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Investigaciones

Los medicamentos utilizados en el control de peso: en primer lugar, no hacer daño!  Respuesta a una consulta pública de EMA

Prescrire, 31 de diciembre de 2012

http://english.prescrire.org/en/79/207/46302/2374/1884/SubReportDetails.aspx

Traducido por Álvarez-Núñez N (*); Barud-Dabrowski A (**); Cantó-Castro C (*).

(*) Estudiantes de 5º curso, Facultad de Farmacia UMH, España (**) Licenciada en Farmacia

Prescrire apoya la iniciativa de Agencia Europea de medicamentos (EMA) de revisar la directiva sobre productos medicinales utilizados en el control de peso [1,2].

La directiva original aprobada en 2007 por el Comité de la EMA de medicamentos para uso humano (CHMP) ha demostrado ser insuficiente para proteger a los  pacientes europeos obesos o con sobrepeso de los efectos adversos de una serie de medicamentos que ya se han retirado del mercado porque el daño que hacían era superior a los beneficios que aportaban (a) [2].

Actualmente se están desarrollando muchos medicamentos para el control de peso, y algunos se encuentran en una etapa muy avanzada, como la preocupante combinación de topiramato y  fentermina y ciertos fármacos estimulantes (b, c). Esta situación provoca que la revisión de la guía sea particularmente urgente, para que el CHMP pueda producir recomendaciones sólidas que protejan a los pacientes de medicamentos peligrosos cuando las compañías farmacéuticas solicitan la autorización de su comercialización (AC).

En particular, Prescrire quiere  llamar la atención del CHMP sobre la necesidad de estar especialmente atentos al evaluar las solicitudes para agregar el tratamiento de la obesidad como una nueva indicación de los medicamentos que ya han sido aprobados para otras indicaciones.

Productos medicinales utilizados en el control de peso: de uso limitado en el tratamiento de la obesidad y con riesgo de ser abusados

La obesidad es cada vez más prevalente en los países ricos, a veces se asocia con trastornos de la alimentación, y es causa de morbimortalidad [3,4]. Para evitar las complicaciones de la obesidad y, en particular sus riesgos cardiovasculares, las medidas para promover la pérdida de peso en pacientes obesos deben centrarse en una dieta equilibrada, moderadamente baja en calorías, ejercicio moderado realizado con regularidad y apoyo individualizado, principalmente de tipo psicológico [4].

Además, los medicamentos para el control de peso se prescriben con frecuencia en la práctica cotidiana para los pacientes simplemente con sobrepeso, a veces fuera de indicación, a menudo en un intento de ayudar a los pacientes que están descontentos con su aspecto físico. El número de personas expuestas a los riesgos de los efectos adversos de estos medicamentos ahora supera el número de pacientes obesos. Por ejemplo, benfluorex (Mediator) fue ampliamente prescrito y tomado fuera de indicación como un supresor del apetito durante 30 años hasta su retirada del mercado francés y europeo en 2009; se estima que ha causado cientos de muertes en Francia y miles de casos de cardiopatía valvular de distinta gravedad [5].

Al evaluar una solicitud de comercialización de un producto medicinal para uso en el control de peso, las agencias reguladoras deben también tener en cuenta su inevitable abuso, como cuando se utilizan para ayudar en las dietas “no esenciales”. Este uso generalizado de los supresores del apetito significa que sólo deben ser aprobadas si hay evidencias sólidas de que  no tienen efectos adversos graves, particularmente durante su uso prolongado.

Evaluación de la eficacia: exigir evidencia de que reduce la morbilidad y la mortalidad

El peso corporal es un marcador útil en el seguimiento de ciertas condiciones como la hipercolesterolemia y la diabetes. Pero en la prevención de las complicaciones de la obesidad es sólo un marcador subrogado, y no se ha establecido claramente una correlación con los resultados clínicos. En particular, el grado de pérdida de peso que puede considerarse como clínicamente relevante es desconocido. Además, si los pacientes recuperan el peso perdido tras la retirada del medicamento, los beneficios clínicos derivados de la pérdida de peso de corta duración no serán tangibles.

En cuanto a la prevención de las complicaciones de la obesidad se refiere, una pérdida de peso de unos pocos kilogramos (por ejemplo, una reducción del 5% en el peso corporal) es inaceptable como criterio de valoración principal. La revisión de la guía de los productos medicinales utilizados en el control del peso (sección 3.6 “Estrategia y diseño de estudios clínicos”) debe exigir que se haga un seguimiento de los pacientes a largo plazo tras la interrupción del tratamiento para evaluar si los efectos del tratamiento se mantienen [4].

Para evaluar la prevención de las complicaciones de la obesidad, la documentación clínica debe incluir necesariamente ensayos comparativos en los que la variable principal sea la mortalidad y/o una reducción en la incidencia o severidad de las complicaciones de la obesidad, tales como los eventos cardiovasculares. Esta evaluación de la morbilidad y la mortalidad requiere ensayos clínicos con un seguimiento mínimo de cinco años antes de la presentación de la solicitud de autorización de la comercialización, seguida de un plazo mediano de seguimiento (un estudio de eficacia postautorización) de al menos cinco años adicionales.

Respecto a la elección de los comparadores, es importante hacer hincapié en que los medicamentos para pérdida de peso sólo se pueden utilizar como un complemento a las medidas dietéticas y de estilo de vida. Sin medidas dietéticas y de estilo de vida, los pacientes suelen recuperar los kilos perdidos en cuestión de semanas o meses tras suspender la terapia con medicamentos, aboliendo cualquier beneficio clínico tangible [4]. La revisión de la guía de los productos medicinales utilizados en el control del peso (sección 3.6 “Estrategia y diseño de estudios clínicos”) debe especificar los comparadores más pertinentes para la evaluación de nuevos medicamentos para el control del peso: la evaluación frente a medidas no farmacológicas ( o una combinación de una dieta equilibrada, dieta moderadamente hipocalórica, ejercicio regular moderado, y apoyo individualizado, o la banda gástrica u otro dispositivo médico bien establecido) o frente a otro producto medicinal que haya demostrado reducir la morbilidad y mortalidad con un balance daños-beneficios favorable, o frente combinaciones de estos tratamientos.

Evaluación de los efectos adversos: exigencia de una evaluación exhaustiva antes autorizar la comercialización, a fin de por lo menos “no hacer daño”, y luego una vigilancia intensiva

Los efectos adversos de los medicamentos para el control de peso se deben buscar de forma proactiva en los ensayos clínicos. La directiva relativa a los medicamentos utilizados en el control del peso (sección 3.7 “Aspectos de seguridad”) obviamente debe ser revisada para añadir la necesidad de identificar los efectos adversos cardiovasculares (por ecocardiografía, etc) y neuropsiquiátricos (en particular, la ideación suicida, suicidio y depresión), especialmente cuando el fármaco en cuestión tenga propiedades supresoras del apetito. Si esto se hubiera hecho para rimonabant (Acomplia), el riesgo de suicidio asociado se habría detectado antes [6].

Sin embargo, es necesaria una búsqueda más exhaustiva para todos los efectos adversos de los medicamentos. Para ayudar a los fabricantes a determinar todos los tipos de  efectos adversos que deben ser investigados en los estudios clínicos, la directriz revisada debe incluir una visión general de los diversos mecanismos que subyacen a los efectos adversos conocidos de los medicamentos para controlar el peso, en particular, los supresores del apetito, así como los efectos adversos de la pérdida rápida de peso.

La revisión de la directiva debería por lo menos incluir una lista con los efectos adversos de los medicamentos para controlar el peso que ya están comercializados y esta se debería actualizar a medida que nuevos efectos adversos salgan a la luz: por ejemplo, el orlistat tiene como efectos adversos la insuficiencia renal e insuficiencia pancreática y ninguno de ellos aparece registrado en su expediente original solicitud de autorización de comercialización de 1997 y ahora estos efectos adversos se deberían buscar sistemáticamente en todos los ensayos clínicos de medicamentos para controlar el peso [7].

La revisión de la directiva relativa a los medicamentos utilizados en el control de peso debería hacer hincapié en la necesidad de prohibir el uso simultáneo de sinónimos al codificar los efectos adversos, lo cual hace que los efectos adversos se distribuyan través de diferentes categorías, por tanto reduciendo la incidencia notificada de los efectos adversos de interés (d). Mejor aún, la revisión de la directiva relativa a los medicamentos utilizados en el control de peso debería sugerir cómo codificar los efectos adversos para minimizar este riesgo de dilución, en particular en el caso de los efectos adversos que en la práctica pueden ser codificados de diferentes maneras.

La revisión de guías de productos medicinales empleados en el control de peso también debe exigir evaluaciones de riesgo sobre:

·   Interacciones entre las medicinas testadas para el control de peso y las medicinas comúnmente utilizadas por pacientes obesos (antidiabéticos, antidepresivos, etc. );

·   Adicción a las medicinas para el control de peso a través de cualquiera de sus mecanismos de dependencia, posiblemente asociadas con un síndrome de abstinencia o su efecto en perder peso, dado que están obligados a ser usados por pacientes de alto riesgo, por ejemplo con desórdenes alimentarios.

Adicionalmente, la revisión de la guía debe tener en cuenta las lecciones aprendidas a consecuencia de los desastres de salud que se han documentado por el consumo de supresores del apetito [8]: al menos durante los primeros cinco años de la comercialización de productos  para el control de peso hay que hacer una farmacovigilancia más exigente  de sus efectos adversos. Pero estos estudios de seguridad postcomercialización no deben usarse como un pretexto para aprobar medicamentos peligrosos sin haber hechouna evaluación adecuada, ni para mantener medicinas peligrosas en el mercado pendientes de los resultados de otros estudios, como pasó con la sibutramina y el rimonabant (a). Cuando se sospechan efectos adversos, especialmente en lo relacionado con medicinas para el control del peso que no se ha demostrado que reduzcan la morbilidad y la mortalidad, el beneficio de la duda debe caer del lado de los pacientes, y necesariamente deben tomarse medidas oportunas y a tiempo para salvaguardar la salud pública.

Prescrire pide con urgencia a la EMA que imponga requerimientos estrictos para que las nuevas guías representen una  mejora tangible sobre la que se aprobó en 2007.

Es tiempo, a finales del 2012, de aprender de desastres pasados causados por drogas supresoras del apetito, incluyendo la sibutramina (Sibutral, ahora retirado) y el benfluorex (Mediator, ahora retirado), y por el rimonabant (Acomplia, ahora retirado), y detener la exposición de pacientes europeos a los efectos adversos de medicinas para el control de peso que son más dañinas que beneficiosas.

Notas:

a.- Por ejemplo:

·   La sibutramina (comercializada anteriormente como Sibutral®) es un supresor del apetito que fue retirado del mercado Europeo en 2010, principalmente porque incrementaba el riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Para tomar esta decisión se tardó nueve años y tener los resultados de un estudio de postautorización que incluyó a 10.000 pacientes que habían comenzado el tratamiento 2002 (ref.9);

·   en 2008, después  de varios meses de prevaricación tras obtener los resultados desafortunados de los estudios de postautorización (añadiendo nuevas contraindicaciones, a continuación nuevas advertencias del peligro y medidas de vigilancia), la EMA finalmente retiró el rimonabant (comercializado anteriormente como Acomplia) del mercado europeo, habiendo reconocido su desfavorable balance beneficio-riesgo en el tratamiento de pacientes con obesidad  o sobrepeso con factores de riesgo asociados, principalmente porque incrementa el riesgo de suicidio (refs. 6,10).

A finales de 2012, orlistat (Xenical®, Alli®) está siendo comercializado en Europa, sin embargo este perfil de efectos adversos es una causa continua de preocupación con una lista creciente de cambios para su autorización de comercialización (modificaciones): adición de efectos adversos serios (hepatitis, pancreatitis, nefropatía por oxalato), advertencias sobre interacciones con otras drogas. Otro factor de riesgo es que orlistat se vende sin receta en la Unión Europea, con lo que se presta a que haya  automedicación (refs. 4,7).

b.- La FDA desestimó la solicitud de comercialización dela combinación fentermina+topiramato en julio de 2011, antes de que  comité de asesores recomendase su aprobación un año después, en julio de 2012. En Europa, el CHMP expidió una opinión negativa sobre esta combinación en octubre de 2012, concluyendo que los beneficios no superan los riesgos de su larga lista de reacciones adversas (ref.11). La compañía anunció su intención de apelar de nuevo su decisión, teniendo la esperanza de que el CHMP revisase su opinión de negativa a positiva. El veredicto del CHMP está previsto para el primer trimestre de 2013.

c.- La obesidad representa la mayor oportunidad comercial para las compañías farmacéuticas: según algunos analistas, un producto medicinal usado por el 1% de los obesos del mundo podría generar ventas de más de US$1.000 millones (ref. 3).

A finales de 2012, diferentes proyectos están en diversas etapas de avance, por ejemplo:

·   el psicótropo lorcaserín fue aprobado en EE UU en 2012, después de un rechazo inicial en 2010; está siendo actualmente evaluado por la EMA;

·   una solicitud para la puesta en el mercado de la combinación del bupropión (amfebutamona)+naltrexona será remitida a la FDA en 2013; la compañía decidió no solicitar el permiso de comercialización para la combinación bupropión (alias anfebutamona)+zonisamida (Empatic);

·   lisdexanfetamina está actualmente en fase III de los estudios clínicos del trastorno de comer compulsivamente (atracón) (ref. 3);

·   el antidiabético liraglutida (Victoza) está siendo investigado para su utilización en el tratamiento de  la obesidad;

·   por no mencionar las medicinas utilizadas fuera de indicación en obesidad, como los medicamentos antidiabéticos exenatide (Byetta) y benfluorex.

d.- Por ejemplo, el incremento de riesgo de suicidio en niños que toman antidepresivos ISRS (paroxetina: Seroxat, Deroxat) se ocultó durante mucho tiempo porque fue codificado como “hospitalización” o ”labilidad emocional”, etc.

Referencias:

1. European Medicines Agency – Committee for Medicinal Products for Human Use “Concept paper on the need for revision of the guideline of medical products used in weight control” London, 20 September 2012 (ref. EMA/CHMP/229823/2012): 3 pages.

2. European Medicines Agency – Committee for Medicinal Products for Human Use “Guideline on clinical evaluation of medicinal products used in weight control” London, 15 November 2007 (Doc. Ref. CPMP/EWP/281/96 Rev.1): 9 pages.

3. Mullard A “Anti-obesity drugs: an inventor’s perspective” SCRIP intelligence 20 November 2009: 5 pages.

4. Prescrire Editorial Staff “Orlistat half the dose without a prescription” Prescrire Int 2009; 18 (101): 101.

5. Prescrire Editorial Staff “Benfluorex: how many deaths?” Prescrire Int 2011: 20 (113): 45.

6. Prescrire Editorial Staff “Rimonabant: suicides and depression” Prescrire Int 2007; 16 (92): 250-251.

7. Prescrire Editorial Staff “Orlistat – no hurry…” Prescrire Int 1999; 8 (42): 99-104.

8. Prescrire Editorial Staff “The amphetamine appetite suppressant saga” Prescrire Int 2004; 13 (69): 26-29.

9. Prescrire Editorial Staff “Sibutramine: cardiovascular events” Prescrire Int 2010; 19 (107): 125.

10. Prescrire Editorial Staff “Rimonabant: obesity: loss of a few kilos, many questions” Prescrire Int 2006; 15 (84): 123-126.

11. European Medicines Agency – Committee for Medicinal Products for Human Use “Refusal of the marketing authorisation for Qsiva (phentermine / topiramate) – Questions and answers” London, 18 October 2012 (ref. EMA/666052/2012 – EMEA/H/C/002350): 2 pages.