PRESCRIPCIÓN, FARMACIA Y UTILIZACIÓN

Investigaciones

Traumatismo y hemorragia severa. Ácido tranexámico en la primera hora para reducir la mortalidad
Rev Prescrire, 2013; 33(354):282-284
Traducido por Salud y Fármacos

Resumen

• El ácido tranexámico, un agente antifibrinolítico, reduce la necesidad de transfusiones post-operatorias pero conlleva un riesgo poco documentado de trombosis.
• ¿El ácido tranexámico reduce la mortalidad entre las víctimas de una hemorragia traumática severa? Para responder a esta pregunta, llevamos a cabo una revisión de la literatura empleando la metodología estándar de Prescrire.
• El ensayo clínico Crash-2 comparó el impacto del ácido tranexámico frente al placebo sobre la mortalidad general en 20.211 pacientes con traumatismos y hemorragia severa o un alto riesgo de hemorragia severa.
• La mortalidad general a las cuatro semanas fue del 14,5% en el grupo del ácido tranexámico frente al 16% en el grupo placebo (p=0,004); de media, se previno un fallecimiento por cada 67 pacientes tratados con ácido tranexámico.Se observó una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad por hemorragia cuando el ácido tranexámico se administró en la primera hora tras la lesión. Parece que el beneficio disminuye con el tiempo y cuando el tratamiento se inicia después de tres horas tras la lesión parece que aumenta el riesgo de fallecimiento por hemorragia.
• En este ensayo, el efecto del ácido tranexámico sobre la mortalidad general en pacientes con traumatismo craneoencefálico es incierto.
• La inyección intravenosa rápida de ácido tranexámico puede producir hipotensión. También se han notificado casos de trombosis. En 2011, la FDA avisó del riesgo de convulsiones relacionado con altas dosis intravenosas de este fármaco.
• En la práctica, la infusión intravenosa de ácido tranexámico presenta un balance daño-beneficio favorable en pacientes con hemorragia traumática severa, especialmente cuando el tratamiento se inicia en la primera hora tras la lesión, en cuyo caso reduce la mortalidad a las 4 semanas.

Un traumatismo severo, como resultado de un accidente de tráfico en particular, es una de las causas más frecuentes de fallecimiento en todo el mundo [1,2]. A menudo los sujetos fallecen por lesiones craneoencefálicas o shock hemorrágico [1,3].

El tratamiento de pacientes con hemorragia traumática severa se basa principalmente en intervenciones para controlar la hemorragia (quirúrgica y otras), el llenado vascular, y/o las transfusiones sanguíneas [1,3,4]. El tratamiento en un centro especializado parece asociarse con una reducción de la mortalidad [1].

El ácido tranexámico, un agente antifibrinolítico, inhibe la degradación de la fibrina en trombos sanguíneos. Esto reduce la hemorragia pero conlleva un riesgo poco definido de trombosis.

Una revisión sistemática de 252 ensayos aleatorizados que incluyeron un total de unos 25.000 pacientes mostró que el ácido tranexámico redujo la necesidad de transfusiones en aproximadamente un tercio tras cirugías electivas [5].

¿El ácido tranexámico previene los fallecimientos por hemorragia traumática severa y cuáles son sus efectos adversos? Para responder a esta pregunta, llevamos a cabo una revisión de la literatura empleando la metodología estándar de Prescrire.

Un ensayo aleatorizado con aproximadamente 20.000 pacientes
El estudio Crash-2 fue un ensayo aleatorizado a doble ciego, que se llevó a cabo en 274 hospitales públicos y privados en 40 países [6]. El ácido tranexámico se comparó con el placebo en 20.211 pacientes con traumatismo y hemorragia severa que recibieron atención médica en el plazo de ocho horas tras la lesión (a).

Los pacientes se aleatorizaron para recibir la infusión de bien 2 gr de ácido tranexámico intravenoso (1 gr durante 10 minutos seguido de 1 gr durante 8 horas) o bien placebo (0,9% de cloruro sódico). El criterio de valoración principal fue la mortalidad general a las cuatro semanas tras la lesión. Los resultados se analizaron en base a intención de tratar [6].

De media, un fallecimiento menos por cada 67 pacientes tratados. Cuatro semanas después del tratamiento, la tasa de mortalidad general fue del 14,5% en el grupo del ácido tranexámico frente al 16% en el grupo placebo (p=0,004) [6](b). En otras palabras, de media, se previno un fallecimiento por cada 67 pacientes tratados con ácido tranexámico.

Se produjeron menos fallecimientos por hemorragia en el grupo del ácido tranexámico que en el grupo placebo (4,9% frente al 5,7%, p=0,008). La mortalidad por otras causas fue similar en ambos grupos [6].

Un estudio de cohortes retrospectiva produjo resultados congruentes, y sin embargo menos fiables. Entre los 896 pacientes con hemorragia traumática severa durante un conflicto armado, la mortalidad fue inferior entre aquellos tratados con ácido tranexámico que entre aquellos no tratados con este fármaco (17,4% frente al 23,9%, p=0,03) [7].

Mejores resultados cuando el tratamiento se inicia en la primera hora. Los investigadores del estudio Crash-2 también publicaron los resultados de un análisis de subgrupos que comparó los fallecimientos por hemorragia en los grupos de ácido tranexámico y placebo según el tiempo entre la lesión y la infusión del fármaco [8].

Cuando la infusión se inició en la primera hora, el fallecimiento por hemorragia fue de nuevo inferior en el grupo del ácido tranexámico que en el grupo placebo (5,3% frente al 7,7%, p<0,0001) [8].

De forma similar, cuando la infusión se inició entre la primera y la tercera hora, el fallecimiento por hemorragia fue inferior en el grupo del ácido tranexámico que en el grupo placebo (4,8% frente al 6,1 %, p<0,0003) [8]. Por el contrario, cuando la infusión se inició pasadas las tres horas tras la lesión, el fallecimiento por hemorragia fue superior en el grupo del ácido tranexámico que en el grupo placebo (p=0,004) [8].

Sin impacto probado sobre la mortalidad tras una lesión craneoencefálica severa. Los investigadores del estudio Crash-2 también examinaron el efecto del ácido tranexámico en un subgrupo definido prospectivamente de 270 adultos con traumatismo craneoencefálico y hemorragia extracraneal severa (c)[9].

Esta comparación, de baja potencia estadística, no mostró diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad general: 11% en el grupo del ácido tranexámico frente al 18% en el grupo placebo. De forma similar, no hubo diferencias estadísticamente significativas en los criterios de valoración provisionales, como cambios en el volumen de hemorragia intracraneal medido por tomografía computerizada, por ejemplo [9].

Efectos adversos: riesgo de convulsiones
Los efectos adversos del ácido tranexámico son principalmente trastornos gastrointestinales [10]. La hipotensión también puede producirse durante una inyección intravenosa rápida, un efecto adverso que resulta particularmente relevante en pacientes con hemorragia traumática [10,11].

Se han notificado varios casos de trombosis de pacientes tratados con ácido tranexámico en todo el mundo [10-12]. Los investigadores del estudio Crash-2 no observaron un aumento del riesgo de trombosis en pacientes con hemorragia traumática severa tratados con ácido tranexámico (aproximadamente un 2% de los pacientes) [6].

En enero de 2011, la Agencia del Medicamento de Estados Unidos emitió una alerta sobre el riesgo de convulsiones asociado con el ácido tranexámico; este riesgo parece relacionarse con el uso de dosis muy superiores a las empleadas en el ensayo Crash-2, especialmente en pacientes de edad avanzada [11,13].

En la práctica: ácido tranexámico en la primera hora tras un traumatismo severo
El tratamiento de una hemorragia traumática severa se basa principalmente en el control de la hemorragia (por cirugía u otros medios), el llenado vascular, y/o transfusiones sanguíneas.

La administración de ácido tranexámico mediante infusión intravenosa lenta, preferiblemente en la primera hora tras la lesión, presenta un balance riesgo-beneficio favorable, siempre que no se inicie más de tres horas después de la lesión. Este fármaco es fácil de emplear incluso fuera del ámbito hospitalario, y es probable que reduzca la tasa de mortalidad a las cuatro semanas entre algunas víctimas traumáticas.

Revisión producida colectivamente por el Equipo Editorial: sin conflicto de intereses

©Prescrire

Notas

1. La hemorragia severa se definió en términos de sus consecuencias hemodinámicas: presión arterial sistólica inferior a 90 mmHg y una frecuencia cardiaca superior a 110 latidos por minuto (ref. 6).
2. No resulta sorprendente que un metanálisis que incluyó el estudio Crash-2 y otro ensayo con 240 pacientes con lesión craneoencefálica severa genere resultados congruentes con los obtenidos en el ensayo Crash-2, que era un ensayo con un tamaño muy superior (ref. 14).
3. Otro ensayo controlado con placebo (Crash-3) comparará el efecto del ácido tranexámico sobre la mortalidad general en pacientes con lesión cerebral traumática. Se esperan los resultados en 2017 (ref. 15).

Búsqueda bibliográfica y metodología
Buscamos revisiones sistemáticas y ensayos aleatorizados controlados que evaluaran el ácido tranexámico en pacientes con hemorragia. Esta revisión bibliográfica se basó en el seguimiento continuo en la biblioteca Prescrire. Además, accedimos a las siguientes bases de datos el 21 de diciembre de 2012: BML, CMA Infobase, NGC, Medline (1950-3ª semana de noviembre de 2012), Embase (1974-semana 50 2012), The Cochrane Library (COSR, Central: 2012, número 12; DARE, HTA, Nhseed: 2012, número 4), y las siguientes páginas web: AHRQ, HAS, KCE, NICE, NIH, SIGN y SFMU, así como 3 registros de ensayos clínicos (incluyendo clinicaltrials.gov).

Esta revisión fue preparada mediante la metodología estándar de Prescrire, que incluye la verificación de la selección de documentos y su análisis, revisión externa y múltiples controles de calidad.

1. Pope A et al. “lnitial management of trauma in adults” (actualizado en noviembre de 2012) UpToDate. Waltham 2013; versión 2012; 29 páginas.
2. Prescrire Rédaction “Securite routiere: un pro¬bleme mondial” Rev Prescrire, 2007; 27 (289); 866.
3. Colwell C et al. “1nitial evaluation and managemenl of shock in adult trauma” (actualizado en noviembre de 2012) UpToDate. Waltham 2013; versión 2012: 14 páginas.
4. Rossaint R et al. “Management of bleeding following major trauma: an updated European guide¬line” Crit Care 2010; 14: R 52: 29 páginas.
5. Henry DA et al. “Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion” (Cochrane Review) (última actualización 2010). En “The Cochrane Library” John Wiley and Sons. Vhivhester 2011; número 3: 433 páginas.
6. Crash-2 trial collaborators “Ellects of tranexamic acid on death vascular occlusive events and blood transfusion in trauma patients wlth significant haemorrhage (Crash-2): a randnmized. Placebo controlled trial” Lancet 2010, 376: 23-32.
7. Morrison JJ et al. “Military application of tra¬nexamic acid in tramna emergency resuscitation (Matters) study” Arch Surg 2012; 147 (2): 113-119.
8. Crash-2 collaborators “The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the Crash-2 randomized controlled trial” Lancet 2011; 377: 1096¬-1011.
9. Crash-2 collaborators “Effect of tranexamic acid in traumatic brain injury: a nested randomized, placebo controlled trial (Crash-2 intracranial bleeding study)” BMJ 2011; 343: d3795; 11 páginas.
10. “Tranexamic acid”. En: “Martindale The Complete Drug Reference” The Pharmaceutical Press, Londres. www.medicinescomplete.com acceso el 3 de enerp de 2013: 25 páginas.
11. U.S. FDA “Cyklokapron. Tranexamic acid injection” Enero 2011. www.fda.gov aceceso el 3 de enero de 2013; 6 páginas.
12. Prescrire Rédaction “Acide tranexamique et thromboses” Rev Prescrire 2004; 24 (247); 111.
13. Murkin JM et al. “High dose tranexamic acid is associated with nonischemic clinical seiznres in cardiac surgical patients” Anesth Analg 2010; 110 (2): 350-353.
14. Roberts I et al. “Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury” (Cochrane Review) (última actualización). En; “The Cochrane Library” John Wiley and Sons, Chichester 2012; número 12: 25 páginas.
15. US National Inslitutes of Health “C1inical randomization of an antifibrinolytic in significant head injury (Crash-3)” Julio 2011. clinicaltrials.gov acceso el 3 de enero de 2013: 3 páginas.