AGENCIAS REGULADORAS Y POLÍTICAS

Breves

Cuando hay conflicto entre las decisiones de EMA y de la FDA: ¿Es por diferencias en el tipo de pacientes o en la regulación?
(When EMA and FDA Decisions Conflict: Differences in Patients or in Regulation?)
Worst Pills Best Pills Newsletter, diciembre de 2013
Traducido por Salud y Fármacos

El texto siguiente, ha sido reproducido con permiso del British Medical Journal (BMJ), y originalmente apareció como una de las columnas regulares del Dr. Sidney Wolfe en el BMJ.

¿Son los estadounidenses más resistentes a los riesgos y tienen más probabilidades de beneficiarse de ciertos medicamentos que los europeos o, por el contrario, es la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) más resistente que la FDA a los deseos de la industria de obtener la aprobación de fármacos con riesgos únicos, pero sin beneficios compensatorios?

La cuestión se plantea porque la FDA ha aprobado recientemente dos medicamentos dietéticos, anunciados por la agencia como: “los primeros fármacos que la FDA ha aprobado en 13 años para el control de peso a largo plazo”. Sin embargo, las solicitudes de comercialización de estos mismos productos han sido rechazadas por la EMA. En ambos casos, los comités asesores de la FDA rechazaron en primera instancia su aprobación, pero luego apoyaron el deseo la FDA y de las empresas de aprobar los medicamentos. Del mismo modo, la FDA no ha prohibido el uso del medicamento para la diabetes, la rosiglitazona (Avandia), mientras que la EMA prohibió su comercialización hace tres años.

En junio de 2012, la FDA aprobó lorcaserin (comercializado en los EE UU como Belviq). Los medicamentos para bajar de peso dexfenfluramina y fenfluramina se prohibieron en 1997 porque durante su post-comercialización se observaron muchos casos de valvulopatías cardiacas que se atribuyeron a los efectos adversos de estos medicamentos sobre el receptor de la serotonina 2B del corazón. Lorcaserin tiene una actividad mínima sobre los receptores de serotonina 2B, pero la FDA aprobó el medicamento a pesar de que durante los ensayos clínicos aleatorios se observó un aumento del 16% de daños a la válvula cardíaca, que no es estadísticamente significativo, pero el extremo superior del intervalo de confianza es del 67%. La reducción en la pérdida de peso, por encima de la que se obtuvo en el grupo placebo, fue del 3% a 3,7%. El presidente del comité asesor de la FDA al evaluar el medicamento declaró: “Probablemente no hay datos suficientes en este momento para descartar un aumento clínicamente significativo en el riesgo de enfermedad cardíaca valvular”. El cardiólogo Sanjay Kaul, un miembro del comité que votó en contra de la aprobación, dijo: “Teniendo en cuenta la totalidad de las pruebas, en mi opinión, los beneficios potenciales de lorcaserin no son mayores que sus riesgos potenciales cuando se usa a largo plazo en una población de individuos con sobrepeso y obesidad”.

A pesar de aprobar el medicamento, la FDA exigió a la empresa realizase ensayos aleatorios post-comercialización para evaluar mejor su riesgo cardiovascular, incluyendo los daños a las válvulas cardiacas.

Antes de la que EMA rechazara formalmente la solicitud de lorcaserin, pero después de la retirada de la solicitud de comercialización por el patrocinador de la droga, Arena, la EMA declaró que “en el momento de la retirada de la solicitud, el CHMP [Comité de la EMA de Medicamentos de Uso Humano]. . . era de la opinión provisional de que Belviq no podría ser aprobado para el control de peso en pacientes obesos y con sobrepeso”, porque “los beneficios de Belviq no superaban los riesgos”. Entre las preocupaciones del comité de seguridad se incluyó “el riesgo potencial de trastornos psiquiátricos (como la depresión) y la valvulopatía”.

Poco después de aprobar el lorcaserin, la FDA aprobó una combinación de fentermina y topiramato (ahora comercializado como Qsymia en los EE UU) a pesar de que preocupaba su riesgo cardiovascular. En los ensayos clínicos, la proporción de pacientes con un aumento de las pulsaciones superior a 10 latidos por minuto, un factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular, fue significativamente mayor en el grupo que recibió las dosis más altas de Qsymia que en el grupo de placebo. Entre los pacientes que recibieron dosis medias de Qsymia, la incidencia de arritmias relacionadas con eventos adversos fue del 4,2%, frente al 1,8% en el grupo placebo. La acidosis metabólica – significativamente mayor en los pacientes que tomaban Qsymia – puede ser un factor de riesgo de arritmias cardiacas. La acidosis metabólica se tradujo en un aumento de la nefrolitiasis: 22 casos en los grupos Qsymia, cinco en el grupo placebo. Eventos adversos relacionados con las habilidades cognitivas, incluyendo la pérdida de memoria y disminución de la concentración o atención, se produjeron en el 1,7% de los pacientes tratados con placebo y 5,6% de los pacientes tratados con Qsymia a dosis medias.

La FDA analizó los efectos cardiovasculares adversos graves que ocurrieron durante la realización de los ensayos clínicos aleatorios de Qsymia, y encontró seis eventos entre 743 pacientes que tomaban Qsymia y ningún caso entre los 227 pacientes tratados con placebo. Estos eventos incluyen infartos de miocardio o síndrome coronario agudo en cuatro pacientes. Sin embargo, los pacientes en el grupo tratado con Qsymia a dosis medias perdieron 6,7% más de peso que los pacientes en el grupo placebo.

Cuando aprobó Qsymia en julio de 2012, la FDA lo aclamó como otra opción de tratamiento, pero decidió que era necesario un estudio para aclarar los riesgos de eventos cardiacos adversos graves, como el ataque cardiaco y el accidente cerebrovascular – pero sólo después de estar comercializado. La FDA también requiere la formación de prescriptores y la certificación de las farmacias y un prospecto que incluya la información importante sobre su seguridad.

La EMA rechazó Qsymia por segunda vez en febrero de 2013, señalando que “los principales estudios mostraron pérdida de peso clínicamente relevante después del tratamiento con QSIVA [el nombre europeo para Qsymia]”, pero que tenía “preocupaciones sobre sus efectos a largo plazo en el corazón y los vasos sanguíneos” y “sobre los efectos psiquiátricos a largo plazo (la depresión y la ansiedad porque se detectaron en los ensayos) y los efectos cognitivos (tales como problemas de memoria y atención)”. Llegó a la conclusión de que “los beneficios de QSIVA no superaban a los riesgos y recomendó que no se otorgara el permiso de comercialización”.

Así, otros dos medicamentos para adelgazar, siguiendo los pasos de la ahora prohibida fenilpropanolamina, dexfenfluramina, sibutramina y otros, fueron considerados por la EMA como demasiado peligrosos para ser utilizados para bajar de peso, pero la FDA los consideró “suficientemente seguros” para los estadounidenses.

Este espejismo sobre la seguridad de este medicamento para adelgazar recuerda la editorial del endocrinólogo del Reino Unido Gareth Williams después de que la sibutramina fuera retirada del mercado europeo por la EMA, mientras seguía y por desgracia siguió estando disponible durante muchos más meses en los EE UU hasta que fue prohibida. Él escribió: “El destino de la sibutramina nos recuerda lo poco que los medicamentos contra la obesidad han ofrecido – a lo sumo, una reducción de un pequeño porcentaje de la carga total de exceso de peso que el paciente lleva hasta la muerte. Con una homeostasis de la energía tan profundamente enredada en la fisiología, ha parecido siempre poco probable que una “bala mágica” pudiera jamás apagar la ingesta de alimentos sin afectar algo vital”.

Esto no quiere decir que la EMA sea perfecta sino más bien que su reciente récord en materia de medicamentos de este tipo hace que la FDA tenga que avergonzarse. No es la resistencia de los estadounidenses a los riesgos de estos fármacos, sino la maleabilidad intermitentemente peligrosa de la FDA que hemos descrito en los casos que han sido presentados.