Ha surgido una industria para resucitar medicamentos que no tuvieron éxito y reciclar medicamentos existentes para nuevas indicaciones.

En 2010, Bruce Bloom, director ejecutivo de Cures Within Reach, con sede en Illinois, revisó sus diez años de trabajo produciendo tratamientos nuevos. Se encontró con que la organización sin fines de lucro había financiado 190 proyectos de medicamentos nuevos, pero dice que “no pudo encontrar ningún caso que estuviera beneficiando directamente a los pacientes”. Cures Within Reach también financió 10 proyectos distintos de reacondicionamiento de medicamentos, es decir testaban los medicamentos existentes para nuevas indicaciones. De los 10 proyectos, cuatro generaron suficiente evidencia para que los médicos trataran a los pacientes prescribiendo con confianza esos productos fuera de etiqueta, algo que los médicos pueden hacer a su discreción, sobre todo cuando no hay terapia aprobada para el problema de salud o el paciente ha agotado todas las opciones de tratamiento disponibles.

“A continuación, encuestó a 200 investigadores y médicos, y 66% de los investigadores dijeron que tenían un proyecto [de reacondicionamiento] listo para iniciar la investigación, y el 25% de los médicos tenían observaciones clínicas que querían probar en un ensayo”, dice Bloom. “Esto nos convenció de que hay una tonelada [de oportunidades] para el reacondicionamiento de medicamentos existentes”.

La talidomida, originalmente aprobada en Europa en la década de 1950 como sedante y en los EE UU en 1998 para tratar la lepra, fue uno de los primeros compuestos que los investigadores sugirieron a la organización de Bloom para reacondicionar, en este caso, para tratar el mieloma múltiple. En el 2000, Cures Within Reach -que recibe financiamiento exclusivamente de fuentes no gubernamentales incluyendo fundaciones privadas- contribuyó a financiar un ensayo de fase 2 con talidomida en la Clínica Mayo. Como el fármaco ya había sido testado para tratar la lepra, los investigadores lograron evitar los ensayos Fase 1 de seguridad y dosificación, que pueden tardar años en completarse. Basándose en esos resultados, y combinándolos con el resultado de un puñado de ensayos con el fármaco, la FDA aprobó la talidomida para el mieloma múltiple en 2012. Bloom estima que asegurar esta aprobación por parte de la FDA sólo costo entre US$40 y US$80 millones, comparado con los US$1.000 a US$2.000 millones que se necesitan para desarrollar un fármaco desde el principio [1]. (Nota del Editor: Esta última cifra proviene de información proporcionada por la industria y es objeto de mucha discusión. Muchos estiman que es muy inferior. La falta de transparencia de la industria impide saber el monto real)

Otros investigadores están utilizando estrategias similares para encontrar nuevos usos a terapias que ya han sido aprobadas para otras enfermedades. Muchos académicos han obtenido resultados prometedores con medicamentos que llevan mucho tiempo en el mercado, genéricos de bajo costo cuyas patentes han expirado. Y hay un puñado de empresas sin fines de lucro para trasladar estos descubrimientos, que carecen de incentivos monetarios, a la clínica.

Según Craig Wegner de AstraZeneca, los medicamentos genéricos que resultan útiles para tratar una nueva enfermedad están en limbo.

Algunas compañías esperan sacar beneficios de sus inversiones y también están tratando de reacondicionar medicamentos existentes protegidos patente, como los que han sido archivados tras el fracaso de los ensayos clínicos. Las empresas, que ya han invertido en estas terapias no aprobadas, ven el valor de intentar reacondicionarlas para una nueva indicación. “Gran parte del costo y los riesgos del desarrollo de fármacos ya han sido superados, lo que representa una enorme ventaja en términos de costo-beneficio”, dice Craig Wegner, director de la Unidad de Innovaciones Emergentes de AstraZeneca en Boston.

Los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) pretenden cerrar la brecha entre la industria y la academia abriendo el almacén de compuestos que tiene la industria a investigadores universitarios para que estudien sus mecanismos de acción y posibles usos. El centro, establecido en diciembre de 2011, financió nueve proyectos de medicamentos en 2013 y otros cuatro en 2015. De estos proyectos surgieron dos ensayos fase 2 que están en proceso de implementación, y el centro anunció que financiaría varios proyectos nuevos en 2017. “Ha habido una cantidad increíble de energía en torno al reacondicionamiento en los últimos cinco años que antes no existía”, dice Bloom.

La mayoría de los casos exitosos de reacondicionamiento de medicamentos han sido descubrimientos casuales. El sildenafilo, que desde 2005 se vende como Viagra, se probó como tratamiento para la disfunción eréctil tras observar durante los ensayos clínicos de fase 1 para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular que uno de sus efectos secundarios eran las erecciones. El antihipertensivo minoxidil se reformuló como crema tópica Rogaine cuando los pacientes que lo usaban experimentaron el crecimiento del cabello. Los investigadores, animados por estos éxitos, están utilizando estrategias más tácticas para identificar nuevos usos de fármacos existentes y fallidos, utilizan nuevas técnicas de alto rendimiento como pantallas de gran tamaño y estrategias bioinformáticas para analizar grandes bases de datos y descubrir conexiones entre fármacos y enfermedades.

“Cada vez más”, dice Bloom, “la gente está pensando en el reacondicionamiento como la manera más rápida, más barata, y más segura de descubrir terapias para los pacientes, y como método más inteligente de desarrollo de medicamentos nuevos”.

La academia toma la delantera
Heath Schmidt de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania se asoció con la investigadora clínica de Pensilvania Rebecca Ashare para testar la capacidad de la galantamina para ayudar a los fumadores a dejar su hábito. La galantamina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, fue aprobada en 2001 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, actúa bloqueando una enzima que degrada la acetilcolina, un neurotransmisor cerebral que se ha asociado a la cognición, que también se une a algunos de los receptores neuronales que median los efectos gratificantes de la nicotina. “La idea es que si logra aumentar la cantidad de acetilcolina en el cerebro, podría disminuir los comportamientos relacionados con la nicotina, como el tabaquismo”, dice Schmidt.

En 2012, el equipo lanzó un ensayo fase 2 de eficacia a corto plazo, y en un estudio publicado el año pasado encontró que los fumadores que utilizaron el inhibidor de la acetilcolinesterasa durante dos semanas experimentaron una disminución en la satisfacción de fumar y, en promedio, fumaron 12% cigarrillos menos que los fumadores tratados con placebo [2]. “El que se conozca la seguridad y los efectos secundarios hace que el ensayo clínico sea mucho más eficiente”, dice Ashare. Los investigadores ya han lanzado un segundo ensayo de fase 2 para estudiar los efectos de la droga en el cese del tabaquismo a largo plazo.

Schmidt y Ashare no están solos. Muchos investigadores académicos están centrando su atención en fármacos existentes, como si se tratase de una mina de oro de terapias que podrán trasladarse a la clínica rápidamente y a bajo costo, y están siendo mucho más metódicos en su enfoque. Hace nueve años, Stephen Wong, ingeniero biomédico en el Houston Methodist Research Institute en Texas, al darse cuenta de la amplitud y profundidad de la información disponible en el Internet sobre ensayos clínicos e investigación básica dejo de investigar fármacos nuevos y empezó a trabajar en el reacondicionamiento. Esto “ha cambiado radicalmente la forma de desarrollar fármacos”, dice. El laboratorio de Wong escoge y archiva bases de datos de investigación ómica (i.e. proteómica, genómica, metabolómica etc) disponibles públicamente, artículos de revistas y resúmenes de presentaciones en conferencias, datos de ensayos clínicos en humanos, patentes, y la base de historias clínicas longitudinales de Houston Methodist, así como datos ómicos generados privadamente utilizando modelos preclínicos de enfermedades. Seguidamente los investigadores, utilizando algoritmos de inteligencia artificial, extraen la información e identifican moléculas y combinaciones de moléculas que coincidan con las dianas y el mecanismo de la enfermedad. “Nosotros llamamos a nuestra tecnología el motor DrugX”, dice Wong. “Es como Google, pero para descubrir medicamentos”.

El buscador escupe docenas de posibles [moléculas] para probar en el laboratorio y en animales. El equipo de Wong entonces se dirige a clínicos e investigadores especialistas en la enfermedad para que le ayuden a reducir la lista. “Si nuestro motor de búsqueda nos entrega 1.000 posibilidades, un experto puede indicarme unas pocas que deberíamos validar”, dice Wong. Los esfuerzos del laboratorio han derivado en varios ensayos clínicos de Fase 2 (omitiendo los ensayos Fase 1 de seguridad de en todos los casos), incluyendo uno en curso con cloroquina, en combinación con quimioterapia, para el cáncer metastásico de mama [3].

El laboratorio de Hua Xu en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston también espera reacondicionar medicamentos basándose exclusivamente en datos clínicos. “[Los médicos] monitorean los efectos adversos de los medicamentos, y empezamos a pensar, ‘¿Por qué no utilizamos las historias médicas electrónicas para buscar efectos potencialmente positivos de los medicamentos?'”, dice. El grupo de Xu encontró, por ejemplo, que los pacientes con cáncer de mama, colorrectal o de pulmón tratados con metformina para la diabetes tipo 2 tuvieron mejor supervivencia que los pacientes diabéticos con cáncer tratados con otros medicamentos para la diabetes [4].

En 2014, la creciente popularidad del reacondicionamiento de medicamentos llevó a Hermann Mucke -un bioquímico que montó y dirigió durante 17 años su propia firma de consultoría para asesorar a compañías farmacéuticas e instituciones académicas sobre las oportunidades de reacondicionamiento de medicamentos- a lanzar una revista especializada, Drug Repurposing, Rescue, and Repositioning, que ahora se publica dos veces al año como números especiales de ASSAY and Drug Development Technologies. “Nuestra meta a mediano plazo es publicar regularmente como revista independiente”, dice Mucke, quien es su editor. “Hay investigaciones más que suficientes para justificarla”.

Los laboratorios académicos siguen sacando nuevas iniciativas, pero a menudo tienen dificultades para captar el interés de la industria en apoyar los ensayos clínicos para nuevas indicaciones de un medicamento genérico. Por ejemplo, cuando Eric Verdin, presidente y CEO del Instituto Buck de Investigación sobre el Envejecimiento en Novato, California, y sus colegas identificaron en ratones dos posibles usos clínicos de un derivado de aspirina [5,6], el equipo no pudo encontrar a nadie que quisiera testar los compuestos en ensayos clínicos. “Me estoy desilusionando con el reacondicionamiento de medicamentos”, dice Verdin. “Es imposible obtener financiamiento de inversionistas de riesgo o de la oficina de propiedad intelectual de nuestra institución”. Verdin dijo que le aconsejaron que modificara las moléculas para hacerlas únicas, de manera que fueran patentables y generarán ingresos. “Pero [si la versión genérica funciona], eso es completamente lo contrario de lo que uno debería hacer con este tipo de descubrimiento”, dice.

“Los medicamentos genéricos reacondicionados no parecen ser buenos negocios”, coincide el investigador Michael Pollak, un investigador en cáncer en la Universidad McGill en Montreal. “Esa es la realidad de reacondicionar”. La metformina, un genérico ampliamente utilizado y típicamente la primera línea de tratamiento para la diabetes tipo 2, es un buen ejemplo. Aunque el fármaco puede ralentizar el crecimiento de algunos tipos de tumor e incluso prevenir ciertos tipos de cáncer, ha sido la academia la que primordialmente ha financiado los ensayos. A pesar de que ha habido cientos de pequeños ensayos clínicos, la falta de coordinación entre las instituciones académicas y la industria ha hecho que su desarrollo haya sido lento y todavía no se sabe si es eficaz para frustrar el crecimiento del cáncer. “Ninguna empresa espera obtener beneficios del uso de metformina en cáncer”, dice Pollak.

Debido a esta falta de incentivo monetario, “los medicamentos genéricos que pueden servir para tratar otras enfermedades están en limbo”, dice Wegner. De hecho, ningún fármaco genérico ha sido aprobado para una nueva indicación sin que el fabricante modifique su mecanismo de administración o su dosis, lo que sirve para que le renueven la protección de patente. Alguien tiene que ayudar a que los hallazgos preliminares relacionados con estos fármacos baratos y disponibles pasen a la clínica donde pueden ayudar a los pacientes, agrega Wegner. “Aquí es donde las fundaciones, los grupos de abogacía y los NIH pueden desempeñar un papel enorme”.

Las organizaciones sin fines de lucro abordan los genéricos
Este excedente de terapias ampliamente disponibles, baratas, y potencialmente beneficiosas que no se utilizan es exactamente lo que la organización sin fines de lucro con sede en Massachusetts GlobalCures quiere aprovechar. “Nuestro objetivo es reacondicionar los “huérfanos financieros”, es decir los fármacos para los que tenemos evidencia de su eficacia pero no se han testado en rigurosos ensayos de Fase 3 por falta de incentivos financieros”, dice su cofundador Vikas Sukhatme. GlobalCures cataloga los estudios de caso y las remisiones anecdóticas presentadas por los pacientes, así como las publicaciones de datos preclínicos y estudios retrospectivos en humanos de fármacos no anti cancerígenos que podrían ser útiles como terapias contra el cáncer.

“Tenemos protocolos escritos e investigadores principales dispuestos a comenzar”, dice Sukhatme, que estudia el metabolismo tumoral y la inmunoterapia en la Escuela de Medicina de Harvard. “Un ensayo pequeño cuesta entre US$5 y US$10 millones, y tenemos ideas para 10 a 20 estudios de este tipo que podrían comenzar de inmediato”. ¿Cuál de estos ensayos avanzará? todo depende de la financiación, que GlobalCures espera obtener de becas del NIH, fundaciones privadas y donantes. “Se da prioridad a los estudios que podrían tener el mayor impacto en el menor plazo y a los medicamentos de bajo costo”, dice Sukhatme.

La organización sin fines de lucro Anticancer Fund, con sede en Bélgica, también apoya los ensayos con moléculas que tienen “bajo interés comercial para la industria pero que tienen potencial para ayudar a los pacientes”, dice Gauthier Bouche, director médico de la organización. Aprovechando su red de colaboradores, el Anticancer Fund revisa las publicaciones que presentan datos en humanos, anécdotas sobre el uso de medicamentos fuera de la etiqueta y resultados de cribado de alto rendimiento en cultivos de células humanas para decidir qué compuestos son dignos de testarse en ensayos clínicos para nuevas indicaciones. La organización se ha asociado con GlobalCures para escribir manuscritos y editoriales que resuman los resultados de los estudios que investigan fármacos no cancerígenos para diferentes tipos de tumores y los investigadores están trabajando para entender mejor los obstáculos reguladores cuando se trata de probar un fármaco para una nueva indicación.

Sin embargo, un medicamento reacondicionado no necesariamente necesita aprobación para ser considerado exitoso. Bloom dice que alrededor del 80% del trabajo de reacondicionamiento de Cures Within Reach tiene como objetivo demostrar la eficacia de los medicamentos genéricos para una nueva indicación, proporcionando a los médicos información suficiente para tomar una decisión informada sobre su uso fuera de etiqueta. “Nuestro objetivo es completar un ensayo clínico con datos sólidos para confirmar la hipótesis y que proporcione a los médicos suficiente información para utilizar el medicamento fuera de la etiqueta en una población de pacientes sin acceso a otro tratamiento razonable”, dice. Para obtener la aprobación de la FDA, la organización sin fines de lucro tendría que asegurar millones de dólares para ejecutar ensayos clínicos de gran tamaño. “El costo de obtener el permiso de comercialización supera con creces el posible retorno financiero”, dice Bloom.

Este fue el enfoque que la organización tomó cuando comenzó a investigar el uso del inhibidor genérico mTOR sirolimus para el síndrome linfoproliferativo autoinmune pediátrico (ALPS), un problema crónico por el cual las células sanguíneas se acumulan en el cuerpo, causando daño a muchos órganos y a veces ocasionando un linfoma. En 2008, en un pequeño ensayo financiado por Cures Within Reach, cinco de seis pacientes tratados remitieron completamente [8]. Cuando al año siguiente se publicaron los resultados, la noticia comenzó a difundirse entre los clínicos y los pacientes. El fármaco barato, aprobado originalmente en 1999 como tratamiento profiláctico para prevenir el rechazo de trasplantes renales, se prescribe ahora fuera de etiqueta para ALPS (y, más recientemente, para otros trastornos autoinmunes similares en niños) [9].

“Antes del trabajo en ALPS, no había ninguna terapia para los niños refractarios a los esteroides u otros medicamentos; estos niños sufrían y morían”, dice Bloom. “Ahora tienen una terapia, y los médicos saben que está disponible, y funciona. Los pacientes están recibiendo el cuidado, y eso es un éxito”.

Relaciones con la industria
Algunos que están trabajando en reacondicionamiento buscan obtener un beneficio. Al igual que los académicos y las organizaciones sin fines de lucro que se dedican a esto, las empresas de biotecnología centrada en el reacondicionamiento de medicamentos también encuentran formas innovadoras de analizar la información pública disponible sobre compuestos existentes para descubrir nuevas conexiones entre medicamentos y enfermedades. (Véase “Teaching an Old Drug New Tricks”, The Scientist, abril de 2011 en http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/29617/title/Teaching-an-Old-Drug-New-Tricks/flagPost/51220/).

En 2008, el endocrinólogo y bioinformático pediátrico Atul Butte de la Universidad de California en San Francisco lanzó NuMedii para capitalizar su nueva tecnología para analizar grandes bases de datos e identificar posibles vínculos entre los perfiles de fármacos y los procesos moleculares de enfermedad. “Ponemos toda la información en nuestro sistema”- incluyendo los datos disponibles sobre medicamentos comercializados, compuestos genéricos y medicamentos no aprobados que fueron abandonados durante su desarrollo por las compañías farmacéuticas – “está cuidadosamente preparado para que podamos obtener datos que pueden ser clínica y comercialmente viables”, Dice Gini Deshpande, cofundador y CEO de NuMedii. “Utilizamos una gran cantidad de información ómica y tomamos una perspectiva imparcial para identificar dónde puede haber procesos biológicos sin descubrir que podamos aprovechar”. Después la compañía hace pruebas con los candidatos más prometedores en modelos animales. NuMedii todavía no ha llevado ningún fármaco a la clínica, pero según Deshpande tiene varios compuestos “listos para la fase clínica”.

Si uno de los candidatos a fármacos que NuMedii reacondiciona no es genérico, sino que está protegido por patente y es propiedad de una compañía farmacéutica, la empresa puede asociarse con la compañía farmacéutica para seguir desarrollando el producto u obtener derechos sobre el compuesto y seguir trabajando en solitario. Pero existen otras rutas. Algunos están buscando colaboración, no sólo entre empresas, sino también con académicos de diversas especialidades. “El desarrollo de fármacos a través de la bioinformática es increíblemente complejo”, dice Bloom. “En este momento, diferentes compañías y laboratorios han comenzado a descubrir una pieza del rompecabezas”. Mucke agrega: “Las cosas verdaderamente interesantes vendrán si se maximiza el uso de cada una de ellas y se interconectan”.

Uno de los objetivos principales del programa NCATS del NIH es fomentar este tipo de colaboraciones, cuyo objetivo es descubrir nuevos usos de los compuestos que las compañías farmacéuticas poseen pero cuyo desarrollo ha sido detenido. NCATS solicita que las compañías permitan el acceso gratuito de investigadores académicos a algunos de estos compuestos archivados -y a los datos preclínicos correspondientes. Posteriormente, el programa proporciona esta información, así como el medicamento, a los laboratorios de investigación para que estudien la nueva actividad, clínicamente relevante del medicamento. La compañía mantiene el control total de los derechos del medicamento y la capacidad de solicitar el permiso de comercialización para la nueva indicación. Para AstraZeneca, el programa permite que la compañía se aproveche el conocimiento y la experiencia de expertos externos en un problema de salud que no figura entre los objetivos de la compañía, dice Wegner. “El programa puede beneficiar a los pacientes, los investigadores, posiblemente a AstraZeneca, y como mínimo, contribuye a avanzar en la ciencia”.

“Incluso ha habido casos en que nuestro programa decidió no financiar un proyecto, y la compañía farmacéutica intervino y proporcionó fondos, trabajando con los investigadores por su cuenta”, dice Christine Colvis, que dirige el programa NCATS. NCATS tiene actualmente 10 proyectos en curso, incluyendo ocho ensayos clínicos de fase 2. Uno de los proyectos más avanzados involucra a saracatinib de AstraZeneca, un fármaco contra el cáncer, que en 2012 se encontró que tenía como diana al amiloide β del cerebro y en ratones rescataba la pérdida de sinapsis [10]. A finales de 2016 se completó la inscripción de pacientes de Alzheimer en un ensayo de fase 2 de saracatinib.

“Lo que me gusta del reacondicionamiento de medicamentos es que puede resolver dos cuestiones: mejorar el impacto en el cuidado de la salud y reducir el costo de los servicios de salud”, dice Bloom. “Ese es un estimulo para nosotros”.