Un comité asesor de la FDA votó 9-4 en contra de recomendar la aprobación de un antidepresivo no tan nuevo, el clorhidrato de gepirona de liberación prolongada (LP), que ya ha sido negado tres veces por la agencia.

El Comité Consultivo de Medicamentos Psicofarmacológicos Drogas (PDAC) estaba de acuerdo (11-2) en que el medicamento tiene un perfil de seguridad adecuado. Pero la mayoría de los miembros indicaron que le faltaba “evidencia sustancial de eficacia” en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (MDD).

El patrocinador actual de la gepirona es Fabre Kramer Pharmaceuticals, la tercera empresa que tiene los derechos del medicamento en sus cerca de 25 años de historia. El voto negativo del comité sigue a las tres respuestas detalladas que se habían enviado anteriormente a los patrocinadores, incluyendo Bristol-Myers Squibb, y Organon. (GlaxoSmithKline también emitió licencias del medicamento durante un tiempo).

La diana de gepirona LP, de la familia de fármacos azapirona, es un receptor diferente al de la mayoría de los antidepresivos de primera línea, un hecho que el patrocinador sugirió podría reducir el riesgo de ciertos efectos secundarios- incluyendo la disfunción sexual- asociada con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

Pero estos riesgos reducidos significan muy poco si el medicamento no reduce la depresión. En este momento hay 18 fármacos disponibles para el tratamiento de trastorno depresivo mayor.

Durante una gran parte de la reunión se discutió un tema más amplio: los estándares de aprobación de la FDA de nuevos medicamentos. La FDA había pedido al comité que ofreciera ideas sobre una resolución formal a la controversia que había pedido un promotor en 2014 y que la agencia había aprobado en enero de 2015.

La FDA pidió a PDAC que resolviera un problema complejo: cómo evaluar un medicamento que cumple con los estándares tradicionales de evidencia – dos, ensayos controlados, bien diseñados, adecuados y que resultaron exitosos- cuando también hay un número significativo de ensayos fallidos o negativos con ese medicamento. En otras palabras, la agencia quería saber, “¿qué cantidad y el tipo de ‘evidencias negativas’ de otros ensayos negativos o fallidos se necesitaría para contrarrestar un hallazgo de evidencia sustancial de eficacia?”

Además, al comité se le pidió que discutiera las posibles estrategias para “sintetizar la evidencia entre los ensayos positivos y negativos/fallidos” y determinar si los análisis de post hoc que utilizan variables de valoración primarias (end points) distintas a las especificadas prospectivamente en un estudio producen información valiosa.

En relación al tema sobre la mejor manera de determinar la “evidencia sustancial de eficacia”, Robert Temple, MD, director adjunto de ciencias clínicas de la FDA, explicó su renuencia a aceptar los dos ensayos positivos por si solos.

“Si se trata de dos [estudios] positivos de 14 o 12, hay una cierta probabilidad de que la aparición de un resultado positivo sea una casualidad”, dijo Temple.

De hecho, sólo dos de los 12 ensayos clínicos de corta duración de gepirona LP habían sido positivos, según la FDA y el patrocinador. Tanto el patrocinador como la agencia estuvieron de acuerdo en que otros tres ensayos habían fracasado y eran, por tanto, “no informativos”. Pero las cosas se ponen complicadas cuando la agencia y el patrocinador tienen en cuenta los otros siete ensayos restantes de corta duración.

El personal de la FDA señaló que en los ensayos de depresión, el 50% de los “medicamentos eficaces que se conocen” fracasan en demostrar un efecto. Esto puede ser debido al efecto placebo o por el simple hecho de que la depresión es cíclica – es decir, las personas se recuperan por sí solas, al menos por un tiempo. Debido a esta alta tasa de fracaso, la agencia recomienda el uso de estudios con controles activos además de placebo para ayudar a distinguir entre medicamentos ineficaces y end-points ineficaces del estudio.

Una vez más, la agencia y el patrocinador llegaron a un consenso sobre dos ensayos positivos y tres fallidos de los 12. La discusión principal se centró en cuatro de los siete restantes ensayos de corta duración, todos ellos utilizaron un comparador activo (fluoxetina, paroxetina, o imipramina), por recomendación de la agencia. En estos ensayos, el rendimiento de la gepirona era “numéricamente peor que el placebo”, mientras que el comparador activo era “numéricamente mejor que el placebo”, dijo la FDA.

Sin embargo, el equipo de revisión de la FDA llegó a esta conclusión en un análisis post hoc que emplea una escala de calificación de la depresión, la Escala de Hamilton para la depresión (HAMD-17), que no fue el end-point principal especificado previamente en algunos de los ensayos, sino el secundario. Cuatro usaron o bien el HAMD-25 o el Asberg Montgomery (MADRS) como end-point primarios.

En tres de estos ensayos que utilizaron el puntaje HAMD-25 o MADRS como el end-point primario, el tratamiento activo de referencia tampoco demostró beneficio.

El Dr. David Pickar, miembro del comité y profesor adjunto de psiquiatría en la Universidad Johns Hopkins School of Medicine en Baltimore – uno de la minoría a favor de la aprobación de gepirona LP – expresó su frustración por la decisión de la agencia por cambiar el end-point primario en un análisis ad hoc.

“Lo primero que he aprendido de la FDA es que si a usted le llaman para que tome decisiones, te devuelven la pelota”, dijo, y agregó que hubiera deseado que la agencia no hubiera realizado un análisis ad hoc.

Temple señaló que “HAMD-17 fue el denominador común” en todos los ensayos, y no fue elegido al azar.

Pickar añadió: “Todo esto da la sensación de que se manipulan las cosas… yo escucho su explicación pero no me convence.” Rajesh Narendran, MD, profesor asociado de radiología y psiquiatría de la Universidad de Pittsburgh, que votó en contra de recomendar la aprobación, dijo que el enfoque de la FDA parecía “muy razonable”, dado que HAMD-17 fue el end-point primario en muchos de los ensayos.

Los miembros del panel también cuestionaron como el patrocinador manejó los análisis post hoc. En particular, un cambio redefinió la población de pacientes al usar un umbral diferente para calificar a los pacientes como depresivos, que en última instancia excluyó a la mitad de los pacientes en dos estudios de corta duración.

Judith Goldberg, ScD, profesora de bioestadística de la Facultad de Medicina de New York University, también votó en contra de la aprobación de gepirona de LP. Golberg explicó: “Son datos antiguos, son métodos de análisis viejos, hay problemas analíticos y yo creo que no es lo suficientemente convincente como para decir que es irrefutable”.