la posibilidad de que productos seguidores biotecnológicos (o Biosimilares) se basen en la información de seguridad y eficacia del producto pionero.

La aplicación de registro de Sandoz se enmarca en un decreto-ley promulgado hace 26 años (1984) por el congreso de los EE.UU y conocido como el Hatch-Waxman Act (Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act) [2]. Este decreto contempla, por un lado, un procedimiento abreviado para la aprobación de alternativas genéricas de medicamentos ante la FDA, que permite aprobar productos genéricos que demuestren bio-equivalencia basándose en la información presentada por el medicamento pionero; por otro lado, y para compensar a las compañías dueñas de los medicamentos pioneros patentados, el decreto introduce la posibilidad de otorgamiento de protección de datos de prueba para los pioneros por un período de hasta 5 años. Sin embargo, el problema fundamental del caso del Omnitrope de Sandoz es que el Harch-Waxman Act fue diseñado para moléculas químicas tradicionales, pero genera múltiples equívocos al tratar de ser aplicado a productos biotecnológicos.

Los argumentos contra-biosimilares de la industria [3]
BIO y otras compañías biotecnológicas afirman que es imposible demostrar científicamente que los ingredientes activos de dos productos biotecnológicos son “suficientemente similares” y por lo tanto un producto biotecnológico seguidor no puede basarse en la información del producto pionero para ser aprobado. Una de los principales argumentos para sustentar esta afirmación es que, por ejemplo en el caso de las proteínas recombinantes, el solo hecho de aislar la sustancia terapéutica en el producto pionero para compararla con la del seguidor puede cambiar las características del producto “innovador” y por lo tanto la comparación ya no sería con respecto al producto original [4].

En la misma línea, BIO argumenta que, dado que los productos biotecnológicos tienen efectos en el cuerpo humano que son difíciles de explicar o de predecir, las pruebas de bio-equivalencia si se lograran serían irrelevantes.

Pfizer, Genentech, BIO y PhRMA argumentan también que, a diferencia de los medicamentos bioquímicos, los medicamentos biotecnológicos se definen por su proceso de producción y que por lo tanto para aprobar un biosimilar la FDA debería acceder a la información confidencial sobre el proceso de manufactura que normalmente es protegida como secreto industrial.

BIO, Pfizer y PhRMA consideran que debe existir un proceso exhaustivo de consulta pública por parte de la FDA antes de aprobar cualquier producto biosimilar, para así intercambiar “ideas sobre el mérito científico y legal” de tal aprobación.

La respuesta de la FDA: una victoria temporal del interés público sobre el interés comercial.

El 30 de Mayo de 2006 la FDA dio respuesta oficial [5] a la petición de Pfizer en el caso de la Somatropina. En dicha respuesta la FDA le niega la petición a Pfizer y le otorga el registro sanitario al Omnitrope® de Sandoz. En su respuesta la agencia sanitaria abordó también apartes sustantivos de las peticiones de BIO y de Genentech y creó así lo que parecía un precedente positivo en lo referente a criterios de registro para productos biosimilares.

El documento de respuesta desarrolla detalladamente cada aspecto de las peticiones en cuestión resaltando que, contrario a lo manifestado por Pfizer y los demás demandantes, Omnitrope probó con suficiencia que cumple con todos los requisitos de seguridad y eficacia necesarios para obtener el registro sanitario [6]. Vale la pena resaltar que la FDA aclaró en su respuesta que la evaluación que adelanta dicha entidad para otorgar un registro sanitario tiene como objetivo probar la seguridad y eficacia del producto y no de probar que determinado producto sea completamente idéntico al pionero. En particular, la agencia afirmó que la evidencia presentada por Sandoz consiguió demostrar que Omnitrope es lo suficientemente similar a Genotropín como para poder basarse parcialmente en la evidencia presentada por éste último ante la FDA [7].

El decreto de Competencia de Precios e Innovación para Biológicos: la derrota absoluta del interés público>
Lo ocurrido en el caso de Somatropina y otras proteínas en el 2004 fue sin duda la antesala del debate que en el 2009 se dio entre FTC (Federal Trade Comission) y el Congreso de los EE.UU. sobre Biosimilares y que terminó en el decreto sobre Competencia de Precios e Innovación para Biológicos (Biologics Price Competition and Innovation-BPCI Act).

El decreto, también conocido como el decreto de Protección del Paciente y Tratamientos Asequibles (Patient Protection and Affordable Care Act-PPAC Act), fue firmado por el presidente Obama en marzo del 2010 y a pesar de que crea un mecanismo abreviado de aprobación ante la FDA para productos biológicos que demuestren ser muy similares (biosimilares) o “intercambiables” con respecto a un producto previamente aprobado por dicha agencia, lo hace a un precio demasiado alto.

En efecto, el decreto establece que los productos biológicos pioneros recibirán 12 años de protección de datos y como si esto no fuera poco, la legislación también indica que cualquier compañía que busque aprobación para un biosimilar debe revelar toda la información confidencial de producción frente la compañía dueña del medicamento original o pionero para que ésta determine si existe violación de alguna patente.

En el debate [8] previo a la emisión del decreto la FTC se encontraba en un extremo del espectro argumentando que la sola protección de patente era suficiente incentivo para la innovación biotecnológica, en el otro extremo se encontraba la industria de biotecnológicos (representada en BIO) que argumentaba que si se iba a permitir la aprobación de biosimilares basándose en la información del pionero se necesitaban al menos 12 años de protección de datos a cambio. En la mitad del espectro estaba la asociación de medicamentos genéricos (Generic Pharmaceutical Association-GPhA) que pedía solo 5 años de protección de datos y el presidente Obama que consideraba que 7 años eran suficientes.

Por lo tanto, el decreto final declara la victoria absoluta de la industria de biotecnológicos que a pesar de haber perdido la batalla en el campo de la posibilidad de demostrar similaridad, recibió a cambio una extendida protección de datos y la posibilidad invaluable de acceder a la información confidencial de sus competidores que es muy útil, entre otras cosas, para identificar posibles violaciones de patentes de proceso (las más comunes en productos biotecnológicos).

A partir de la firma de dicho decreto la FDA creó un Comité de implementación que lo reglamentará en detalle. Sin embargo, aunque se dice que el objetivo principal del decreto es “permitir que los productos seguidores se basen en la información ya conocida del pionero con el fin de ahorrar tiempo y recursos y evitar la duplicación innecesaria de pruebas en animales y humanos” [9], lo cierto es que es muy probable que el proceso de aprobación de un biosimilar resulte tan complejo y costoso que al final serán muy pocos los laboratorios dispuestos a asumir el riesgo de entrar a este negocio.

La implicación más preocupante de la normativa norteamericana es sin duda el hecho de que los precios de los biosimilares no serán nunca tan bajos en relación con el medicamento original como suelen ser los genéricos tradicionales. Si tenemos en cuenta que los medicamentos biotecnológicos son los que tienen en jaque a la mayoría de los sistemas de salud del mundo, esta conclusión se hace aun más dramática.

Ojo a la reglamentación en América Latina
Ante la preocupante evolución de la reglamentación norteamericana sobre biosimilares se hace indispensable estar atentos a los procesos que se adelantan en esta materia en la región latinoamericana. Específicamente, la Organización Panamericana de la Salud (OPS) ha organizado un Grupo de Trabajo sobre productos Biotecnológicos de la Red Panamericana para la Armonización de la Regulación Farmacéutica. Dicho grupo se reunió por primera vez en Punta Cana, República Dominicana en junio de este año en donde se determinó que el grupo tiene como plazo el mes de diciembre de este año para presentar un primer plan de trabajo en la materia [10].

Entre los distintos temas tratados en dicha reunión vale la pena resaltar lo excesivamente reciente de las reglamentaciones en la materia y la enorme diversidad que existe entre una y otra reglamentación en el mundo [11]. En particular, mientras por ejemplo la Unión Europea ya cuenta con 13 biosimilares aprobados, Canadá y Japón aprobaron el primer biosimilar apenas en el 2009. Así mismo, República de Corea, Singapur apenas reglamentaron en el 2009 y Malasia en el 2008. Por su parte Taiwán emitió, en el 2008, guías específicas para cuatro tipos de productos biológicos (Somatropina, Insulina, Eritropoyetina y Factor estimulante de colonias de granulocito). Finalmente, ni India ni China tienen una reglamentación diferente para biosimilares y en ambos países se han producido y aprobado varios productos biotecnológicos seguidores.

Así mismo, es importante tener claro el panorama de la región en materia de regulación sobre biosimilares [12]:

Países con los mismos requerimientos para biológicos/biosimilares que para pequeñas moléculas y en donde NO se están discutiendo nuevas regulaciones: República Dominicana, El Salvador, Honduras, Nicaragua y Belice

Países con los mismos requerimientos para biológicos/biosimilares que para pequeñas moléculas y en donde SI se están discutiendo nuevas regulaciones: México, Colombia, Argentina, Uruguay, Chile, Guatemala, Costa Rica, Perú, Ecuador y Cuba

Países con regulación específica para productos biológicos/biosimilares: Brasil, Venezuela, Panamá, Costa Rica y Puerto Rico

Adicionalmente con el establecimiento del grupo de trabajo, la OMS ya publicó un documento con las primeras guías para estandarizar la evaluación de productos biosimilares. Aunque los términos de dicha guía son todavía muy generales y no expresan todavía un consenso en la materia, es indispensable conocerlos y estar atentos a su evolución [13].

Referencias
1. Do not adequately address the safety, effectiveness, and manufacturing considerations" for approval of rhGH products or "the specific product differences between Genotropin and Omnitrop[e] ." en el Docket No. 2004P-023 11CP1 and SUP1.
2. Vea el decreto-ley en: http://www.cptech.org/ip/health/generic/hw.html
3. Vea varios de estos argumentos y una descripción exhaustiva de la posición de la industria sobre las diferencias entre los medicamentos bioquímicos o de moléculas “pequeñas” y los biotecnológicos en:
http://www.bio.org/healthcare/followonbkg/
4. Este argumento se desarrolla en la Petición de Genentech ante la FDA.
5. Vea la respuesta completa en: 
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/dockets/04P0231/04P-0231-pdn0001.pdf
6. Más específicamente el documento dice “the approval of Omnitrope reflects the application of a reasonable and well established drug approval process to a drug product with a well-characterized and well understood recombinant DNA-derived active ingredient for which the sponsor submitted an application containing adequate data and information to establish safety and effectiveness for the labeled indications.”
7. “Sandoz has established that Omnitrope is sufficiently similar to Genotropin to warrant reliance on FDA’s finding of safety and effectiveness for Genotropin to support the approval of Omnitrope”
8. Vea un recuento detallado del debate en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov.revproxy.brown.edu/pmc/articles/PMC2799095/pdf/bth06_4p033.pdf
9. Vea la noticia y el decreto en 
http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ucm215089.htm
10. Vea el reporte de la reunión y los reglamentos de la Red en:
http://new.paho.org/hq/index.php?option=com_joomlabook&Itemid=259&task=display&id=161
11. Tomado de la presentación de Ivana Knezevic de la OMS. La presentación completa se puede ver en:
http://new.paho.org/hq//dmdocuments/MT_SBPsSituationcountries-KnezevickIJun2010.pdf
12. Tomado de la presentación de Rafael Alonso de la Fundación RANDOM. La presentación completa se puede ver en:
http://new.paho.org/hq//dmdocuments/MT_AlfonsoRJun2010.pdf
13. El documento completo se puede ver en:
http://new.paho.org/hq/index.php?option=com_joomlabook&Itemid=259&task=display&id=161